Évaluation de l'efficacité thérapeutique de SKYCLARYS

12 janvier 2024 publié par Juan Carlos Baiges sur Friedreich Ataxia Scientific News

L'ataxie de Friedreich (AF) est un trouble neurologique héréditaire caractérisé par une ataxie progressive, une faiblesse et des déficits sensoriels1. Il s'agit d'une maladie autosomique récessive, classée comme une forme d'ataxie spinocérébelleuse. La prévalence de l'AF varie considérablement selon les régions, avec des taux plus élevés observés dans le sud-ouest de l'Europe (1 sur 20 000) par rapport au nord et à l'est de l'Europe (1 sur 250 000), ce qui en fait l'ataxie héréditaire la plus courante en Europe. Dans la plupart des cas (> 95 %), l’AF résulte de l’expansion de séquences répétées de triplet GAA homozygotes [guanine (G), adénine (A) et adénine (A)] dans le premier intron du gène X25 sur le chromosome 9q13. Ce gène code pour la frataxine, une protéine de 210 acides aminés essentielle à la régulation du fer mitochondrial. L'expansion des triplets GAA entraîne une réduction sévère des niveaux de frataxine. Une petite minorité de patients présentent une hétérozygotie composée, présentant à la fois l'expansion du GAA et des mutations ponctuelles au sein du gène X25. Le déficit en frataxine contribue à l’accumulation de fer mitochondrial, à des enzymes mitochondriales dysfonctionnelles, à une sensibilité accrue au stress oxydatif et, finalement, à la mort cellulaire médiée par les radicaux libres. Les symptômes cliniques de la FRDA comprennent une démarche progressive et une ataxie des membres, une dysarthrie, une aréflexie des membres inférieurs, une diminution de la sensation de vibration, une faiblesse musculaire dans les jambes et une réponse positive des extenseurs plantaires. En plus de ces symptômes neurologiques, certains patients peuvent également présenter des problèmes non neurologiques, tels que le diabète sucré et la cardiomyopathie hypertrophique.

De nombreux traitements ont été explorés pour lutter contre le stress oxydatif mitochondrial dans l’AF, notamment les antioxydants, les activateurs Nrf2 (facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2), et bien plus encore. La CoQ10, impliquée dans le transport des électrons mitochondriaux, a donné des résultats mitigés dans les essais cliniques, certains montrant des améliorations du métabolisme énergétique cardiaque et musculaire. Malgré l’incertitude, de nombreux patients AF utilisent des suppléments de CoQ10. Un autre antioxydant puissant, l'EPI-743 (Vatiquinone), a été étudié comme traitement des maladies mitochondriales, notamment l'AF. Un analogue précédent, A0001, a fait l'objet d'un essai de 4 semaines chez 31 patients AF afin d'évaluer ses avantages potentiels pour le métabolisme du glucose et la fonction neurologique.

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé SKYCLARYS (omaveloxone) pour traiter l'AF chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus. L'omaveloxone active la voie Nrf2, connue pour son rôle dans la réponse au stress oxydatif, dans divers contextes, notamment chez l'homme et l'animal. Cependant, le mécanisme exact de son action thérapeutique dans l’AF n’est pas entièrement compris. Néanmoins, cet activateur Nrf2 a démontré des avantages tels qu'une fonction mitochondriale améliorée, un équilibre redox rétabli, une inflammation réduite et une fonction neurologique considérablement améliorée dans l'essai MOXIe par rapport à un placebo. Il a également montré une bonne sécurité et une bonne tolérabilité, ce qui en fait une option thérapeutique potentielle pour l'AF.

Un essai clinique de 48 semaines (étude 1, NCT02255435) a évalué l'efficacité de SKYCLARYS dans le traitement de l'AF chez les personnes âgées de 16 à 40 ans. Sur les 103 participants, la moitié a reçu une dose quotidienne de 150 mg de SKYCLARYS, tandis que l'autre moitié a reçu un placebo. L’objectif principal était de mesurer les changements dans le score modifié de l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich (mFARS) après 48 semaines. Le mFARS évalue divers aspects de la maladie, notamment la déglutition, la parole, la coordination des membres supérieurs et inférieurs et la stabilité globale. Le traitement par SKYCLARYS a entraîné des scores mFARS significativement inférieurs, indiquant une déficience réduite par rapport au groupe placebo.

SKYCLARYS est recommandé à la dose quotidienne de 150 mg, administrée sous forme de trois gélules orales. Les données de sécurité de ce régime ont été collectées auprès de 165 patients AF, dont 137 traités pendant au moins 48 semaines et 125 pendant au moins 96 semaines. Dans l'étude clinique principale (étude 1), les effets indésirables courants affectant plus de 20 % des participants, et plus fréquemment que dans le groupe placebo, comprenaient des enzymes hépatiques élevées (AST - aspartate aminotransférase/ALT - alanine aminotransférase), des maux de tête, des nausées, douleurs abdominales, fatigue, diarrhée et douleurs musculo-squelettiques. En raison de ces effets secondaires, un avertissement encadré est inclus pour avertir les prestataires de soins de santé des risques potentiels, tels que des aminotransférases élevées, une augmentation des taux de peptide natriurétique de type B et des anomalies lipidiques.

En conclusion, l’approbation de SKYCLARYS (omaveloxone) par la FDA offre une voie de traitement pleine d’espoir pour les personnes atteintes d’AF. L’activation par l’omaveloxone de la voie Nrf2, responsable de la lutte contre le stress oxydatif, s’est révélée très prometteuse, notamment pour améliorer la fonction neurologique. La recherche continue et l'accumulation de connaissances cliniques joueront un rôle crucial dans l'affinement des meilleures pratiques et dans l'étude des synergies potentielles avec d'autres traitements, le tout dans le but de faire progresser davantage les résultats pour les personnes vivant avec l'AF. En savoir plus ...

De plus, une étude a identifié que l'omaveloxolone pourrait être un agent thérapeutique prometteur pour atténuer l'hypertrophie cardiaque pathologique. 

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Le comité européen des médicaments à usage humain (CHMP) de l’EMA valide Skyclarys

14 décembre 2023

Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) est le comité de l'Agence européenne des médicaments (EMA) responsable des médicaments à usage humain, qui joue un rôle essentiel dans l'autorisation des médicaments dans l'Union européenne.

Lors de sa réunion du 14 décembre 2023, le CHMP a recommandé l’approbation de sept médicaments. Il a adopté un avis positif recommandant l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché pour le médicament Skyclarys1 de Reata Ireland Limited, destiné au traitement de l'AF.

Skyclarys sera disponible sous forme de gélule de 50 mg. La substance active de Skyclarys est l’omaveloxolone (code ATC : non encore attribué). L'omaveloxolone active la voie de type 2 du facteur nucléaire (dérivé érythroïde - Nrf2) qui est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif. Le mécanisme précis par lequel l'omaveloxolone exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de l'ataxie de Friedreich est inconnu, mais comme l'activité de Nrf2 est réduite chez les patients atteints de l'AF, les activateurs de Nrf2 peuvent être impliqués.

L'avantage de Skyclarys est une amélioration du score mFARS (modified FA rating scale) mesurant la progression de la maladie, par rapport à un contrôle placebo dans un essai clinique randomisé. Les effets secondaires les plus courants sont une augmentation de l'ALT et de l'AST, une perte de poids et d'appétit, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des maux de tête, de la fatigue, des douleurs oropharyngées et dorsales, des spasmes musculaires et la grippe. En savoir plus ...

La HAS a accordé la commercialisation en France de SKYCLARYS

Par décision du 16 novembre 2023, la haute autorité de santé (HAS) a octroyé l’autorisation d’accès précoce à la spécialité SKYCLARYS (omaveloxolone) dans l’indication « traitement de l’ataxie de Friedreich (AF) chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus » sous forme de gélule de 50mg.  L’avis favorable de l’agence nationale de sécurité du médicament du 25 octobre précise que "la qualité pharmaceutique de ce médicament est suffisamment démontrée pour garantir la sécurité des patients au regard du rapport bénéfice / risque de ce médicament, dans le cadre thérapeutique e des conditions d'utilisation dans l'accès précoce revendiqué. [...] Dans l'ensemble, les effets indésirables sous le traitement étaient de gravité légère ou modérée et, pour la plupart, étaient résolus en deux mois".  Consultez les avis de l'ANSM et de la HAS. 

Perspectives de commercialisation en France

23 octobre 2023 publié par Alatax

La Haute Autorité de Santé (HAS) étudie le dossier d’accès précoce déposé en juillet par Reata (maintenant Biogen). Après audition de l’AFAF le 8 novembre, sauf imprévu, la HAS attend l’émission d’une décision sur cet accès précoce fin novembre 2023. Si la décision émise par la HAS est positive, le laboratoire Biogen disposera de 2 mois pour rendre le médicament Skyclarys disponible auprès des premiers prescripteurs nommés par les agences.

 A la demande de notre association, en mars 2023, un député avait interpellé le Ministre de la Santé pour faire avancer le dossier et orienter le laboratoire vers cette démarche d'accès précoce. 

Correction de l'innocuité et de l'efficacité de l'omaveloxolone dans l'AF (étude MOXIe)

9 octobre 2023

Dans la section Résultats : " Dans l'évaluation mFARS, l'omaveloxolone a amélioré chaque composant (coordination bulbaire, des membres supérieurs, coordination des membres inférieurs et stabilité verticale) par rapport au placebo, bien que les effets les plus importants aient été sur la coordination des membres supérieurs, suivis par la stabilité verticale."

Skyclarys ralentit la progression de l'AF de plus de 50 % sur 3 ans

12 septembre 2023 publié par Marisa Wexler sur Friedreich Ataxia News

Selon une nouvelle analyse, les personnes atteintes de l'AF, qui ont été traitées par Skyclarys (omaveloxolone) dans le cadre de l'essai MOXIe et de sa prolongation de trois ans, ont présenté une progression de la maladie plus de 50 % plus lente que les patients d'une étude d'histoire naturelle.

"Les résultats actuels montrent un ralentissement significatif de la progression de l’AF avec Skyclarys sur une période de 3 ans et confirment davantage les résultats observés dans l'étude MOXIe", ont écrit les chercheurs.

La nouvelle étude, « Comparaison de la propension du traitement à l'omaveloxolone avec les données d'histoire naturelle de l'ataxie de Friedreich », a été publiée dans les Annals of Clinical and Translational Neurology. Le travail a été financé par le développeur de Skyclarys, Reata Pharmaceuticals, récemment acquis par Biogen. https://friedreichsataxianews.com/news/skyclarys-slows-progression-more-than-50-over-3-years-study/

Le 9 août, la firme annonce une prolongation de 3 mois pour l’Omaveloxolone

La Food and Drug Administration a prolongé son examen de la demande d'omaveloxolone jusqu'à la fin février. Suite à une réunion avec l'agence, Reata Pharmaceuticals a soumis de nouvelles données à la FDA américaine, dont des résultats à long terme jusqu'à près de trois ans de traitement dans l'essai clinique MOXIe et des analyses comparatives qui montrent que l'omaveloxolone ralentit la progression de l'ataxie de Fiedreich par rapport à ce qui serait attendu chez les patients sans traitement.

Reata a terminé sa soumission d'une demande de nouveau médicament (NDA) pour l'omaveloxolone plus tôt cette année. La FDA a accordé un examen prioritaire à la demande et a déclaré qu'elle prévoyait de tenir une réunion du comité consultatif pour discuter de la demande. Une décision de la FDA était initialement attendue d'ici le 30 novembre, mais l'administration étend son examen pour tenir compte des nouvelles données, une décision est maintenant attendue d'ici le 28 février 2023. 

 " La FDA n'a fait aucune demande de données ou d'analyses supplémentaires mais a déclaré que des données supplémentaires pourraient être demandées à mesure que les examens sont en cours. La FDA a déclaré qu'aucun problème lié à la gestion des risques n'a été identifié à ce jour. En ce qui concerne les exigences et les engagements post-commercialisation, la FDA a déclaré que si l'omaveloxolone est approuvée, elle prévoit d'exiger un essai d'interaction médicamenteuse avec des modulateurs du CYP3A4, un essai QT approfondi et une évaluation des résultats de la grossesse. La FDA a déclaré que d'autres exigences et engagements post-commercialisation pourraient être pris en compte en fonction des conclusions de l'examen. En ce qui concerne l'examen des étiquettes, au cours de la réunion, nous avons noté que le langage d'étiquette proposé à l'origine ne reflétait pas les données et les analyses incluses dans les amendements à la NDA et que nous l'avons mis à jour en relation avec le dépôt prévu de notre MAA en Europe plus tard ce an. Nous nous sommes engagés à soumettre le libellé d'étiquette proposé mis à jour à la NDA. La FDA a indiqué que les exigences post-commercialisation et les commentaires sur l'étiquette seront communiqués au début de 2023.

Concernant notre projet de déposer une demande d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en Europe pour l'approbation de l'omaveloxolone dans le traitement des patients atteints d'ataxie de Friedreich, nous avons reçu un avis favorable de la Commission Pédiatrique sur notre Plan d'Investigation Pédiatrique avec un engagement à demander un avis scientifique pour des commentaires supplémentaires sur la conception du protocole, et nous avons également reçu des commentaires sur l'assistance au protocole de suivi de l'Agence européenne des médicaments (EMA) concernant nos études non cliniques et sur la chimie, la fabrication et les contrôles (CMC)

programmes. L'EMA a indiqué qu'il n'y avait aucun obstacle identifié à notre soumission prévue d'AMM et que certaines études non cliniques, y compris les données d'études de cancérogénicité sur 2 ans, pourraient être soumises après approbation. Nous avons récemment terminé une réunion de pré-soumission et prévoyons de soumettre une AMM à l'EMA pour l'omaveloxolone cette année."

Acceptation du dépôt par la FDA et la désignation d'examen prioritaire pour l’Omaveloxolone

26 mai 2022

La NDA est étayée par les données d'efficacité et d'innocuité de l'essai MOXIe Part 2 et des données supplémentaires à l'appui des essais MOXIe Part 1 et MOXIe Extension. La FDA accorde un examen prioritaire aux médicaments susceptibles d'offrir des améliorations significatives dans le traitement, le diagnostic ou la prévention d'une maladie grave. La FDA a fixé une date cible d'action au 30 novembre 2022 pour la Prescription Drug User Fee Act (« PDUFA »). La FDA doit tenir une réunion du comité consultatif pour discuter de la demande. En savoir plus ...

Reata prévoit de soumettre une AMM en Europe fin 2022

18 mai 2022

Après les démarches auprès de la FDA pour le traitement des patients atteints de l'ataxie de Friedreich avec l'omaveloxolone  aux Etats-Unis, la firme a obtenu un accord sur son plan d'investigation pédiatrique avec le comité pédiatrique de l'Agence européenne des médicaments (AEM). Elle continue de compléter les procédures réglementaires et les soumissions requises avant de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe pour l'approbation de l'omaveloxolone au cours du quatrième trimestre de 2022. En savoir plus ...  

Reata a déposé le dossier complet pour l'Omaveloxolone

31 mars 2022 

Reata Pharmaceuticals a achevé la soumission d'une nouvelle demande de médicament visant l'approbation par les États-Unis de l’omaveloxolone, une thérapie orale expérimentale pour les personnes atteintes de l'AF. Dans une soumission continue, les entreprises peuvent soumettre des sections individuelles de la demande pour examen par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis […]

Omaveloxolone a obtenu la désignation accélérée fin novembre, ce qui a permis à Reata d'avoir accès à des communications plus fréquentes avec la FDA concernant le plan de développement et la voie d'approbation de la thérapie, ainsi qu'à une soumission continue. De plus, si d'autres critères sont remplis, la thérapie peut être éligible pour une approbation accélérée et/ou un examen prioritaire. En savoir plus ...

Un simple test pourrait diagnostiquer les personnes atteintes de maladies neurologiques relativement courantes.

03 mars 2022 publié par The Guardian

Historiquement, l'obtention d'un diagnostic définitif pour des conditions telles que la maladie de Huntingdon et certaines formes de sclérose latérale amyotrophique était difficile, car, bien que la cause des symptômes soit génétique, savoir quel test effectuer a entraîné des retards de plusieurs années. Maintenant, une nouvelle étude suggère que le séquençage du génome entier (WGS) peut détecter rapidement et avec précision les troubles neurologiques héréditaires les plus courants et pourrait être mis en œuvre dans la pratique clinique de routine avec effet immédiat.

Le WGS est déjà proposé aux personnes atteintes de maladies rares ou de cancers infantiles en Angleterre par le biais du NHS Genomic Medicine Service. Cependant, on ne pensait pas que la technique fonctionnait sur les personnes atteintes de "troubles de l'expansion répétée" causés par l'insertion de courts morceaux répétitifs d'ADN dans le code génétique - dans certains cas, s'étendant sur de longues distances - car ils peuvent être difficiles à quantifier. [...] Parmi les patients qui en ont bénéficié, Eileen Flynn, une patiente du Centre d'ataxie des hôpitaux de l'University College London a reçu un diagnostic d'AF au cours de l'étude. Ce diagnostic définitif a permis de tester d'autres membres de la famille, cela a confirmé que sa sœur cadette souffrait également de la maladie. En savoir plus ... 

Désignation Fast Track de l'omaveloxolone

19 novembre 2021

« Nous sommes ravis de recevoir la désignation Fast Track, car elle met en évidence le potentiel de l'omaveloxolone pour répondre à un besoin médical important non satisfait pour le traitement des patients atteints d'ataxie de Friedreich, une maladie grave et dévastatrice », a déclaré Warren Huff, président et chef de la direction de Reata. « Nous restons déterminés à soumettre notre demande de nouveau médicament au cours du premier trimestre de 2022 et continuons à travailler avec la FDA pour obtenir l'approbation réglementaire le plus rapidement possible. »

Le programme Fast Track est conçu pour accélérer le développement et l'examen de produits tels que l'omaveloxolone, qui sont destinés à traiter des maladies graves et pour lesquels il existe un besoin médical non satisfait. La désignation Fast Track permet une communication plus fréquente avec la FDA et l'éligibilité aux programmes de la FDA tels que l'examen prioritaire et l'examen continu, si les critères pertinents sont remplis.

Premier traitement de l'ataxie de Friedreich potentiellement approuvé

06 octobre 2021, David R. Lynch, MD, PhD, professeur de neurologie, Université de Pennsylvanie Perelman School of Medicine

L'AF une maladie dégénérative héréditaire rare qui endommage la moelle épinière, les nerfs périphériques et la partie du cervelet du cerveau, n'a actuellement aucune thérapie approuvée par la FDA. Toutefois, une thérapie ayant le potentiel de combler cette lacune dans les soins a émergé du pipeline ces derniers mois.

L'omaveloxolone (Reata Pharmaceuticals) a montré un potentiel pour cette population de patients après qu'une analyse de l'essai de phase 2 MOXIe (NCT02255435) a révélé une différence significative dans l'échelle modifiée d'évaluation de l'AF (mFARS) de -2,18 points (± 0,96) entre le traitement avec l'omaveloxolone et les groupes placebo. L'auteur principal David R. Lynch a déclaré qu'il y avait de bonnes raisons de garder espoir dans ce médicament.

Lynch s'est connecté à NeurologyLive pour une nouvelle itération de NeuroVoices afin de discuter des résultats de l'essai MOXIe, des raisons pour lesquelles l'action mécaniste de l'omaveloxolone le rend si efficace pour traiter ces patients et s'il a un potentiel légitime pour percer le paysage du traitement. En savoir plus ...

Possible soumission de NDA pour l'Omaveloxolone au premier trimestre 2022

30 septembre 2021

Reata Pharmaceuticals a annoncé qu'elle avait terminé sa réunion de pré-demande de nouveau médicament (NDA) avec la FDA des États-Unis concernant l'omaveloxolone pour le traitement des patients atteints d'ataxie de Friedreich et a réaffirmé son intention de soumettre une NDA. au premier trimestre 2022.

Le but de la réunion pré-NDA était de discuter du contenu de la soumission NDA. L’entreprise prévoit de soumettre la NDA à la recherche d'une approbation standard pour l'Omaveloxolone pour le traitement de l'AF. Elle ne prévoit pas de mener une deuxième étude clinique de pré-approbation avant la soumission. La FDA a indiqué que la voie d'approbation appropriée serait une question d'examen après la soumission de la NDA.

[…] L'Omaveloxolone est un activateur expérimental, oral, une fois par jour de Nrf2, un facteur de transcription qui induit des voies moléculaires qui favorisent la résolution de l'inflammation en restaurant la fonction mitochondriale, en réduisant le stress oxydatif et en inhibant la signalisation pro-inflammatoire. La FDA et la Commission européenne ont accordé la désignation de médicament orphelin à l'omaveloxolone pour le traitement de l'AF. En savoir plus ...

Reata Pharmaceuticals annonce ses résultats financiers et de développement clinique

09 août 2021

Reata Pharmaceuticals, Inc., une société biopharmaceutique au stade clinique, a annoncé aujourd'hui ses résultats financiers pour le trimestre clos le 30 juin 2021 et a fait le point sur les activités commerciales et les programmes de développement clinique de la société.

Après échanges avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis concernant l'omaveloxolone pour le traitement de l'AF, une réunion pré-NDA est programmée au cours du 3ème trimestre 2021 afin de soumettre la New Drug Application (NDA) au cours du premier trimestre de 2022. En savoir plus ...

Reata Pharmaceuticals propose un moyen simple de distinguer l’AF des autres ataxies

L'AF est un trouble neurologique multisystémique avec un début d'âge précoce dans l'enfance ou l'adolescence. La présentation clinique de l'AF est large, mais implique systématiquement une ataxie de la marche et des membres, un discours ralenti ou des troubles de l'élocution, perte des réflexes des membres inférieurs, faiblesse distale des mains et des pieds et atteinte cardiaque probable et risque accru de diabète. Une façon de la différencier des autres ataxies est de se rappeler : SCAN

• Squelette, avec la déformation des pieds (pieds arqués) et de la colonne (scoliose)

• Coeur, le métabolisme cadiovasculaire peut être atteint de cardiomyopathie ou d’arythmie cardiaque mais aussi d’intolérance au glucose (hyperglycémie)

• Ataxie progressive (jambes et bras), dysarthrie, nystagmus

• Neurologie par différentes atteintes du système nerveux dont l’atrophie de la moelle épinière, le réflexe de Babinski*, l’aréflexie*, la perte de proprioception* et sens vibratoire, la perte d'audition

Le FA SCAN représente collectivement les manifestations de l'AF et suggère un diagnostic d'AF. L'âge typique d'apparition des symptômes varie. Souvent, l'AF est diagnostiquée plusieurs années après l'apparition des premiers symptômes. Un diagnostic plus précoce permettrait aux patients AF d'obtenir le soutien dont ils ont besoin d'une équipe de soins multidisciplinaire. L'espoir est que la gestion plus précoce des symptômes des patients permettrait aux patients atteints d'AF de conserver leur indépendance plus longtemps. 

*voir le lexique

L'omaveloxolone est un activateur de Nrf2 actuellement à l'étude dans des essais cliniques pour le traitement de patients atteints d'AF

L'AF est une maladie neurodégénérative caractérisée par un dysfonctionnement mitochondrial, une sensibilité accrue au stress oxydatif et une altération de la production d'ATP mitochondrial. Il a été démontré que l'omaveloxolone active Nrf2 et améliore plusieurs paramètres de la maladie dans des modèles non cliniques d'AF.

Le dysfonctionnement mitochondrial et la neuroinflammation sont des caractéristiques communes de nombreuses maladies neurologiques. L'omaveloxolone et ses analogues ont montré une activité dans de nombreux modèles non cliniques, ainsi que dans des échantillons de biopsie de patients, la pharmacologie semble applicable à un large éventail de maladies neurologiques, y compris d'autres troubles du mouvement, tels que la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la maladie de Parkinson, et la maladie de Huntington, ainsi que les maladies qui affectent la fonction neuromusculaire et la mémoire.

Dans des études non cliniques, les activateurs Nrf2 ont réduit la fréquence des crises dans les modèles d'épilepsie progressive réfractaire et restauré la fonction mitochondriale dans les modèles d'AF, de SLA, de maladie de Parkinson familiale et sporadique et de démence frontotemporale. L'omaveloxolone aurait le potentiel de traiter un certain nombre de maladies neurologiques et neuromusculaires qui ont actuellement peu ou pas de thérapies efficaces. En savoir plus ...

La FDA propose d’accélérer les échanges pour l'Omaveloxolone destinée au traitement de l'AF

Mai 2021

Après un examen préliminaire des documents d'information fournis par Reata, la division des produits de neurologie de la Food and Drug Administration (FDA) a suggéré à la société de passer à l’étape suivante. Il s’agira de renoncer à la demande de réunion (dite réunion de type C) en cours pour demander directement une réunion pré-NDA, que la Division accordera dès réception. La Division a demandé à Reata de concentrer le nouveau dossier d'information sur les questions, les problèmes et les besoins applicables pour cette réunion pré-NDA. Cette demande permettra d’accélérer les échanges pour se diriger vers l’autorisation de mise sur le marché. Warren Huff, président et chef de la direction de Reata a déclaré «Nous sommes impatients de travailler avec la FDA sur notre objectif d'obtenir l'examen réglementaire et l'approbation nécessaires pour rendre l'omaveloxolone disponible aux patients atteints d'AF.»

[…] L'omaveloxolone est un activateur expérimental, oral, une fois par jour de Nrf2, un facteur de transcription qui induit des voies moléculaires qui favorisent la résolution de l'inflammation en restaurant la fonction mitochondriale, en réduisant le stress oxydatif et en inhibant la signalisation pro-inflammatoire. La FDA et la Commission européenne ont accordé la désignation de médicament orphelin en Europe à l’Omaveloxolone (MOXIe) pour le traitement de l’AF. En savoir plus ...

Pour comprendre

La réglementation et le contrôle des nouveaux médicaments aux États-Unis sont fondés sur la New Drug Application (NDA). Chaque nouveau médicament fait l’objet d’une NDA approuvée avant la commercialisation américaine. La demande NDA est le véhicule par lequel les promoteurs de médicaments proposent officiellement que la FDA approuve un nouveau produit pharmaceutique à vendre et à commercialiser aux États-Unis. Les données recueillies au cours des études sur les animaux et des essais cliniques humains d’investigation d’un nouveau médicament (IND) c’est à dire d’autorisation de mise sur le marché (AMM en France) font partie de la NDA. La procédure de la FDA définit trois types de réunions A, B et C.

Une réunion de type A est immédiatement nécessaire pour qu’un programme de développement de médicaments au point mort se poursuive. Il s’agira notamment de règlement des différends, évaluation du protocole, ...

La réunion de type B occupe un plus large spectre dans la continuité du process : réunions pré-investigationnelles sur l’application de nouveaux médicaments (pré-IND), réunions de fin de phase 1, de fin de phase 2 et pré-phase 3, réunions préalables à la demande de médicaments (pré-NDA) avant la demande de permis biologique (pré-BLA), ...

Toute autre réunion concernant le développement et l’examen d’un produit sera de type C.

Reata Pharmaceuticals poursuit les essais cliniques de l'Omaveloxolone

Novembre 2020

En octobre 2019, Reata Pharmaceuticals a annoncé les premiers résultats positifs de son essai MOXIe testant l'Omaveloxolone (ou Omav) dans l'AF.

Dans l’essai MOXIe, Reata a utilisé l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich (mFARS) modifiée pour mesurer les symptômes de ceux qui prennent Omav par rapport à ceux qui prennent un placebo (substance sans effet thérapeutique servant de comparatif). Les résultats de mFARS ont montré que les patients prenant Omav pendant 48 semaines avaient une amélioration statistiquement significative de leurs symptômes associés à l'AF par rapport à ceux de l'essai placebo.

En août, sans remettre en cause la fiabilité des données, la Food and Drug Administration (FDA), qui est l'organisme de réglementation pharmaceutique aux États-Unis, a indiqué ne pas être convaincue que les données suffiraient à justifier l'approbation. d'Omav sur la base de ce seul essai.

Le 24 novembre 2020, Reata Pharmaceuticals a annoncé que la FDA avait achevé son examen interne de l'étude Omav et avait conclu que les résultats ne renforçaient pas les résultats de la partie 2 de l'étude MOXIe. Voici le résultat :

La FDA a proposé des analyses exploratoires supplémentaires utilisant des patients randomisés pour recevoir un placebo au cours de l'étude MOXIe phase 2, mais a déclaré que le potentiel de ces analyses à renforcer les résultats de l'étude était discutable en raison du petit nombre de patients disponibles pour l'analyse. La FDA reste intéressée à examiner les résultats des analyses exploratoires supplémentaires, car ceux-ci pourraient éclairer le futur programme de développement.

Reata prévoit de soumettre à la FDA les analyses qu'elle a proposées et de demander une réunion avec la FDA pour discuter du programme de développement. En outre, sur la base de la conclusion de la FDA, Reata envisage les prochaines étapes du programme de développement, y compris l'opportunité de mener une deuxième étude pivot chez des patients atteints d'AF. En savoir plus ...

Campagne Instagram 2020 « FA Life Hacks »

Un «coup de pouce à la vie» est une simple astuce ou technique pour accomplir une tâche familière plus facilement et plus efficacement. S'il y a une astuce que vous utilisez pour aider à gérer l'ataxie de Friedreich, nous voulons l'entendre! Votre témoignage pourrait être d'une grande aide pour les autres personnes vivant avec l’AF. Notre objectif est de créer une collection de témoignages afin que les patients puissent apprendre les uns des autres à chaque étape de leur vie. Pour participez et parcourir les trucs et astuces partagés par la communauté AF, rendez-vous sur le profil Instagram @reatapharmaceuticals ou le hashtag #FALifeHacks

Innocuité et efficacité de l'Omaveloxolone dans l'AF (étude MOXIe)

17 octobre 2020 publié par une équipe de 14 scientifiques

Méthode : Cette étude de phase 2 internationale, menée en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, s’est déroulée en groupes parallèles, avec enregistrement dans 11 établissements aux États-Unis, en Europe et en Australie (NCT02255435, EudraCT2015-002762-23). Les patients éligibles, âgés de 16 à 40 ans avec des scores AF génétiquement confirmés et des scores de base modifiés de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (mFARS) entre 20 et 80, ont été randomisés 1:1 pour un placebo ou 150 mg par jour d'omaveloxolone. Le critère de jugement principal était le changement par rapport à la valeur initiale du score mFARS chez les patients traités par omaveloxolone par rapport à ceux sous placebo à 48 semaines.

Résultats : 155 patients ont été sélectionnés et 103 ont été randomisés pour recevoir de l'omaveloxolone (n = 51) ou un placebo (n = 52), avec 40 patients sous omaveloxolone et 42 patients sous placebo analysés dans l'ensemble d'analyse. Les changements par rapport aux valeurs initiales des scores mFARS chez les patients sous omaveloxolone (-1,55 ± 0,69) et sous placebo (0,85 ± 0,64) ont montré une différence entre les groupes de traitement de -2,40 ± 0,96; p = 0,014). Des augmentations transitoires réversibles des taux d'aminotransférase ont été observées avec l'omaveloxolone sans augmentation de la bilirubine totale ou d'autres signes de lésion hépatique. Les maux de tête, les nausées et la fatigue étaient également plus fréquents chez les patients recevant de l'omaveloxolone.

Interprétation : Dans l'essai MOXIe, l'omaveloxolone a considérablement amélioré la fonction neurologique par rapport au placebo et était généralement sûre et bien tolérée. Il représente un agent thérapeutique potentiel dans l’AF. En savoir plus ...

Reata Pharma accusé de tromperie sur les perspectives de l'Omaveloxone

16 octobre 2020 publié par le Globe Newswire de Philadelphia

Cabinet d'avocats Kehoe, P.C. enquête sur des réclamations potentielles en matière de valeurs mobilières au nom d'investisseurs de Reata Pharmaceuticals, Inc. afin de déterminer si la société s'est livrée à des fraudes en valeurs mobilières ou à d'autres pratiques commerciales illégales. L’omaveloxolone, selon la plainte, est «un candidat-médicament en cours de développement qui est en essai clinique de phase 2 pour traiter l’ataxie de Friedreich  (AF). Suite à l'annonce des données positives de l'étude MOXIe Part 2 sur l'omaveloxolone pour l'AF en octobre 2019, la société a indiqué qu'elle demanderait une autorisation de mise sur le marché de l'omaveloxolone pour le traitement de l'AF aux États-Unis avec la FDA. » Les défendeurs de Reata, selon la plainte, ont fait des déclarations fausses et / ou trompeuses et / ou n'ont pas divulgué que les résultats de l'étude MOXIe Part 2 étaient insuffisants pour justifier une seule approbation de commercialisation de l'étude de l'omaveloxolone pour le traitement de l'AF en États-Unis sans preuves supplémentaires. Consultez l'article de presse ...

En parallèle, l’équipe de chercheurs publie le 17 octobre ses résultats pour la phase 1. Dans l'essai MOXIe, l'omaveloxolone a considérablement amélioré la fonction neurologique par rapport au placebo et était généralement sûre et bien tolérée. Il représente un agent thérapeutique potentiel dans l’AF. En savoir plus ...

L’étude MOXIe avance pour valider l’omaveloxolone comme traitement de l'AF

10 août 2020, actualisé le 6 septembre

[…] Suite à l'annonce des données positives de l'étude MOXIe phase 2 en octobre 2019, la firme a prévu, sous réserve de discussion avec les autorités réglementaires, de procéder à une soumission pour autorisation de mise sur le marché (AMM en France = NDA aux USA) de l'omaveloxolone pour le traitement de l'ataxie de Friedreich (AF) aux États Unis. La FDA aurait indiqué qu'elle n'avait aucune inquiétude quant à la fiabilité des résultats du critère principal mFARS dans l'étude MOXIe phase 2. Néanmoins, la FDA aurait demandé qu’un deuxième essai pivot soit mené pour confirmer les résultats mFARS de l'étude MOXIe phase 2 avec une ampleur d'effet similaire.

En réponse, la Friedreich's Ataxia Research Alliance («FARA»), les principaux cliniciens AF, et Reata Pharmaceuticals ont fourni à la FDA des informations pour démontrer qu'il sera difficile de mener un essai clinique prospectif supplémentaire en raison du taux de progression lente de l'AF, le nombre limité de patients AF disponibles pour la recherche clinique, le petit nombre d'enquêteurs d'essais cliniques qui peuvent mener l'examen mFARS et l'impact de la pandémie de COVID-19 sur la capacité à mener des essais cliniques en neurosciences. Ainsi, la réalisation d'une étude pivot supplémentaire entraînerait un long délai dans la disponibilité d'un traitement potentiellement efficace pour les patients atteints d'une maladie évolutive potentiellement mortelle sans options de traitement. La FDA a reconnu le besoin non satisfait des patients atteints d'AF, a réitéré son engagement à faciliter le développement de l'omaveloxolone dans les limites des normes réglementaires et a souligné sa volonté d'envisager toutes les options disponibles pour répondre aux normes réglementaires. La FDA a également reconnu que le lancement d'un nouvel essai clinique en neurosciences pourrait ne pas être possible en raison de la pandémie de COVID-19.

Pour répondre aux exigences de la FDA, le FARA, les principaux leaders d’opinion et Reata ont proposé une deuxième étude («l’étude croisée») pour fournir des preuves supplémentaires d’efficacité. L'étude permettrait de mesurer l'effet de l'omaveloxolone sur le mFARS chez des patients précédemment randomisés (sélectionnés au hasard) pour recevoir un placebo dans l'étude MOXIe phase 2 et traités par omaveloxolone dans l'étude d'extension en ouvert MOXIe. La FDA a reconnu que l'étude croisée proposée pourrait fournir des informations supplémentaires importantes et a demandé de soumettre une conception de cette étude de croisement pour examen.

Si la FDA accepte cette approche, Reata prévoit d'achever l'étude croisée dès le quatrième trimestre 2020. En supposant que la FDA considère les données de l'étude croisée comme suffisamment positives pour fournir des preuves de confirmation, le plan serait de soumettre une NDA au cours du premier trimestre de 2021. Si la FDA rejette la proposition ou si les données ne sont pas favorables, Reata évaluera si il est possible de mener une deuxième étude pivot chez des patients AF comme suggéré par la FDA. Indépendamment de l'interaction avec la FDA, les équipes prévoient de poursuivre l'approbation de commercialisation en dehors des États-Unis. 

Une présentation se tiendra le 24 septembre 2020 dans le cadre des présentations des sciences émergentes (Emerging Science presentations) organisées par l'académie américaine de neurologie (AAN). 

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Poursuite des essais cliniques sur l'omavéloxolone

2 avril 2020 

Pour minimiser les risques pendant la pandémie de COVID-19, Reata Pharmaceuticals met en œuvre des visites à domicile pour administrer de l'omavéloxolone aux patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF) et pour évaluer la sécurité du traitement dans une étude d'extension de l'essai clinique de phase 2 MOXIe. [...] 

L'omavéloxolone (RTA-408) est destinée à activer Nrf2, une molécule qui régule l'expression des gènes (appelée facteur de transcription) pour restaurer la production d'énergie dans les cellules - un processus altéré chez les personnes atteintes d'AF. Des études précliniques ont suggéré que le traitement avait des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires.

L'essai MOXie (NCT02255435) s'est déroulé en deux phases: d'abord, une phase d'augmentation de la dose, au cours de laquelle 69 personnes atteintes d'AF ont reçu des doses orales croissantes d'omaveloxolone (entre 5 et 300 mg) par jour pendant 12 semaines. Cela a été utilisé pour fixer la dose pour la deuxième partie de l'essai, dans lequel 103 personnes atteintes d'AF ont été assignées au hasard pour recevoir soit 150 mg d'omaveloxolone ou un placebo une fois par jour.

Reata ne prévoit pas de changements à son plan visant à obtenir l'approbation réglementaire de l'omaveloxolone comme traitement de l'AF aux États-Unis. [...] 

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MOXIe a pris des mesures pour assurer la " fiabilité " des résultats des essais

21 Octobre 2019 - par Ana Pena, PhD

MOXIe, l'étude de phase 2 de l'omaveloxolone orale (omav), est maintenant le premier essai clinique à démontrer des bénéfices neurologiques significatifs chez une large population de patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF), a annoncé Reata Pharmaceuticals la semaine dernière.

Son principal résultat a été une amélioration de 2,40 points sur l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (mFARS) chez 82 patients sans pes cavus (une déformation du pied) après presque un an de traitement.

Ils ont qualifié ce changement de mFARS de potentiellement historique, et ont noté qu'il est également au mépris de l'histoire naturelle de la maladie. L'AF n'a pas de traitement ciblé approuvé parce qu'aucun traitement d'investigation antérieur n'a pu démontrer un ralentissement significatif de l'aggravation de la maladie et un rétablissement partiel de la fonction neurologique chez les participants aux essais.

Dans un récent entretien avec Ataxia News de Friedreich et dans un webcast de l'entreprise, les dirigeants de Reata ont détaillé les mesures prises dans l'essai MOXIe qui ont contribué à en faire un succès.

Ils parlent ici des mesures prises pour assurer la fiabilité - la fiabilité - de la fiabilité - des avantages mesurés et de leur applicabilité à un large éventail de patients. Ils parlent aussi de la sécurité de l'omav.

" MOXIe a été la plus grande étude interventionnelle mondiale jamais menée sur l'AF et a été la première à démontrer une amélioration statistiquement significative de la fonction neurologique chez les patients atteints d'AF... un bénéfice cliniquement significatif ", a déclaré Warren Huff, président fondateur et PDG de Reata.

Une grande question, à laquelle on ne répondra pas avant au moins un an, est de savoir si les organismes de réglementation de la FDA aux États-Unis et des organismes d'autres pays seront d'accord. Huff et d'autres scientifiques de Reata ont déclaré qu'ils prévoyaient de rencontrer " bientôt " ces régulateurs, à commencer par la FDA, pour entamer un processus d'approbation. Mais, comme l'a ajouté M. Huff, " nous croyons qu'il [omav] a le potentiel de devenir le premier traitement approuvé par la FDA pour cette maladie ".

Limiter la " variabilité ", assurer la fiabilité

Considérées comme des " centrales électriques " cellulaires, les mitochondries produisent moins d'énergie qu'il n'est normal pour les cellules des patients atteints d'AF. Ce manque semble expliquer le manque de coordination, la faiblesse musculaire progressive, l'intolérance à l'exercice et la fatigue qu'ils éprouvent.

Des molécules nocives appelées espèces réactives de l'oxygène (ROS) s'accumulent également dans les tissus des patients, entraînant un stress oxydatif qui peut endommager ou tuer les cellules.

Omav, tel que rapporté dans un premier examen détaillé de cet essai, fonctionne en activant la protéine Nrf2 et en déclenchant des voies qui peuvent aider à résoudre la neuroinflammation, la mauvaise production énergétique et le stress oxydatif.

C'est ce qui a incité Reata à lancer MOXIe, un essai international de phase 2 en deux parties (NCT02255435) portant sur l'omav chez 103 adolescents et adultes de 16 à 40 ans, avec un score mFARS moyen de 40 au début de l'étude (sur une échelle de 0-99). 

" Je pense qu'un aspect clé de cet essai a été notre connaissance de la première partie de l'essai - dont l'objectif était la sécurité, la tolérabilité et l'établissement d'une dose optimale - sur laquelle les chercheurs se sont appuyés pour la deuxième partie cruciale de l'essai ", a déclaré Colin Meyer, MD, directeur médical et vice-président directeur du développement des produits chez Reata.

Par exemple, les patients intéressés ont effectué deux " essais indépendants...[mFARS] " avant le début de l'étude, a dit M. Meyer, dans le but de mieux " limiter la variabilité " et d'assurer la fiabilité. Pour pouvoir s'inscrire au MOXIe, les scores mFAR d'un patient à ces tests devaient être à moins de 4,5 points les uns des autres. 

De multiples examens mFARS ont également été effectués tout au long de l'essai, ce qui a permis de confirmer que " l'effet placebo était absent et que tout effet d'entraînement était normalisé " et que les chercheurs " étaient capables de détecter un signal clair ", a ajouté Meyer.

"Nous estimons que les résultats du mFARS sont robustes ", a-t-il dit au sujet de la différence de 2,4 points entre les scores des patients traités et ceux des patients sous placebo (une capsule de 150 mg d'omav, une fois par jour) après 48 semaines chez les personnes sans pes cavus - les 82 patients qui constituent la population principale de l'essai.

Chez tous les patients (avec et sans pes cavus), une amélioration de 1,93 point du mFARS par rapport au placebo a été enregistrée.

Le mFARS est un examen neurologique en quatre sections, évalué par un médecin et accepté par la FDA comme juge pertinent de l'efficacité de l'omav, qui mesure un large éventail d'aptitudes physiques, y compris la parole et la déglutition (fonction bulbaire), l'utilisation des bras, des mains et des jambes (coordination des membres supérieurs et inférieurs) et la capacité à se lever et marcher (stabilité verticale).

Au fur et à mesure que l'AF progresse, le mFARS augmente en moyenne d'un à deux points par année. "Une fois que leur score atteint environ 55-60, ils se déplacent en fauteuil roulant et ne peuvent plus marcher ", dit Meyer.

"Notre essai a été couronné de succès parce que l'effet du traitement était plus important que celui d'un placebo et qu'il a démontré non seulement qu'il ralentissait la progression, mais aussi qu'il améliorait l'état de santé des patients traités par omav par rapport aux valeurs initiales ", a dit Meyer.

Cette variation de 2,4 mFARS était "statistiquement significative", a-t-il ajouté, avec une valeur p de 0,014. 

Parmi ces 82 personnes, en effet, les patients traités par omav ont connu une amélioration moyenne du mFARS de -1,55 point par rapport au début de l'étude, tandis que les patients traités par placebo ont connu une aggravation moyenne du mFARS de + 0,85 point par rapport au début (l'augmentation des scores mFAR indique une plus grande incapacité). 

Un autre aspect critique mis en avant par les dirigeants de Reata a été l'amélioration de " la façon dont les patients ont rapporté ce qu'ils ressentaient ou ce qu'ils fonctionnaient ". 

Plus précisément, on a observé un plus grand sentiment de bien-être chez les personnes atteintes d'omav dans les enquêtes sur les activités de la vie quotidienne (AVQ) et sur l'impression globale de changement chez les patients (PGIC), qui mesurent les perceptions des patients quant à l'efficacité du traitement en fonction de leur capacité à accomplir leurs tâches quotidiennes (comme parler et avaler, se lever et marcher) et leurs impressions concernant les changements dans leur état général.  

"Nous pensons qu'il s'agit là d'aspects critiques de l'ensemble des données ", a déclaré M. Huff.

Sécurité et potentiel de l'omav

Les effets secondaires les plus fréquents liés à l'utilisation d'omav, par rapport aux personnes sous placebo dans MOXIe, étaient les maux de tête (37 % d'omav vs 25 % de placebo), les nausées (33 % vs 14 %), une augmentation des enzymes hépatiques (aminotransférases, ALT et AST - ALT, 37 % vs 2 % ; AST, 22 % vs 2 %), la fatigue (22 % vs 14 %) et la douleur abdominale (22 % vs 6 %).

Ces effets secondaires " étaient généralement d'intensité légère à modérée ", a dit M. Meyer, l'omav étant " généralement bien toléré ".

Seul un petit nombre de patients ont quitté l'étude en raison d'effets secondaires - 8 % dans le groupe omav et 4 % dans le groupe placebo.

" Notamment, 98 % des patients admissibles [ceux de MOXIe, partie 2] ont choisi de s'inscrire à la phase de prolongation de l'essai, une étude d'efficacité et d'innocuité à long terme, actuellement en cours, où tous seront traités par omav. Nous pensons qu'il s'agit là d'un chiffre remarquablement élevé qui témoigne à la fois de l'intérêt pour le traitement et de sa tolérabilité", a ajouté M. Meyer. 

Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été observé, a-t-il dit, et les effets indésirables graves étaient "sporadiques" et limités à ceux "généralement attendus chez les patients atteints d'AF" - trois dans les groupes omav et placebo chacun, avec deux autres effets indésirables chez les patients omav environ 50 semaines, ou environ deux semaines après leur dernier traitement.

Des taux élevés d'enzymes hépatiques, ou aminotransférases, peuvent indiquer une inflammation ou des dommages dans les cellules hépatiques. Mais ces augmentations font également partie du mécanisme d'action de l'omav, et les données probantes indiquent que cette augmentation était " évidemment un effet pharmacologique, et non associé à une lésion ", a dit M. Meyers. 

"Nous pensons qu'ils sont liés à la restauration de la fonction mitochondriale parce que ces enzymes jouent un rôle important dans la production d'énergie cellulaire", dit-il. À l'appui de cette hypothèse, les changements de l'ALT à la quatrième semaine du MOXIe étaient significativement corrélés avec l'amélioration du mFARS à la 48e semaine. Une augmentation de ces enzymes a été signalée dans le foie, les reins, les muscles et d'autres tissus.

Une complication courante et grave de l'AF est la cardiopathie, l'une des principales causes de décès des patients, mais l'essai n'a pas cherché à déceler des changements dans le tissu musculaire en raison des " évaluations plus complexes " qui seraient nécessaires.

Au contraire, comme la plupart des essais, il a cherché à déterminer l'impact sur l'état cardiovasculaire des patients, et Meyer a noté qu'environ la moitié des patients MOXIe inscrits souffraient de cardiomyopathie ou d'une maladie du muscle cardiaque. "Nous avons fait des ECG - échocardiogrammes - et nous n'avons notamment constaté aucun effet indésirable... sur le cœur ", dit-il.

Dans sa webémission, Reata a également rapporté que les effets indésirables cardiaques et vasculaires étaient globalement faibles, et encore "réduits dans le groupe omav".  "Nous aurions probablement besoin de faire une IRM du cœur dans le cadre d'un essai distinct pour vraiment comprendre les avantages qu'il pourrait en retirer ", a déclaré M. Meyers lors de l'entrevue. Reata cherche à voir quelles autres maladies, également liées à des problèmes d'énergie cellulaire (mitochondries), l'omav pourrait traiter, comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie de Huntington, l'épilepsie. "Nous avons l'intention de développer l'Omav cliniquement pour une ou plusieurs de ces maladies ", a dit M. Huff.

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« Beaucoup de travaux préparatoires » derrière les solides résultats du MOXIe

18 octobre 2019 - par Ana Pena, PhD 

MOXIe, l'étude de phase 2 sur l'omaveloxolone par voie orale qui pourrait s'avérer cruciale pour devenir le premier traitement ciblé approuvé pour l'ataxie de Friedreich (AF), a réussi à montrer des avantages significatifs pour les patients en raison d'années de « travaux préparatoires » établis par un groupe de patients et des chercheurs chez Reata Pharmaceuticals, ont déclaré les dirigeants de l'entreprise.

Les résultats de l'essai Topline, annoncés cette semaine, ont montré que près d'un an de traitement quotidien par omaveloxolone - couramment appelé omav - a conduit à une amélioration de 2,40 points sur l'échelle de cotation modifiée de l'ataxie de Friedreich (mFARS), une première de ces constatations qui défie l'histoire naturelle de la maladie. Omav a non seulement empêché l'aggravation de la maladie, mais a également aidé les patients à récupérer certaines fonctions neurologiques.

Reata a annoncé son intention de rencontrer prochainement les responsables de la Food and Drug Administration des États-Unis, et probablement ceux d'Europe et d'ailleurs, avant de demander l'approbation d'omav pour traiter l'AF aux États-Unis et à l'étranger. Il étudie également la possibilité d'ouvrir un programme d'accès anticipé aux États-Unis.

Comment MOXIe a-t-il réussi, à fournir des preuves solides de ses avantages, là où d'autres essais ont échoué ?

« Je pense que c'est l'intersection de beaucoup de travaux préparatoires effectués par FARA », a déclaré Warren Huff, président-directeur général fondateur de Reata, Ataxia Research Alliance, dans un entretien avec Ataxia News de Friedreich.

« Ils ont collecté des données de registre sur plus de 1 000 patients pendant de nombreuses années, ils avaient donc une bonne idée de l'histoire naturelle [de l'AF et]… ont subventionnés des recherches qui ont identifié la cible de notre médicament. » Le groupe a également travaillé en étroite collaboration avec les régulateurs de la FDA en établissant les contours d'une conception d'essai, a déclaré Huff.

En parallèle, « nous développions une pharmacologie très puissante pour lutter contre ces maladies mitochondriales et inflammatoires. … Tout s'est en quelque sorte réuni. »

NRF2 et son rôle dans les mitochondries

L'une des raisons pour lesquelles omav montre une capacité claire à aider les patients est que « les voies qu'il active chez les patients atteints d'AF sont connues pour être déréglementées », a déclaré Colin Meyer, MD, médecin en chef de Reata et vice-président exécutif du développement de produits.

Bien que les raisons pour lesquelles les mutations du gène de la frataxine (FXN) conduisent à l'AF ne sont pas entièrement claires, les scientifiques pensent qu'à l'intérieur des cellules des patients, les mitochondries - les « centrales électriques » cellulaires - cessent de produire de l'énergie comme elles le devraient et sont endommagées par le stress oxydatif.

La frataxine est une protéine mitochondriale impliquée dans la fabrication d'assemblages de fer - appelés grappes fer-soufre (Fe-S) - qui sont nécessaires pour activer les enzymes impliquées dans la production d'énergie (sous forme d'ATP) à l'intérieur des mitochondries.

Chez les patients atteints d’AF, il y a une pénurie de frataxine à l’intérieur des cellules et le fer ne peut donc pas être chargé dans ces enzymes, ce qui perturbe la production d’énergie.

Une autre conséquence est l'accumulation de fer libre, qui se traduit par l'accumulation de molécules nocives appelées espèces réactives de l'oxygène ou ROS. Ces radicaux libres peuvent entraîner un stress oxydatif qui endommage et tue les cellules.

Dans le cerveau, la moelle épinière et les muscles, les cellules ont des besoins énergétiques élevés qui peuvent les rendre particulièrement vulnérables aux problèmes d'approvisionnement en énergie et aux dommages oxydatifs, et peut-être expliquer les signes et symptômes de l'AF.

Omav agit en stabilisant et en activant Nrf2, un facteur de transcription connu pour ses effets protecteurs contre les dommages oxydatifs et pour aider à résoudre l'inflammation. (Les facteurs de transcription sont des protéines qui régulent l'expression de plusieurs gènes.) 

Il aide à résoudre l'inflammation en normalisant la fonction mitochondriale, en augmentant la production d'énergie, en déclenchant des antioxydants et en supprimant les signaux pro-inflammatoires.

Mais comment l'activation de Nrf2 entraîne-t-elle des changements dans la santé neurologique des patients ?

Lorsque le corps répond à une agression, a expliqué Huff, les mitochondries cessent rapidement d’utiliser de l’oxygène pour produire de l’énergie et le libèrent plutôt sous forme de ROS pour déclencher une inflammation qui guérit. Mais lorsqu'une réponse inflammatoire n'est plus nécessaire, cette réponse doit être arrêtée.

« On pense que Nrf2 a évolué pour être le commutateur qui ramène les choses à l'homéostasie, ou normale », a déclaré Huff. « Il restaure les mitochondries à la production d'ATP. »

Les chercheurs travaillant sur l'ataxie de Friedreich ont constaté que « le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif élevé et l'inflammation chronique couplés à la suppression du Nrf2 » étaient courants chez les patients. L'idée alors « était assez simple », a déclaré Huff. « Si nous pouvons forcer brutalement pharmacologiquement Nrf2, nous pouvons restaurer la fonction mitochondriale et réduire l'inflammation ».

À l'aide de modèles de cellules animales et humaines, les scientifiques de Reata ont confirmé que la production de Nrf2 induite par omav pouvait restaurer la fonction mitochondriale, protéger contre les dommages oxydatifs et réduire l'inflammation.

mFARS et autres premières étapes essentielles

Huff et Meyer attribuent également la conception d'un essai minutieux, une étude soutenue par FARA et le choix de mFARS (l'échelle de cotation modifiée de l'AF) comme mesure principale du bénéfice pour le succès de MOXIe.

MOXIe était un essai de phase 2 en deux parties (NCT02255435) sur l'innocuité, l'efficacité et la pharmacodynamique d'omav (ses effets et son mécanisme d'action) chez les adolescents et les adultes, âgés de 16 à 40 ans.

Dans sa première partie de 12 semaines sur 69 patients, les chercheurs ont déterminé la dose optimale d'omav et ont obtenu des informations clés sur la meilleure façon de quantifier la progression de la maladie et d'étayer leur étude.

En collaboration avec FARA et FDA, ils ont également collecté les informations nécessaires pour façonner une deuxième partie plus robuste, longue d'un an et pivot qui comprenait « plusieurs approches pour avoir des données qui seraient solides », a déclaré Meyer.

Ses 103 patients nouvellement inscrits ont été assignés au hasard soit à omav à 150 mg, soit à des capsules placebo, une fois par jour pendant 48 semaines. Puis, comme à des époques antérieures tout au long de l’étude, le mFARS - un examen neurologique en quatre sections évalué par un médecin et accepté par FDA comme mesure pertinente de l’efficacité d’omav - a été utilisé pour déterminer le bénéfice par rapport au placebo.

Les patients de la population primaire de l’essai (82 personnes sans pieds arqués ou pes cavus) ont montré une amélioration significative des symptômes musculaires et neurologiques, correspondant à une réduction de 2,4 points de leurs scores mFARS par rapport au placebo.

mFARS, une version modifiée de FARS, repose uniquement sur des mesures des capacités physiques des patients, y compris la parole et la déglutition (fonction bulbaire) ; utilisation des bras, des mains et des jambes (coordination des membres supérieurs et inférieurs) ; et une capacité à se tenir debout et à marcher (stabilité verticale). Ses mesures vont de 0 à 99, avec des scores plus élevés représentant une maladie plus grave.

« S'il n'y avait pas eu tout ce que FARA a fait pour financer l'étude de l'histoire naturelle afin de démontrer que les scores mFARS sont cliniquement pertinents et quel changement est cliniquement significatif, nous n'aurions peut-être pas pu faire l'essai », a déclaré Meyer.

Sept des enquêteurs du MOXIe étaient les auteurs d’une importante étude sur l’histoire naturelle de l'Ataxie de Friedreich que FARA a soutenue, ont noté les dirigeants de Reata.

Dans cette étude, une population globale de 812 patients a été suivie pendant cinq ans, et leurs données ont été utilisées pour déterminer les taux de progression de la maladie, identifier les mesures sensibles et les prédicteurs de la progression, et générer des calculs de puissance pour les essais cliniques.

Il a également établi que le mFARS démontrait une sensibilité aussi bonne que le FARS pour quantifier les changements de la fonction neurologique au fil du temps et était bien corrélé avec la façon dont les patients ressentaient leur capacité à fonctionner dans la vie quotidienne.

Comme les patients atteints d'AF ont perdu la fonction, leur mFARS a été observé dans l'étude comme augmentant en moyenne de 1 à 2 points chaque année; les gens sont généralement diagnostiqués avec des scores compris entre 25 et 35.

« Une fois que leur score atteint environ 55-60, ils deviennent en fauteuil roulant et ne peuvent plus marcher, et les patients meurent malheureusement une fois que leur score approche de l'extrémité supérieure de la plage », a déclaré Meyer dans un webinaire Reata qui a accompagné le dévoilement des résultats du MOXIe.

Les améliorations de la fonction neurologique mesurées par le mFARS dans le MOXIe correspondent également à un plus grand sentiment de bien-être rapporté par les patients dans les enquêtes données : les activités de la vie quotidienne (ADL) et l'impression globale du changement du patient (PGIC).

Ces critères d'évaluation secondaires ont été inclus « pour déterminer si les changements dans la fonction neurologique, tels que déterminés par le mFARS et évalués par l'investigateur », correspondaient à la façon dont les patients pensaient « qu'ils se sentaient ou fonctionnaient », a déclaré Meyer.

Une meilleure coordination a été spécifiquement observée dans une baisse de 65% de la fréquence des chutes chez les patients traités et qui, avec les réponses données sur l'ADL et le PGIC, « suggère que l'omav peut avoir un impact sur la vie quotidienne de ces patients », a-t-il ajouté .

Meyer et Huff ont refusé d'approfondir les résultats des essais, affirmant qu'ils seraient présentés à la conférence scientifique l'année prochaine et détaillés dans une future publication.

Valeurs P et histoire naturelle

Étant donné que les personnes atteintes d'AF progressent dans leur maladie à un rythme assez rapide, 1 à 2 points mFAR chaque année, les résultats des essais MOXIe semblent particulièrement solides.

Mais que signifie une amélioration de 2,4 mFARS et pourquoi est-elle statistiquement significative ?

D'une part, un changement d'un point « est très significatif », a déclaré Meyer. De l'autre, c'est la « valeur p » de 0,014 qui correspondait à ce changement. La valeur P est une mesure statistique qui indique les chances de se tromper en disant que deux conditions sont différentes - dans ce cas, omav par rapport au placebo.

Ainsi, une valeur de p plus faible fournit des preuves plus solides que ces différences sont vraies (c'est à dire, Omav est meilleur que le placebo) et aucune valeur aberrante majeure ne trompe l'effet. Normalement, une valeur de p inférieure à 0,05 est acceptée comme significative.

Il est important de noter que les valeurs de p prennent en charge les différences de données, mais elles ne sont pas des mesures de la « signification clinique ».

Plutôt, cliniquement pertinent est le fait que « les patients traités par omav pendant 48 semaines ont retrouvé une quantité de fonction qui est généralement perdue au cours d'une année », comme indique Meyer.

« Dans notre essai, les patients sous placebo ont empiré d'un point et les patients traités avec des médicaments non seulement [n'ont pas empiré], mais ils ont retrouvé leur fonction », a-t-il ajouté.

Aussi impressionnant : selon l'étude sur l'histoire naturelle de l'AF et le mFARS, plus de 1 290 patients (âgés de 16 à 40 ans) devraient être suivis pendant plus d'un an pour obtenir une réduction de 50% de l'aggravation de 1 à 2 points de la progression de la maladie qu'ils éprouveraient.

Dans MOXIe, l'amélioration de 2,4 observée a été capturée dans les mesures mFARS prises à 48 semaines chez 82 patients - ceux sans pes cavus, car cette déformation du pied limite leur capacité à effectuer les tests mFARS. Pourtant, la population globale de patients (ceux avec et sans pes cavus) a vu une amélioration de 1,93 point mFARS par rapport au placebo.

Cette étude de 2016 a également estimé que 2000 patients devraient être étudiés sur deux ans pour montrer une différence dans l'ADL.

" En fait, c'était assez profond que nous ayons pu montrer une différence significative sur la LDC avec seulement 82 patients environ " selon Meyer. 

Ce qui nous attend

Reata se concentre désormais sur la rencontre avec la FDA et peut-être d'autres organismes de réglementation, et étudie la possibilité d'un programme d'accès élargi.

Un point de discussion sera de savoir si les enfants plus jeunes que ceux inscrits au MOXIe pourraient être éligibles à l'omav, s'il était approuvé. " Les patients sont généralement diagnostiqués entre 10 et 15 ans jusqu'à 20 ans, donc il y en a un nombre significatif ... de moins de 16 ans ", a déclaré Meyer. " C’est une raison pour laquelle nous devons traiter avec la FDA dès que possible. "

Mais la question de savoir si les doses devraient être ajustées pour les âges plus jeunes et les corps plus petits est une question. " Si nous avons besoin de données supplémentaires, nous essaierons alors de les collecter dès que possible ", a-t-il déclaré.

« Nous sommes très excités par les résultats. Nous avions beaucoup d'espoir et nous pensions que notre essai allait probablement réussir », a ajouté Meyer. « Nous travaillerons en étroite collaboration avec FARA et les enquêteurs au fur et à mesure. »

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Des résultats positifs annoncés dans l’essai d’inscription de l'Omaveloxolone sur le MOXIe 

14 octobre 2019 - Source : Reata Pharmaceuticals, Inc.

Reata Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: RETA), société biopharmaceutique au stade clinique, a annoncé aujourd’hui que la partie réservée à l’enregistrement du test de phase 2 de MOXIe sur l’omaveloxolone avec les patients atteints d’ataxie de Friedreich (FA) ont atteint leur critère principal de modification de l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich modifiée (mFARS) par rapport au placebo après 48 semaines de traitement. Les patients traités par omaveloxolone (150 mg / jour) ont présenté une amélioration statistiquement significative, corrigée par placebo de 2,40 points du taux de mFARS après 48 semaines de traitement (p = 0,014). Le traitement par Omaveloxolone a généralement été bien toléré. Sur la base de ces résultats positifs, et sous réserve de discussions avec les autorités de réglementation, la société envisage de soumettre des dépôts réglementaires à des fins d’approbation de commercialisation aux États-Unis et dans le monde.

«Les résultats de MOXIe représentent un moment historique pour les patients, les familles et les soignants de la communauté de l’ataxie de Friedreich», a déclaré Ronald Bartek, président de l’Alliance pour la recherche sur l’ataxie de Friedreich (FARA). «Sur la base des résultats publiés aujourd’hui sur l’omaveloxolone, nous espérons que notre communauté aura enfin son premier traitement approuvé permettant de ralentir cette maladie progressivement évolutive. Nous sommes extrêmement fiers et reconnaissants de la communauté AF, y compris de tous ceux qui ont participé à cet essai clinique et à l’étude de l’histoire naturelle qui a joué un rôle important dans la conception de l’essai. Nous sommes également reconnaissants aux équipes cliniques qui ont conduit l’essai et à nos collègues de Reata. Nous sommes impatients de poursuivre le partenariat Reata-FARA alors que nous travaillons à la recherche de l’approbation du premier traitement de l'AF. »

« Les patients atteints d’AF subissent une perte progressive et dévastatrice de leurs fonctions neurologiques. L’essai MOXIe sur omaveloxolone est la première étude à démontrer une amélioration significative de la fonction neurologique chez les patients atteints d’AF. Nous croyons que les résultats de MOXIe annoncés aujourd’hui nous rapprochent de notre objectif de fournir un traitement urgent aux patients atteints d’AF », a déclaré Warren Huff, président et chef de la direction de Reata. «Au nom de tout le monde à Reata, je voudrais exprimer ma sincère gratitude à tous les patients, familles et chercheurs qui ont participé à l’étude MOXIe. »

Les résultats complets de l’étude MOXIe seront présentés lors d’une future réunion médicale.

Aperçu de l’essai et résultats

La deuxième partie de MOXIe, une étude de phase 2 à enregistrement aléatoire, randomisée, multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo et internationale, a inclus 103 patients atteints de FA dans 11 sites d’étude aux États-Unis, en Europe et en Australie. Les patients ont été randomisés de 1: 1 à 150 mg d’omaveloxolone ou d’un placebo. La population d’analyse primaire incluait des patients sans pied creux (n = 82), une déformation du pied musculo-squelettique pouvant nuire à la capacité du patient de réaliser certaines composantes de l’examen mFARS. Les analyses de sécurité ont été évaluées dans la population randomisée totale (n = 103).

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la modification du score mFARS par rapport au placebo après 48 semaines de traitement. Le système mFARS est une échelle d’évaluation neurologique évaluée par un médecin et utilisée pour mesurer la progression d’une maladie à AF. Il comprend quatre sections qui mesurent la performance du patient dans des activités telles que parler et avaler, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs, et se tenir debout et marcher. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a indiqué que le paramètre mFARS était un critère d’évaluation principal acceptable pour évaluer l’effet de l’omaveloxolone sur le traitement des patients ataxiques.

Le traitement par Omaveloxolone a atteint le critère d’évaluation principal de l’étude en produisant une amélioration (diminution) statistiquement significative de 2,40 points (diminution) statistiquement significative du mFARS (n = 82; p = 0,014). Les patients traités par omaveloxolone ont présenté une amélioration moyenne du mFARS de -1,55 points par rapport au départ, tandis que les patients traités par placebo ont présenté une aggravation moyenne du mFARS de +0,85 points par rapport au départ. Les améliorations observées dans les mFARS, corrigées du placebo, augmentaient avec le temps au cours du traitement, l’amélioration la plus importante ayant été observée après 48 semaines de traitement.

Le traitement par Omaveloxolone a également amélioré les scores mFARS des patients atteints de poids creux. Lorsque les patients pes pesus sont inclus dans l’analyse des scores mFARS à la semaine 48 (population randomisée), le traitement par omaveloxolone a produit une moyenne statistiquement significative, corrigée du placebo de 1,93 point.

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Interview CNBC de Warren HUFF PDG de Reata Pharma

18 octobre 2019

Présentation des résultats positifs des essais cliniques réalisés par REATA concernant un médicament pour traiter l’ataxie neuromusculaire de Friedreich.

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Script de l'interview

Oui, c’est l’ataxie de Friedreich, donc c’est une maladie neuromusculaire grave qui frappe les enfants. Donc, on vous diagnostique généralement entre 5 et 15 ans environ. Vous êtes le gamin maladroit sur la cour de récréation. Et après le diagnostic pendant les 10 à 15 années suivantes, vos fonctions neurologiques déclinent, vous devenez dépendant d'un déambulateur, d'un fauteuil roulant, vous êtes alité [...]

Ainsi, lors d’un essai clinique, vous avez constaté que ce traitement était efficace pour guérir cette maladie, c’est ça ?

Non, mais nous avons mené un essai clinique appelé moxie, qui est en fait l’essai interventionnel le plus important mené sur la maladie avec notre médicament principal, Omavaloxyline, et ce que montrent les principaux résultats de l'étude : après 48 semaines de traitement par Omavaloxyline, ces patients ont présenté une amélioration statistiquement significative dans leurs fonctions neurologiques par rapport au placebo et, ce qui est important, ils ont en fait recouvré environ un an de déclin, puis ils l’ont maintenu pendant les 48 semaines de traitement, tandis que les placebos ont décliné à la vitesse attendue. C’est donc la première intervention à montrer une capacité de modifier l’évolution de la maladie.

Et pour arrêter sa progression ?

Et pour arrêter sa progression.

Quelle est la fréquence de cette maladie et je ne veux pas vous repousser dans vos retranchements, quelle peut être l’importance de ce médicament pour votre entreprise ?

Alors, il y a environ 5000 patients aux États-Unis et environ 22 000 dans le monde entier, c’est donc une maladie ultra orpheline. Il est difficile de dire exactement ce que le médicament fera en fin de compte. Je pense qu'un aspect important de cet essai est qu'il est également une démonstration de faisabilité de son utilisation dans le traitement d'autres maladies neurodégénératives, car le fondement de Friedreich est similaire à celui de l’Alzheimer, SLA, Parkinson et Huntington, par exemple.

Parce que c’est un problème d’inflammation, c’est ça ?

Il s’agit d’une neuro-inflammation induite par un dysfonctionnement mitochondrial et c’est vraiment ce que font nos médicaments. Ils s’y attaquent directement, c’est leur action mécanique.

Était-ce un médicament sur lequel vous avez travaillé spécifiquement pour lutter contre l’ataxie de Friedreich ou s’agissait-il d’un médicament que vous cherchiez pour traiter un plus large éventail de troubles neuromusculaires potentiels, et qui a fait ses preuves dans ce cas précis ?

Oui, donc, notre pharmacologie a de nombreuses applications et vous avez en effet mentionné que nous avions toute une série de programmes dans le domaine de l'insuffisance rénale chronique ; c’est le même mécanisme, juste un organe différent. Nous nous sommes intéressés à la maladie grâce au travail de l’association de patients, l’Alliance de Recherche sur l’Ataxie de Friedreich (FARA). Ils parrainaient des recherches depuis des années et avaient identifié la cible de notre médicament NRF2 comme cible prometteuse pour l'AF et ils nous ont proposé l'idée.

C’est une bonne nouvelle pour tous les membres de ces groupes qui essaient de soigner quelque chose de très difficile (.../...). Cela pourrait représenter un milliard et demi de dollars en ventes, selon un analyste de Leerink. C’est leur estimation. Comment calculez-vous le prix ? Comment les gens y auront-ils accès ?

Son prix sera comparable à celui de tout autre médicament orphelin pour une maladie mortelle ayant des effets modificateurs de la maladie, mais je peux dire que nous sommes très sensibles à l'impact du prix des médicaments sur les patients et nous ferons tout ce qui est légalement possible pour réduire le plus possible le coût pour les patients. Et lorsque nous fixerons le prix, nous le ferons pour équilibrer les intérêts des patients, les payeurs ainsi que [...].

Si la FDA (Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux ) donne son approbation, ils en prendraient probablement chaque année, ce qui pourrait coûter cher.

Ce serait une thérapie chronique jusqu'à ce que quelque chose de mieux se présente.

Merci à Laurence & Gerald P. pour leur traduction