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Mécanisme d'assemblage des grappes fer-soufre

03 octobre 2020 publié par Batoul Srour, Sylvain Gervason, Beata Monfort et Benoit D’Autréaux

Dans cet article, les chercheurs passent en revue les avancées les plus récentes sur le mécanisme d'assemblage du membre fondateur de la famille des complexes Fe – S, la grappe [2Fe2S] qui est la pierre angulaire de tous les autres complexes Fe – S. L'objectif est de fournir une étude des mécanismes d'insertion du fer et du soufre dans les protéines de l'échafaudage en examinant comment ces processus sont coordonnés, comment le sulfure est produit et comment le complexe dinucléaire [2Fe2S] est formé, en gardant à l'esprit la question de la physiologie pertinence des systèmes reconstitués. Ils couvrent également les derniers résultats sur le rôle fonctionnel de la protéine controversée de la frataxine dans la biosynthèse des grappes Fe – S. En savoir plus ...

Modification de la production de sécrétome* et de ROS* dans les cellules souches de la muqueuse olfactive dérivées de patients ataxiques

11 septembre 2020 publié par Pérez-Luz, S.; Loria, F.; Katsu-Jiménez, Y.; Oberdoerfer, D.; Yang, O.-L.; Lim, F.; Muñoz-Blanco, J.L. et Díaz-Nido, J.

L’ataxie de Friedreich est l’ataxie héréditaire la plus courante pour laquelle il n’existe pas actuellement de remède ou de traitement approuvé. Cependant, les développements thérapeutiques fondés sur la compréhension des mécanismes pathologiques sous-jacents à la maladie ont considérablement avancé, la mise en œuvre de modèles cellulaires imitant la maladie jouant un rôle crucial.

Les cellules souches ecto-mésenchymateuses olfactives humaines représentent un nouveau modèle qui pourrait s'avérer utile en raison de leur accessibilité et de leur capacité neurogène. L'équipe a isolé et cultivé ces cellules souches de patients atteints d'AF et de donneurs sains, caractérisant leur phénotype et décrivant des caractéristiques spécifiques à la maladie telles qu'une viabilité cellulaire réduite, une activité aconitase* altérée, une production accrue de ROS* et la libération de cytokines impliquées dans la neuroinflammation. Surtout, ils ont observé un effet positif sur les cellules dérivées des patients, lorsque les niveaux de frataxine ont été restaurés, confirmant l'utilité de ce modèle in vitro pour étudier la maladie. Ce modèle améliorera notre compréhension de la pathogenèse de l'ataxie de Friedreich et aidera à développer des stratégies thérapeutiques rationnelles. En savoir plus ...

*Pour comprendre : Le sécrétome est l’ensemble des molécules organiques sécrétées et inorganiques sécrétées par les cellules, des tissus, des organes et des organismes biologiques. Le ROS désigne les espèces réactives de l'oxygène, causant des dommages délétères à la cellule par un processus couramment qualifié de "stress" oxydant. L'aconitase est une enzyme mitochondriale impliquée dans le cycle de Krebs, c'est-à-dire dans la production d'énergie (source Wikipédia).

Assemblage du complexe de grappes fer-soufre dans les mitochondries d'Arabidopsis thaliana

08 septembre 2020 publié par Alejandro M. Armas, Manuel Balparda, Agustina Terenzi, Maria V. Busi, Maria A. Pagani et Diego F. Gomez-Casati

Chez les plantes, la cystéine désulfurase (AtNFS1) et la frataxine (AtFH) sont impliquées dans la formation de groupes Fe-S dans les mitochondries, en particulier dans le chargement de fer et de soufre sur les protéines d'échafaudage, et la formation ultérieure du cluster Fe-S mature. Les chercheurs ont constaté que le petit chaperon mitochondrial, AtISD11 et AtFH sont des régulateurs positifs de l'activité AtNFS1 chez Arabidopsis. De plus, lorsque les trois protéines ont été incubées ensemble, une atténuation plus forte de la réaction de Fenton a été observée par rapport à celle observée avec AtFH seul. En utilisant des tests pull-down, ils ont constaté que ces trois protéines interagissent physiquement, et des études d'alignement de séquence et d'ancrage ont montré que plusieurs résidus d'acides aminés signalés comme critiques pour l'interaction de leur homologue humain sont conservés. Leurs résultats suggèrent que AtFH, AtNFS1 et AtISD11 forment un complexe multiprotéique qui pourrait être impliqué à différents stades de la voie du cluster fer-soufre (ISC) dans les mitochondries végétales.

A noter que l'Arabette des dames ou Arabette de Thalius ou Arabidopsis thaliana est une espèce de plantes appartenant à la famille des Brassicacées. Cette petite plante annuelle, originaire d'Europe, d'Asie et du nord-ouest de l'Afrique, a un cycle de vie rapide, elle est résistante et peut s'autoféconder (Source Wikipédia). En savoir plus ...

Effets protecteurs de l'administration d'antioxydants

08 septembre 2020 publié par A. Bizzoca, M. Caracciolo, P. Corsi, T. Magrone, E. Jirillo et G. Gennarini.

Dans cette étude, le phénotype neural* est exploré dans des modèles de rongeurs du trouble spinocérébelleux connu sous le nom d'ataxie de Friedreich (AF), qui résulte de mutations au sein du gène codant pour la protéine mitochondriale frataxine (FXN). Pour cela, la lignée M12, portant une mutation ciblée, qui perturbe l'exon 4 du gène FXN a été utilisée, ainsi que la lignée M02, qui, en plus, est hémizygote* pour la mutation du gène FXN humaine (transgène Pook), impliquant la survenue de 82–190 GAA se répète dans son premier intron*.

Le phénotype de souris mutantes a été comparé à celui des compagnons de portée de type sauvage dans les régions subissant des profils différentiels de neurogenèse, y compris le cortex cérébelleux et la moelle épinière en utilisant des marqueurs neuronaux (β-tubuline) et gliaux (Glial Fibrillary Acidic Protein) ainsi que le Contactin 1 glycoprotéine axonale, impliquée dans le contrôle de la croissance des neurites. Des analyses morphologiques / morphométriques ont révélé que, tandis que chez les souris mutantes FXN, le phénotype neuronal était significativement neutralisé, une régulation positive gliale s'est produite en même temps. En outre, la régulation négative de Contactin 1 a suggéré que des changements dans le gène sous-jacent contribuaient à la pathogenèse du trouble. Par conséquent, le phénotype AF implique une altération du profil de développement des précurseurs neuronaux et gliaux. Enfin, l'administration de polyphénol de gallate d'épigallocatéchine a neutralisé le trouble, indiquant les effets protecteurs de l'administration d'antioxydants. En savoir plus ...

* Pour comprendre :

  • En génétique, le phénotype est l'ensemble des traits observables d'un organisme.

  • l'adjectif neural se rapporte au système nerveux

  • Un hémizygote qualifie une cellule ou un organisme diploïde ne possédant qu'un allèle à un locus donné, pour cause d'absence de région homologue. Par exemple: certains loci de l'hétérochromosome X ne sont pas présents sur le Y. L' hémizygotie est l'état dans lequel un seul allèle d'un gène se produit dans l'ensemble chromosomique (diploïde), qui est par ailleurs dupliqué.

  • Un intron est une portion d'un gène qui est transcrite en ARN, au sein d'un ARN précurseur, et qui est ensuite éliminée par un processus d'excision programmé et qu'on ne retrouve donc pas dans l'ARN mature.

Neuroprotection : cibler plusieurs voies par des composés phytochimiques naturels

12 août 2020 publié par Khan, A.; Jahan, S.; Imtiyaz, Z.; Alshahrani, S.; Antar Makeen, H.; Mohammed Alshehri, B.; Kumar, A.; Arafah, A.; Rehman, M.U. Neuroprotection: Targeting Multiple Pathways by Naturally Occurring Phytochemicals.

Malgré des percées dans la connaissance de la pathogenèse et des mécanismes sous-jacents de diverses maladies neurodégénératives (MN), le développement de thérapies efficaces reste décevant. Cette revue fait le point sur la disponibilité des nutraceutiques* à ce jour pour diverses MN (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, maladie de Huntington, déficience cognitive vasculaire, maladie à prion, ataxie spinocérébelleuse, atrophie musculaire spinale, démence frontotemporale et maladie de Pick) ) en se concentrant sur leurs divers mécanismes d'action dans divers modèles in vivo et in vitro de MN.

[…] Les résultats des études précliniques démontrent les effets efficaces des composés phytochimiques dans diverses ND, tandis que les rapports cliniques montrent des résultats mitigés avec des promesses pour une utilisation phytochimique en complément du traitement conventionnel dans diverses ND. Ensemble, ces études suggèrent que les composés phytochimiques peuvent agir de manière significative sur différents mécanismes de la maladie tels que le stress oxydatif, l'inflammation, les voies apoptotiques et la régulation des gènes. Cependant, d'autres études cliniques sont nécessaires qui devraient inclure les biomarqueurs appropriés des MN et l'effet des composés phytochimiques sur eux ainsi que le ciblage de la population appropriée.

Définition Wikipédia de nutraceutique = se dit d'un produit ou d'un aliment vendu en mettant en avant les effets positifs, réels ou affirmés, sur la santé. Par exemple, au Québec, des chercheurs étudient les effets de la canneberge comme anti-oxydant. On parle parfois d'alicament ou de nutricament pour combiner aliment ou nutriment et médicament. En savoir plus ...

Mécanismes sous-jacents au développement de la cardiomyopathie déficiente en taurine

06 juillet 2020 publié par Stephen W. Schaffer, Takashi Ito, Junichi Azuma, Chian Ju Jong et Jay H. Kramer

La taurine est un acide β-aminé omniprésent qui joue un rôle essentiel pour assurer une fonction mitochondriale et myocardique normale. Dans les mitochondries, la taurine réagit avec un ARNt formant un conjugué 5-taurinométhyluridine qui régule principalement la biosynthèse de la protéine codée pour les mitochondries, ND6, qui sert de sous-unité du complexe I de la chaîne respiratoire. Une formation altérée du conjugué taurine réduit l'activité du complexe I et joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie mitochondriale MELAS (myopathie, encéphalopathie, acidose lactique et épisodes de type AVC). La restauration des niveaux mitochondriaux du conjugué de taurine augmente le flux d'électrons à travers la chaîne respiratoire, empêchant ainsi au moins certains des symptômes de MELAS. Le traitement par la taurine diminue également la gravité de l'insuffisance cardiaque congestive, une observation qui a conduit à son approbation pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive au Japon. L'article de synthèse traite du rôle de la manipulation défectueuse du calcium, de la production réduite d'ATP, du stress oxydatif accru et de l'apoptose dans le développement de la cardiomyopathie déficiente en taurine. Certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive sont déficients en taurine, une observation étayant l'hypothèse que de faibles taux de taurine contribuent à la gravité de l'insuffisance cardiaque. Ainsi, une mauvaise manipulation de la taurine conduit à un dysfonctionnement mitochondrial, qui est impliqué dans le développement à la fois du MELAS et de l'insuffisance cardiaque congestive. En savoir plus ...

Processus de régulation NRF2 comme source de cibles médicamenteuses potentielles contre les maladies neurodégénératives

14 juin 2020 - De Cores, Á.; Piquero, M.; Villacampa, M.; León, R.; Menéndez, J.C. NRF2 Regulation Processes as a Source of Potential Drug Targets against Neurodegenerative Diseases. Biomolecules 2020, 10, 904.

NRF2 agit en contrôlant l'expression des gènes, en étant le maître régulateur de la réponse antioxydante de phase II, et en étant également la clé du contrôle de la neuroinflammation. L'activité NRF2 est régulée à plusieurs niveaux, y compris la dégradation des protéines par le protéasome, la transcription et la post-transcription. Le but de cette revue est d'offrir un aperçu concis et critique des principaux mécanismes de régulation de la NRF2 et de leur utilisation réelle ou potentielle comme cibles pour le traitement des maladies neurodégénératives. En savoir plus ...

Troubles métaboliques héréditaires présentant une ataxie

12 juin 2020

L'ataxie est une caractéristique clinique courante des troubles métaboliques héréditaires. Il existe plus de 150 troubles métaboliques héréditaires chez les patients présentant une ataxie [...]. Les convulsions et les antécédents de régression du développement sont en particulier des dénominateurs cliniques importants pour considérer un trouble métabolique héréditaire sous-jacent chez un patient atteint d'ataxie. Certains des troubles métaboliques héréditaires ont des traitements spécifiques à la maladie pour améliorer les résultats ou retarder ses effets. Le diagnostic et le traitement précoces affectent les résultats neurodéveloppementaux positifs, il est donc important de penser aux troubles métaboliques héréditaires dans le diagnostic différentiel de l'ataxie. En savoir plus ...

Stimulation cérébelleuse non invasive dans l'ataxie neurodégénérative

17 mai 2020

À la lumière des options limitées de traitement pharmacologique et non pharmacologique pour les patients atteints d'ataxie, plusieurs protocoles de stimulation cérébrale non invasive différents ont émergé, en particulier en utilisant des techniques de stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) ou de stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS).

L’article résume les essais thérapeutiques rTMS et tDCS les plus pertinents et leurs implications dans la prise en charge des patients atteints d'ataxies dégénératives. En savoir plus ...

Analyse des éléments régulateurs épigénétiques putatifs dans le locus génomique FXN

13 mai 2020

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie autosomique récessive causée par une séquence répétée anormalement étendue de guanine-adénine-adénine (GAA) dans le premier intron du gène de la frataxine (FXN).

Les mécanismes moléculaires associés à l'AF sont encore mal compris et la plupart des études sur la régulation du gène FXN se sont concentrées sur la région autour du promoteur minimal et la région dans laquelle se produit l'expansion du triplet. Néanmoins, comme il pourrait y avoir plus de changements épigénétiques (modifications chimiques de nos gènes) impliqués dans les niveaux réduits de transcrits FXN, l'objectif de cette étude était d'obtenir une vue plus détaillée des éléments réglementaires possibles en analysant les données des bases de données des consortiums ENCODE et Roadmap.

Cette analyse bioinformatique a indiqué de nouvelles régions régulatrices supposées dans le locus* de la FXN, y compris les exons, les introns et les régions en amont et en aval. De plus, la région à côté de la fin de l'intron 4 présente un intérêt particulier, car les signaux amplificateurs dans les tissus affectés par l'AF sont faibles ou absents dans cette région, alors qu'ils sont forts dans le reste des tissus analysés.

Par conséquent, ces résultats suggèrent qu'il pourrait y avoir une relation directe entre l'absence de séquences amplificatrices dans cette région spécifique et leur prédisposition à être affectée dans cette pathologie.

* En génétique, un locus est une position fixe d'un gène ou d'un marqueur génétique sur un chromosome. Pluriel des locus ou loci.

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Le stress oxydatif, carrefour entre maladies rares et neurodégénérescence

16 avril 2020

Le stress oxydatif est un déséquilibre entre la production et l'accumulation d'espèces réactives à l'oxygène et / ou d'espèces réactives à l'azote dans les cellules et les tissus, et la capacité de détoxication de ces produits, en utilisant des composants enzymatiques et non enzymatiques, tels que le glutathion.

Le stress oxydatif joue un rôle dans plusieurs processus pathologiques du système nerveux, tels que la neurotoxicité, la neuroinflammation, les AVC ischémiques et la neurodégénérescence.

Les concepts de stress oxydatif et de maladies rares ont été formulés dans les années 80, et depuis lors, le lien entre eux n'a cessé de se développer. La présente revue vise à élargir les connaissances sur les processus pathologiques associés au stress oxydatif sous-jacents à certains groupes de maladies rares : l'ataxie de Friedreich, les maladies avec neurodégénérescence avec accumulation de fer cérébral, Charcot-Marie-Tooth comme exemple de troubles neuromusculaires rares, les dystrophies rétiniennes héréditaires, les épilepsies myocloniques progressives et les épilepsies pédiatriques résistantes aux médicaments.

Même si la discrimination entre la cause et l'effet n'est pas facile dans bien des cas, toutes ces situations sont des maladies rares mendéliennes, qui partagent le stress oxydatif comme un facteur commun, lequel peut représenter une cible potentielle pour les thérapies. En savoir plus ...

Gestion des réponses neuroinflammatoires aux thérapies géniques adéno-associées au virus (AAV) pour les maladies neurodégénératives

22 février 2020 - Université de Floride par Barbara A. Perez, Alison Shutterly, Ying Kai Chan, Barry J. Byrne, et Manuela Corti

Récemment, les thérapies géniques adéno-associées au virus (AAV) ont suscité un intérêt clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives, y compris l’atrophie musculaire spinale, la maladie de Canavan, la maladie de Parkinson et l’ataxie de Friedreich.

L’afflux de résultats cliniques a conduit à la première thérapie génique approuvée pour les troubles neurodégénératifs en 2019 et a mis en évidence de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité pour les patients.

De grandes doses d’AAV administrées par système stimulent les réponses immunitaires de l’hôte, ce qui entraîne une immunité anticapitale et anti-transgène avec des implications pour l’expression des transgènes, la longévité du traitement et la sécurité des patients.

L’acheminement de doses plus faibles directement au système nerveux central (SNC) est une alternative prometteuse, ce qui entraîne une expression transgène plus élevée avec une diminution des réponses immunitaires. Cependant, les réponses neuroinflammatoires après l’administration ciblée par le SNC de l’AAV sont une préoccupation critique. Les signes rapportés de neuroinflammation AAV-associée dans les études précliniques incluent le ganglion de racine dorsal et la pathologie de moelle épinière avec l’infiltration mononucléaire de cellules.

Les scientifiques discutent des manières de contrôler la neuroinflammation, y compris le choix des sérotypes de capside d’AAV, des voies de ciblage de SNC de l’administration, des modifications génétiques au vecteur et/ou au transgène, et ajoutent des stratégies immunosuppressives aux protocoles cliniques.

À mesure que d’autres thérapies géniques pour les maladies neurodégénératives entrent dans les cliniques, le suivi des biomarqueurs de la neuroinflammation sera important pour comprendre l’impact que les réactions immunitaires peuvent avoir sur l’innocuité et l’efficacité du traitement. En savoir plus...

(a) Schéma relatif à la localisation des cibles d'injection dans le liquide céphalo-spinal (CSF)

(b) Tableau des pour et des contre concernant les voies de livraison du CSF

Aperçu schématique des stratégies possibles pour atténuer les réponses immunitaires à divers stades de la thérapie génique.

(a) Les considérations de pré-dosage comprennent la conception de vecteurs et les stratégies de traitement pour préparer le système immunitaire à l'exposition au virus adéno-associé (AAV).

(b) Pendant le dosage du vecteur, la voie d'administration est choisie en tenant compte des tissus cibles pertinents pour la maladie afin de minimiser les toxicités de la surexpression transgénique ou de l'expression transgénique dans les tissus non cibles.

(c) Les considérations post-dosage comprennent la sélection de stratégies de gestion immunitaire qui protègent l'expression des trangènes et le tissu neural et réduisent la neuroinflammation. .