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Cas d'étude sur la frataxine

11 février 2022 publié par Rita Puglisi

Les mutations protéiques peuvent conduire à des pathologies en provoquant un dysfonctionnement ou une propension à la dégradation des protéines. Pour cette raison, plusieurs études ont été réalisées au fil des ans pour déterminer la capacité des protéines à conserver leur conformation native dans des conditions de stress ainsi que des facteurs expliquant la stabilisation des protéines et les mécanismes à l'origine du déploiement. L'article explore l'exemple paradigmatique de la frataxine, protéine de liaison au fer impliquée dans la biogenèse du cluster Fe-S, et dont la déficience provoque l'AF.

[...] Cette étude analyse l'AF comme exemple d'une maladie causée par un mauvais repliement des protéines et une perte de fonction des protéines. Les patients hétérozygotes présentant à la fois des mutations ponctuelles et une expansion de GAA présentaient généralement un phénotype AF sévère, résultant de niveaux réduits de frataxine fonctionnelle. Une plus grande attention aux mécanismes qui conduisent au dysfonctionnement du gène de la frataxine, qui affectent la maturation, le repliement, la fonction ou la stabilité de la frataxine, aidera à l'avenir à établir un lien entre la pathogenèse de l'AF et le phénotype, et éclairera le développement de traitements. En savoir plus ...

Métabolisme du fer dans la fonction et le dysfonctionnement des cellules bêta du pancréas

23 octobre 2021 publié par Marku, A.; Galli, A.; Marciani, P.; Dule, N.; Perego, C.; Castagna, M

Le fer est un élément essentiel impliqué dans une variété de fonctions physiologiques. Dans les cellules bêta pancréatiques, faisant partie des protéines du cluster Fe-S, elle est nécessaire à la synthèse et au traitement corrects de l'insuline. Dans les mitochondries, en tant que composant de la chaîne respiratoire, il permet la production d'ATP et d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui déclenchent la dépolarisation des cellules bêta et potentialisent la libération d'insuline dépendante du calcium. Le contenu cellulaire en fer doit être finement réglé pour assurer l'approvisionnement normal mais aussi pour éviter les surcharges. En effet, en raison de la forte réactivité avec l'oxygène et de la formation de radicaux libres, l'excès de fer peut causer des dommages oxydatifs aux cellules extrêmement vulnérables à cette condition en raison de la production normale élevée de ROS et de la rareté des activités enzymatiques antioxydantes. L'objectif de la présente revue est de fournir des informations sur les mécanismes responsables de l'homéostasie du fer dans les cellules bêta, en décrivant comment l'altération de ces processus a été liée aux dommages et à l'échec des cellules bêta. Des défauts dans les protéines de stockage ou de chaperon du fer ont été détectés dans des conditions diabétiques; par conséquent, le contrôle du métabolisme du fer dans ces cellules mérite une étude plus approfondie en tant que cible prometteuse pour le développement de nouveaux traitements contre les maladies. En savoir plus ...

Résultats neuro-ophtalmologiques dans l'ataxie de Friedreich

23 juillet 2021 publié par Rojas, P.; de Hoz, R.; Cadena, M.; Salobrar-García, E.; Fernández-Albarral, J.A.; López-Cuenca, I.; Elvira-Hurtado, L.; Urcelay-Segura, J.L.; Salazar, J.J.; Ramírez, J.M.; Ramírez, A.I.et J. Pers.

Bien que la plupart des patients atteints d'AF ne présentent pas de déficience visuelle symptomatique, 73% présentent des altérations neuro-ophtalmologiques cliniques telles qu'une atrophie optique et une altération des mouvements oculaires, entre autres. Cette revue donne un bref aperçu des principaux aspects de l'AF puis se concentre sur l'implication oculaire de cette pathologie et l'utilisation possible de biomarqueurs rétiniens. En savoir plus ...

L'âge d’apparition de l'AF dépendrait de l'emplacement des répétitions de GAA

18 mai 2021 publié par une équipe de 11 scientifiques

L’étendue de répétition GAA dans certains cas peut être impure aux variations de séquence appelées interruptions. Il a précédemment été observé que de grandes interruptions du gisement de répétition GAA, déterminées par une digestion anormale de MBOII, sont très rares. Ici, des analyses de PCR de Triplet Repe Repeed PCR (TP PCR) servent à identifier de petites interruptions aux extrémités 5 'et 3' de la zone de répétition GAA à travers des altérations du signal de trace d'électropérogramme. Contrairement aux grandes interruptions, de petites interruptions sont observées plus souvent, les interruptions 3 étant les plus fréquentes. Basé sur la détection des interruptions du test PCR TP, la cohorte du patient (n = 101) a été stratifiée en quatre groupes: 5" interruption, 3" interruption, 5 interruptions de 5"et 3" ou manquant d'interruption. Les patients atteints de 3" d'interruption étaient associés à des tracts répétés de GAA1 plus courts et des âges ultérieurs à l'apparition de la maladie. L'âge de l'âge de la maladie a été modélisé par un modèle de décomposition exponentiel spécifique au groupe. Sur la base de cette modélisation, une interruption de 3 pi est prévue pour retarder l'apparition de la maladie d'environ 9 ans par rapport à ceux qui manquent d'interruptions de 5 "et 3". Cela met en évidence le rôle clé des interruptions à l'extrémité 3" la zone de répétition GAA dans la modulation du phénotype de la maladie et de son impact sur le pronostic du patient. En savoir plus ...

Coûts des maladies et impact du rôle de soignant sur les aidants informels d'enfants atteints d'une maladie neuromusculaire

11 avril 2021 publié par A.A. Rodríguez, Ó. Martínez, I. Amayra, J.F. López-Paz, M. Al-Rashaida, E. Lázaro, P. Caballero, M. Pérez, S. Berrocoso, M. García, P.M. Luna, P. Pérez-Núñez et N. Passi.

Cette étude montre que les soignants d'enfants atteints de NMD doivent faire face à un certain nombre de coûts élevés liés à leur propre santé physique et psychologique. Les femmes représentaient le pourcentage majoritaire des participants et la plupart d'entre elles avaient des enfants gravement dépendants. Par conséquent, il a été perçu que tant le groupe d'enfants ayant de graves besoins de soutien que leurs soignants avaient des besoins plus importants. À son tour, il est important de noter qu'il existe un financement public pour les personnes touchées afin de s'assurer qu'elles peuvent avoir accès aux services de santé. Cependant, le financement des gouvernements et des organisations à but non lucratif est pratiquement inexistant pour les dépenses associées au soutien professionnel des aidants. De plus, si ces aidants partent d'une situation socio-économique défavorisée, se consacrer à la prestation de soins augmente leur vulnérabilité. Par conséquent, ces situations donnent lieu à des inégalités sociales dans ce groupe. Enfin, cette étude a également révélé que les aidants qui sont des femmes, célibataires ou séparés et sans emploi ont une santé physique et psychologique plus mauvaise. En savoir plus ...

Analogues de la coenzyme Q10 : avantages et défis pour la thérapeutique

08 mars 2021 publié par Suárez-Rivero JM, Pastor-Maldonado CJ, Povea-Cabello S, Álvarez-Córdoba M, Villalón-García I, Munuera-Cabeza M, Suárez-Carrillo A, Talaverón-Rey M, Sánchez-Alcázar JA.

Au cours des dernières années, une grande variété d'analogues CoQ10 aux propriétés améliorées a été développée. Ces analogues conservent les caractéristiques antioxydantes de la CoQ10 mais présentent des caractéristiques améliorées telles que la solubilité dans l'eau ou une accumulation mitochondriale améliorée. De plus, des études récentes ont prouvé que certains de ces analogues pourraient même surpasser la CoQ10 dans le traitement de certaines maladies spécifiques. L'article fournit des informations détaillées sur ces analogues de la coenzyme Q10, ainsi que sur leurs fonctionnalités et leurs applications médicales.

Cette quinone synthétique se distingue par son efficacité en tant que traitement de l'AF. De 1990 à nos jours, plusieurs essais cliniques ont testé l'impact de la supplémentation en Idebenone sur des patients atteints d'AF. Ces études ont prouvé que la quinone améliore l'état des patients grâce à l'amélioration de la fonction neurologique (diminution de la faiblesse générale, amélioration des mouvements fins et de la parole, et diminution de la difficulté à avaler) [49] et de l'hypertrophie cardiaque (réduction de l'épaisseur de la paroi septale interventriculaire gauche épaisseur de la paroi postérieure ventriculaire ou indice de masse ventriculaire gauche) [50,51]. Largement testée dans des essais cliniques depuis plusieurs années, sa principale pertinence est en AF. En savoir plus ...

Perspectives d'avenir de la thérapie génique pour l'ataxie de Friedreich

11 février 2021 publié par Gabriel Ocana-Santero, Javier Díaz-Nido and Saúl Herranz-Martín

L'AF est une maladie neurogénétique autosomique récessive qui est principalement associée à une atrophie de la moelle épinière et à une neurodégénérescence progressive du cervelet. La maladie est causée par une expansion de la GAA dans le premier intron du gène de la frataxine conduisant à une diminution du niveau de protéine frataxine, ce qui entraîne un dysfonctionnement mitochondrial. Actuellement, il n'existe aucun traitement efficace pour retarder la neurodégénérescence dans l'AF. Une approche thérapeutique plausible est la thérapie génique. En effet, les modèles murins d'ataxie de Friedreich ont été traités avec des vecteurs viraux codant pour le FXN ou les neurotrophines, tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, montrant des résultats prometteurs. Ainsi, la thérapie génique se consolide de plus en plus comme l'une des thérapies les plus prometteuses. Cependant, plusieurs obstacles doivent être surmontés, notamment l'immunotoxicité et la phénotoxicité. Nous passons en revue l'état de l'art de la thérapie génique dans l'ataxie de Friedreich, en abordant les principaux défis et les solutions les plus réalisables pour eux.

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Perspectives futures de la thérapie génique pour l'AF

20 janvier 2021 publié par Gabriel Ocana-Santero, Javier Díaz-Nido et Saúl Herranz-Martín

L’ataxie de Friedreich est une maladie neurogénétique autosomique récessive qui est principalement associée à une atrophie de la moelle épinière et à une neurodégénérescence progressive dans le cervelet. La maladie est causée par une expansion de GAA dans le premier intron du gène de la frataxine, conduisant à une diminution du taux de protéine de frataxine, ce qui entraîne un dysfonctionnement mitochondrial.

Une approche thérapeutique plausible est la thérapie génique. En effet, les modèles murins d’AF ont été traités avec des vecteurs viraux codant soit pour FXN soit pour des neurotrophines, comme le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, montrant des résultats prometteurs. Ainsi, la thérapie génique se consolide de plus en plus comme l'une des thérapies les plus prometteuses. Cependant, plusieurs obstacles doivent être surmontés, notamment l'immunotoxicité* et la phénotoxicité*. L'article passe en revue l’état de l’art de la thérapie génique dans l’AF, en abordant les principaux défis et les solutions les plus réalisables pour eux. En savoir plus ... et consultez notre lexique pour les mots *

Les frataxines émergent en tant que nouveaux acteurs de la machinerie antioxydante intracellulaire

31 décembre 2020 publié par Ana Belén Uceda, Josefa Donoso, Juan Frau, Bartolomé Vilanova et Miquel Adrover

La frataxine est une protéine mitochondriale dont la carence provoque l’ataxie de Friedreich, une maladie cardio-neurodégénérative. Le manque de frataxine induit la dérégulation de l'homéostasie mitochondriale du fer et du stress oxydatif, ce qui provoque finalement la mort neuronale. Le mécanisme par lequel la frataxine régule l'équilibre du stress oxydatif est plutôt complexe et mal compris. Bien que l'absence de frataxines humaines (Hfra) et de levure (Yfh1) s'avère des cellules sensibles au stress oxydatif, cela ne se produit pas lorsque le gène de la frataxine est éliminé chez E. coli. Pour mieux comprendre les rôles biologiques de Hfra et Yfh1 en tant qu'antioxydants endogènes, les scientifiques ont étudié leur capacité à inhiber la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) à partir de la dégradation catalysée par Cu2 + - et Fe3 + de l'acide ascorbique. Les deux protéines réduisent considérablement la formation de ROS et, au cours de ce processus, elles ne sont pas oxydées. De plus, les équipes ont également démontré que la simple présence de Yfh1 ou Hfra suffit à protéger une protéine hautement sujette à l'oxydation telle que l'α-synucléine. Cette intervention non spécifique (sans liaison directe) suggère que les frataxines pourraient agir comme un bouclier pour empêcher l'oxydation d'un large ensemble de protéines intracellulaires, et renforce cette idée que la frataxine peut être utilisée pour prévenir les pathologies neurologiques liées à un stress oxydatif accru. En savoir plus ...

Mesurer les troubles de la marche avec une méthode inspirée des théories du contrôle moteur

14 décembre 2020 publié par Arnaud Gouelle, Samantha Norman, Bryanna Sharot, Stephanie Salabarria, Sub Subramony et Manuela Corti

À ce jour, il a été difficile pour les cliniciens et les chercheurs d'utiliser les multiples mesures de résultats disponibles pour créer un tableau clinique significatif et effectuer un suivi longitudinal efficace. Il a été constaté que l’analyse de la marche instrumentée peut fournir des informations associées à la performance d’un patient et aider à remédier aux lacunes des mesures de résultats actuellement disponibles. L'objectif de cet article méthodologique est de définir le contexte et de justifier une nouvelle mesure de résultat inspirée des théories du contrôle moteur pour analyser la marche à l'aide de paramètres spatio-temporels. La méthode est appliquée à une population d’individus atteints d’AF, une maladie neurodégénérative. L'échantillon de population était composé de 19 sujets, âgés de 11 à 65 ans atteints d'AF, qui se déplaçaient soit de manière autonome, avec une canne, soit avec un déambulateur. Trois scores basés sur la distance par rapport aux données normatives saines ont été utilisés: le score de l'organisation, le score de variabilité et une mesure globale, le score global d'ambulation. Les scores ont ensuite été comparés à l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA) Gait Score (SARA-GS), une échelle clinique actuellement utilisée pour l'analyse de la marche en AF. Les scores d'organisation ont démontré une détérioration longitudinale des caractéristiques de la démarche des ambulateurs indépendants à ceux qui se déplaçaient avec un déambulateur. Les scores de variabilité reflétaient principalement l'instabilité dynamique, qui est devenue plus grande à mesure que le besoin d'une aide à la marche ou le passage d'une canne à un déambulateur était imminent. La valeur globale donnée par le Global Ambulation Score, qui prend en compte à la fois le score de l'organisation, le score de variabilité et le niveau de l'appareil fonctionnel, a démontré une relation logarithmique avec le SARA-GS. Dans l'ensemble, ces résultats mettent en évidence que les deux composants introduits doivent être analysés simultanément et suggèrent que le score global d'ambulation peut être une mesure de résultats valable pour la progression longitudinale de la maladie. En savoir plus ...

Nouvelles protéines comme cibles potentielles pour le développement de traitements dans l’AF

10 décembre 2020 publié par Marta Seco-Cervera, Pilar González-Cabo, Federico V. Pallardó, Carlos Romá-Mateo et José Luis García-Giménez

La famille des thiorédoxines est constituée d'un petit groupe de protéines présentes dans tous les organismes (ex : les thiorédoxines, glutarédoxines et peroxiredoxines) qui se trouvent dans le liquide extracellulaire, le cytoplasme, les mitochondries et dans le noyau. Parmi leurs fonctions citons entre autres l’antioxydation, la signalisation et le contrôle transcriptionnel.

L'importance des protéines de cette famille dans les maladies neurodégénératives gagne en pertinence car certaines ont démontré un rôle important dans le système nerveux central en régulant la neuroprotection contre le stress oxydatif, en contribuant à la fonction mitochondriale et en régulant l'expression des gènes. Plus précisément, dans le contexte de l'AF, les protéines de la famille des thiorédoxines peuvent avoir un rôle particulier dans la régulation de l'expression et de la fonction de Nrf2, dans le métabolisme des grappes Fe-S, contrôlant l'expression des gènes situés au niveau de l'élément de réponse au fer (IRE ) et régulant probablement la ferroptose. Par conséquent, la compréhension des mécanismes qui lient étroitement les protéines de la famille des thiorédoxines aux processus cellulaires affectés dans l’AF servira de pierre angulaire pour concevoir des stratégies thérapeutiques améliorées. En savoir plus ...

Effet de l'expression des isoformes FXN mitochondriale et cytosolique sur la dynamique et le métabolisme mitochondriaux

07 octobre 2020 publié par M.Agrò et J. Díaz-Nido

Des formes alternatives de frataxine ( FXN) ont été décrites, avec une localisation cellulaire et une distribution tissulaire différentes, y compris une isoforme cytosolique spécifique du cervelet appelée FXN II. L’équipe a exploré les rôles fonctionnels de FXN II par rapport à l'isoforme mitochondriale FXN I, mettant en évidence l'existence d'une diaphonie potentielle entre les compartiments cellulaires. Pour y parvenir, ils ont transduit deux lignées cellulaires humaines de patients et de sujets sains avec des vecteurs lentiviraux surexprimant les isoformes mitochondriales ou cytosoliques FXN et étudié leur effet sur le réseau mitochondrial et le métabolisme. Ils ont confirmé la localisation cytosolique de l'isoforme II FXN dans leurs modèles in vitro. Fait intéressant, les isoformes cytosoliques et mitochondriales ont un effet sur la dynamique mitochondriale, affectant différents paramètres.

En conséquence, des augmentations de la respiration mitochondriale ont été détectées après transduction avec FXN I ou FXN II dans les deux modèles cellulaires. Ensemble, ces résultats indiquent l'existence d'un mécanisme potentiel de diaphonie entre le cytosol et les mitochondries, médié par les isoformes FXN. Une connaissance plus approfondie des mécanismes d'action derrière l'isoforme extra-mitochondriale FXN II pourrait s'avérer utile pour démêler la physiopathologie l’AF.

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Mécanisme d'assemblage des grappes fer-soufre

03 octobre 2020 publié par Batoul Srour, Sylvain Gervason, Beata Monfort et Benoit D’Autréaux

Dans cet article, les chercheurs passent en revue les avancées les plus récentes sur le mécanisme d'assemblage du membre fondateur de la famille des complexes Fe – S, la grappe [2Fe2S] qui est la pierre angulaire de tous les autres complexes Fe – S. L'objectif est de fournir une étude des mécanismes d'insertion du fer et du soufre dans les protéines de l'échafaudage en examinant comment ces processus sont coordonnés, comment le sulfure est produit et comment le complexe dinucléaire [2Fe2S] est formé, en gardant à l'esprit la question de la physiologie pertinence des systèmes reconstitués. Ils couvrent également les derniers résultats sur le rôle fonctionnel de la protéine controversée de la frataxine dans la biosynthèse des grappes Fe – S. En savoir plus ...

Un aperçu des caractéristiques de la ferroptose dans l'AF

22 septembre 2020 publié par Riccardo Turchi, Raffaella Faraonio, Daniele Lettieri-Barbato et Katia Aquilano

Même si la ferroptose a été associée à diverses maladies neurodégénératives, y compris l’AF, les mécanismes conduisant à l'apparition et la progression de la maladie n'ont pas encore été démontrés. Les chercheurs décrivent les altérations moléculaires se produisant dans l’AF qui chevauchent celles caractérisant la ferroptose. Conclusions majeures : L'étude des voies ferroptotiques est nécessaire pour la compréhension de la pathogenèse des patients AF, et les médicaments anti-ferroptotiques pourraient être envisagés comme stratégies thérapeutiques pour les guérir. En savoir plus ...

Modification de la production de sécrétome* et de ROS* dans les cellules souches de la muqueuse olfactive dérivées de patients ataxiques

11 septembre 2020 publié par Pérez-Luz, S.; Loria, F.; Katsu-Jiménez, Y.; Oberdoerfer, D.; Yang, O.-L.; Lim, F.; Muñoz-Blanco, J.L. et Díaz-Nido, J.

L’ataxie de Friedreich est l’ataxie héréditaire la plus courante pour laquelle il n’existe pas actuellement de remède ou de traitement approuvé. Cependant, les développements thérapeutiques fondés sur la compréhension des mécanismes pathologiques sous-jacents à la maladie ont considérablement avancé, la mise en œuvre de modèles cellulaires imitant la maladie jouant un rôle crucial.

Les cellules souches ecto-mésenchymateuses olfactives humaines représentent un nouveau modèle qui pourrait s'avérer utile en raison de leur accessibilité et de leur capacité neurogène. L'équipe a isolé et cultivé ces cellules souches de patients atteints d'AF et de donneurs sains, caractérisant leur phénotype et décrivant des caractéristiques spécifiques à la maladie telles qu'une viabilité cellulaire réduite, une activité aconitase* altérée, une production accrue de ROS* et la libération de cytokines impliquées dans la neuroinflammation. Surtout, ils ont observé un effet positif sur les cellules dérivées des patients, lorsque les niveaux de frataxine ont été restaurés, confirmant l'utilité de ce modèle in vitro pour étudier la maladie. Ce modèle améliorera notre compréhension de la pathogenèse de l'ataxie de Friedreich et aidera à développer des stratégies thérapeutiques rationnelles. En savoir plus ...

*Pour comprendre voir les définitions Wikipédia dans notre lexique.

Assemblage du complexe de grappes fer-soufre dans les mitochondries d'Arabidopsis thaliana

08 septembre 2020 publié par Alejandro M. Armas, Manuel Balparda, Agustina Terenzi, Maria V. Busi, Maria A. Pagani et Diego F. Gomez-Casati

Chez les plantes, la cystéine désulfurase (AtNFS1) et la frataxine (AtFH) sont impliquées dans la formation de groupes Fe-S dans les mitochondries, en particulier dans le chargement de fer et de soufre sur les protéines d'échafaudage, et la formation ultérieure du cluster Fe-S mature. Les chercheurs ont constaté que le petit chaperon mitochondrial, AtISD11 et AtFH sont des régulateurs positifs de l'activité AtNFS1 chez Arabidopsis. De plus, lorsque les trois protéines ont été incubées ensemble, une atténuation plus forte de la réaction de Fenton a été observée par rapport à celle observée avec AtFH seul. En utilisant des tests pull-down, ils ont constaté que ces trois protéines interagissent physiquement, et des études d'alignement de séquence et d'ancrage ont montré que plusieurs résidus d'acides aminés signalés comme critiques pour l'interaction de leur homologue humain sont conservés. Leurs résultats suggèrent que AtFH, AtNFS1 et AtISD11 forment un complexe multiprotéique qui pourrait être impliqué à différents stades de la voie du cluster fer-soufre (ISC) dans les mitochondries végétales.

A noter que l'Arabette des dames ou Arabette de Thalius ou Arabidopsis thaliana est une espèce de plantes appartenant à la famille des Brassicacées. Cette petite plante annuelle, originaire d'Europe, d'Asie et du nord-ouest de l'Afrique, a un cycle de vie rapide, elle est résistante et peut s'autoféconder (Source Wikipédia). En savoir plus ...

Effets protecteurs de l'administration d'antioxydants

08 septembre 2020 publié par A. Bizzoca, M. Caracciolo, P. Corsi, T. Magrone, E. Jirillo et G. Gennarini.

Dans cette étude, le phénotype neural* est exploré dans des modèles de rongeurs du trouble spinocérébelleux connu sous le nom d'ataxie de Friedreich (AF), qui résulte de mutations au sein du gène codant pour la protéine mitochondriale frataxine (FXN). Pour cela, la lignée M12, portant une mutation ciblée, qui perturbe l'exon 4 du gène FXN a été utilisée, ainsi que la lignée M02, qui, en plus, est hémizygote* pour la mutation du gène FXN humaine (transgène Pook), impliquant la survenue de 82–190 GAA se répète dans son premier intron*.

Le phénotype de souris mutantes a été comparé à celui des compagnons de portée de type sauvage dans les régions subissant des profils différentiels de neurogenèse, y compris le cortex cérébelleux et la moelle épinière en utilisant des marqueurs neuronaux (β-tubuline) et gliaux (Glial Fibrillary Acidic Protein) ainsi que le Contactin 1 glycoprotéine axonale, impliquée dans le contrôle de la croissance des neurites. Des analyses morphologiques / morphométriques ont révélé que, tandis que chez les souris mutantes FXN, le phénotype neuronal était significativement neutralisé, une régulation positive gliale s'est produite en même temps. En outre, la régulation négative de Contactin 1 a suggéré que des changements dans le gène sous-jacent contribuaient à la pathogenèse du trouble. Par conséquent, le phénotype AF implique une altération du profil de développement des précurseurs neuronaux et gliaux. Enfin, l'administration de polyphénol de gallate d'épigallocatéchine a neutralisé le trouble, indiquant les effets protecteurs de l'administration d'antioxydants. En savoir plus ...

* Pour comprendre :

• En génétique, le phénotype est l'ensemble des traits observables d'un organisme.

• l'adjectif neural se rapporte au système nerveux

• Un hémizygote qualifie une cellule ou un organisme diploïde ne possédant qu'un allèle à un locus donné, pour cause d'absence de région homologue. Par exemple: certains loci de l'hétérochromosome X ne sont pas présents sur le Y. L' hémizygotie est l'état dans lequel un seul allèle d'un gène se produit dans l'ensemble chromosomique (diploïde), qui est par ailleurs dupliqué.

• Un intron est une portion d'un gène qui est transcrite en ARN, au sein d'un ARN précurseur, et qui est ensuite éliminée par un processus d'excision programmé et qu'on ne retrouve donc pas dans l'ARN mature.

Neuroprotection : cibler plusieurs voies par des composés phytochimiques naturels

12 août 2020 publié par Khan, A.; Jahan, S.; Imtiyaz, Z.; Alshahrani, S.; Antar Makeen, H.; Mohammed Alshehri, B.; Kumar, A.; Arafah, A.; Rehman, M.U. Neuroprotection: Targeting Multiple Pathways by Naturally Occurring Phytochemicals.

Malgré des percées dans la connaissance de la pathogenèse et des mécanismes sous-jacents de diverses maladies neurodégénératives (MN), le développement de thérapies efficaces reste décevant. Cette revue fait le point sur la disponibilité des nutraceutiques* à ce jour pour diverses MN (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, maladie de Huntington, déficience cognitive vasculaire, maladie à prion, ataxie spinocérébelleuse, atrophie musculaire spinale, démence frontotemporale et maladie de Pick) ) en se concentrant sur leurs divers mécanismes d'action dans divers modèles in vivo et in vitro de MN.

[…] Les résultats des études précliniques démontrent les effets efficaces des composés phytochimiques dans diverses ND, tandis que les rapports cliniques montrent des résultats mitigés avec des promesses pour une utilisation phytochimique en complément du traitement conventionnel dans diverses ND. Ensemble, ces études suggèrent que les composés phytochimiques peuvent agir de manière significative sur différents mécanismes de la maladie tels que le stress oxydatif, l'inflammation, les voies apoptotiques et la régulation des gènes. Cependant, d'autres études cliniques sont nécessaires qui devraient inclure les biomarqueurs appropriés des MN et l'effet des composés phytochimiques sur eux ainsi que le ciblage de la population appropriée.

Définition Wikipédia de nutraceutique = se dit d'un produit ou d'un aliment vendu en mettant en avant les effets positifs, réels ou affirmés, sur la santé. Par exemple, au Québec, des chercheurs étudient les effets de la canneberge comme anti-oxydant. On parle parfois d'alicament ou de nutricament pour combiner aliment ou nutriment et médicament. En savoir plus ...

Mécanismes sous-jacents au développement de la cardiomyopathie déficiente en taurine

06 juillet 2020 publié par Stephen W. Schaffer, Takashi Ito, Junichi Azuma, Chian Ju Jong et Jay H. Kramer

La taurine est un acide β-aminé omniprésent qui joue un rôle essentiel pour assurer une fonction mitochondriale et myocardique normale. Dans les mitochondries, la taurine réagit avec un ARNt formant un conjugué 5-taurinométhyluridine qui régule principalement la biosynthèse de la protéine codée pour les mitochondries, ND6, qui sert de sous-unité du complexe I de la chaîne respiratoire. Une formation altérée du conjugué taurine réduit l'activité du complexe I et joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie mitochondriale MELAS (myopathie, encéphalopathie, acidose lactique et épisodes de type AVC). La restauration des niveaux mitochondriaux du conjugué de taurine augmente le flux d'électrons à travers la chaîne respiratoire, empêchant ainsi au moins certains des symptômes de MELAS. Le traitement par la taurine diminue également la gravité de l'insuffisance cardiaque congestive, une observation qui a conduit à son approbation pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive au Japon. L'article de synthèse traite du rôle de la manipulation défectueuse du calcium, de la production réduite d'ATP, du stress oxydatif accru et de l'apoptose dans le développement de la cardiomyopathie déficiente en taurine. Certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive sont déficients en taurine, une observation étayant l'hypothèse que de faibles taux de taurine contribuent à la gravité de l'insuffisance cardiaque. Ainsi, une mauvaise manipulation de la taurine conduit à un dysfonctionnement mitochondrial, qui est impliqué dans le développement à la fois du MELAS et de l'insuffisance cardiaque congestive. En savoir plus ...

Processus de régulation NRF2 comme source de cibles médicamenteuses potentielles contre les maladies neurodégénératives

14 juin 2020 - De Cores, Á.; Piquero, M.; Villacampa, M.; León, R.; Menéndez, J.C. NRF2 Regulation Processes as a Source of Potential Drug Targets against Neurodegenerative Diseases. Biomolecules 2020, 10, 904.

NRF2 agit en contrôlant l'expression des gènes, en étant le maître régulateur de la réponse antioxydante de phase II, et en étant également la clé du contrôle de la neuroinflammation. L'activité NRF2 est régulée à plusieurs niveaux, y compris la dégradation des protéines par le protéasome, la transcription et la post-transcription. Le but de cette revue est d'offrir un aperçu concis et critique des principaux mécanismes de régulation de la NRF2 et de leur utilisation réelle ou potentielle comme cibles pour le traitement des maladies neurodégénératives. En savoir plus ...

Troubles métaboliques héréditaires présentant une ataxie

12 juin 2020

L'ataxie est une caractéristique clinique courante des troubles métaboliques héréditaires. Il existe plus de 150 troubles métaboliques héréditaires chez les patients présentant une ataxie [...]. Les convulsions et les antécédents de régression du développement sont en particulier des dénominateurs cliniques importants pour considérer un trouble métabolique héréditaire sous-jacent chez un patient atteint d'ataxie. Certains des troubles métaboliques héréditaires ont des traitements spécifiques à la maladie pour améliorer les résultats ou retarder ses effets. Le diagnostic et le traitement précoces affectent les résultats neurodéveloppementaux positifs, il est donc important de penser aux troubles métaboliques héréditaires dans le diagnostic différentiel de l'ataxie. En savoir plus ...

Stimulation cérébelleuse non invasive dans l'ataxie neurodégénérative

17 mai 2020

À la lumière des options limitées de traitement pharmacologique et non pharmacologique pour les patients atteints d'ataxie, plusieurs protocoles de stimulation cérébrale non invasive différents ont émergé, en particulier en utilisant des techniques de stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) ou de stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS).

L’article résume les essais thérapeutiques rTMS et tDCS les plus pertinents et leurs implications dans la prise en charge des patients atteints d'ataxies dégénératives. En savoir plus ...

Analyse des éléments régulateurs épigénétiques putatifs dans le locus génomique FXN

13 mai 2020

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie autosomique récessive causée par une séquence répétée anormalement étendue de guanine-adénine-adénine (GAA) dans le premier intron du gène de la frataxine (FXN).

Les mécanismes moléculaires associés à l'AF sont encore mal compris et la plupart des études sur la régulation du gène FXN se sont concentrées sur la région autour du promoteur minimal et la région dans laquelle se produit l'expansion du triplet. Néanmoins, comme il pourrait y avoir plus de changements épigénétiques (modifications chimiques de nos gènes) impliqués dans les niveaux réduits de transcrits FXN, l'objectif de cette étude était d'obtenir une vue plus détaillée des éléments réglementaires possibles en analysant les données des bases de données des consortiums ENCODE et Roadmap.

Cette analyse bioinformatique a indiqué de nouvelles régions régulatrices supposées dans le locus* de la FXN, y compris les exons, les introns et les régions en amont et en aval. De plus, la région à côté de la fin de l'intron 4 présente un intérêt particulier, car les signaux amplificateurs dans les tissus affectés par l'AF sont faibles ou absents dans cette région, alors qu'ils sont forts dans le reste des tissus analysés.

Par conséquent, ces résultats suggèrent qu'il pourrait y avoir une relation directe entre l'absence de séquences amplificatrices dans cette région spécifique et leur prédisposition à être affectée dans cette pathologie. En savoir plus ...

* En génétique, un locus est une position fixe d'un gène ou d'un marqueur génétique sur un chromosome. Pluriel des locus ou loci.

Le stress oxydatif, carrefour entre maladies rares et neurodégénérescence

16 avril 2020

Le stress oxydatif est un déséquilibre entre la production et l'accumulation d'espèces réactives à l'oxygène et / ou d'espèces réactives à l'azote dans les cellules et les tissus, et la capacité de détoxication de ces produits, en utilisant des composants enzymatiques et non enzymatiques, tels que le glutathion.

Le stress oxydatif joue un rôle dans plusieurs processus pathologiques du système nerveux, tels que la neurotoxicité, la neuroinflammation, les AVC ischémiques et la neurodégénérescence.

Les concepts de stress oxydatif et de maladies rares ont été formulés dans les années 80, et depuis lors, le lien entre eux n'a cessé de se développer. La présente revue vise à élargir les connaissances sur les processus pathologiques associés au stress oxydatif sous-jacents à certains groupes de maladies rares : l'ataxie de Friedreich, les maladies avec neurodégénérescence avec accumulation de fer cérébral, Charcot-Marie-Tooth comme exemple de troubles neuromusculaires rares, les dystrophies rétiniennes héréditaires, les épilepsies myocloniques progressives et les épilepsies pédiatriques résistantes aux médicaments.

Même si la discrimination entre la cause et l'effet n'est pas facile dans bien des cas, toutes ces situations sont des maladies rares mendéliennes, qui partagent le stress oxydatif comme un facteur commun, lequel peut représenter une cible potentielle pour les thérapies. En savoir plus ...

Gestion des réponses neuroinflammatoires aux thérapies géniques adéno-associées au virus (AAV) pour les maladies neurodégénératives

22 février 2020 - Université de Floride par Barbara A. Perez, Alison Shutterly, Ying Kai Chan, Barry J. Byrne, et Manuela Corti

Récemment, les thérapies géniques adéno-associées au virus (AAV) ont suscité un intérêt clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives, y compris l’atrophie musculaire spinale, la maladie de Canavan, la maladie de Parkinson et l’ataxie de Friedreich.

L’afflux de résultats cliniques a conduit à la première thérapie génique approuvée pour les troubles neurodégénératifs en 2019 et a mis en évidence de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité pour les patients.

De grandes doses d’AAV administrées par système stimulent les réponses immunitaires de l’hôte, ce qui entraîne une immunité anticapitale et anti-transgène avec des implications pour l’expression des transgènes, la longévité du traitement et la sécurité des patients.

L’acheminement de doses plus faibles directement au système nerveux central (SNC) est une alternative prometteuse, ce qui entraîne une expression transgène plus élevée avec une diminution des réponses immunitaires. Cependant, les réponses neuroinflammatoires après l’administration ciblée par le SNC de l’AAV sont une préoccupation critique. Les signes rapportés de neuroinflammation AAV-associée dans les études précliniques incluent le ganglion de racine dorsal et la pathologie de moelle épinière avec l’infiltration mononucléaire de cellules.

Les scientifiques discutent des manières de contrôler la neuroinflammation, y compris le choix des sérotypes de capside d’AAV, des voies de ciblage de SNC de l’administration, des modifications génétiques au vecteur et/ou au transgène, et ajoutent des stratégies immunosuppressives aux protocoles cliniques.

À mesure que d’autres thérapies géniques pour les maladies neurodégénératives entrent dans les cliniques, le suivi des biomarqueurs de la neuroinflammation sera important pour comprendre l’impact que les réactions immunitaires peuvent avoir sur l’innocuité et l’efficacité du traitement. En savoir plus...

(a) Schéma relatif à la localisation des cibles d'injection dans le liquide céphalo-spinal (CSF)

(b) Tableau des pour et des contre concernant les voies de livraison du CSF

Aperçu schématique des stratégies possibles pour atténuer les réponses immunitaires à divers stades de la thérapie génique.

(a) Les considérations de pré-dosage comprennent la conception de vecteurs et les stratégies de traitement pour préparer le système immunitaire à l'exposition au virus adéno-associé (AAV).

(b) Pendant le dosage du vecteur, la voie d'administration est choisie en tenant compte des tissus cibles pertinents pour la maladie afin de minimiser les toxicités de la surexpression transgénique ou de l'expression transgénique dans les tissus non cibles.

(c) Les considérations post-dosage comprennent la sélection de stratégies de gestion immunitaire qui protègent l'expression des trangènes et le tissu neural et réduisent la neuroinflammation. .