Friedreich's Ataxia News

De nouveaux schémas échographiques identifiés au niveau des nerfs périphériques chez les patients atteints d'anémie de Fanconi

20 janvier 2026 - Source

Une étude de petite envergure a révélé des modifications au niveau de nerfs clés des bras et des jambes grâce à l'échographie.

L'étude a également mis en évidence une atrophie nerveuse, ou rétrécissement, chez certaines personnes des bras et des jambes. Ces résultats soulignent que l'atteinte des nerfs périphériques peut varier dans l'anémie de Fanconi. Les nerfs périphériques sont les nerfs situés en dehors du cerveau et de la moelle épinière.

2025

La FDA accorde un nouveau statut à la thérapie génique SGT-212 

02 décembre 2025 - Source 

La désignation de maladie pédiatrique rare encourage le développement de traitements.

Grâce à cette désignation, si le SGT-212 obtient finalement l'approbation réglementaire, son développeur, Solid Biosciences, recevra un bon lui permettant d'accélérer l'examen par la FDA d'une autre thérapie expérimentale. Solid pourrait alors utiliser ce bon ou le vendre à une autre entreprise.

Ce nouveau statut de maladie pédiatrique rare est la deuxième désignation de la FDA obtenue par le SGT-212 cette année. En janvier dernier, cette thérapie génique avait bénéficié de la désignation de procédure accélérée, qui vise à accélérer le développement de médicaments expérimentaux susceptibles de répondre à des besoins non satisfaits dans la prise en charge de maladies graves.  […]

Le SGT-212 vise à introduire une version saine du gène codant pour la frataxine dans les cellules de l'organisme. Ce traitement est administré aux patients par deux voies : directement dans une région cérébrale spécifique pour traiter les troubles neurologiques, et par voie intraveineuse (dans la circulation sanguine) pour améliorer la santé cardiovasculaire.

L'étude FALCON (sur deux sites aux USA) devrait inclure une dizaine de personnes âgées de 18 à 40 ans présentant un diagnostic confirmé d'ataxie de Friedreich. Pour être éligibles, les patients doivent avoir présenté leurs premiers symptômes avant l'âge de 25 ans et avoir actuellement un score de 1 à 5 à l'échelle d'évaluation fonctionnelle de l'ataxie de Friedreich (FARS). Les patients sous traitement approuvé Skyclarys (omaveloxolone) doivent recevoir une dose stable depuis au moins trois mois avant leur inclusion et s'engager à poursuivre ce traitement à cette dose pendant toute la durée de l'étude. 

Une thérapie génique pourrait corriger les problèmes de vision liés à l'anémie de Fanconi 

18 novembre 2025 - Source

Ce traitement expérimental a préservé la structure et la fonction de la rétine chez des souris modèles. […] Un à trois mois après l'injection, la thérapie génique semblait préserver plusieurs couches rétiniennes et améliorer la fonction des cellules ganglionnaires rétiniennes par rapport aux souris témoins. Toutefois, aucune différence n'a été observée au niveau de la fonction des bâtonnets et des cônes ni du comportement guidé par la vision. 

Le nomlabofusp augmente la production de frataxine et améliore la fonction cardiaque des souris

14 octobre 2025 publié par Steve Bryson - Source

Une étude a montré que la thérapie expérimentale nomlabofusp augmentait les niveaux de frataxine, la protéine déficiente chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich (AF), dans plusieurs tissus de modèles animaux, et améliorait la fonction cardiaque et la survie chez un modèle murin d'AF. Larimar prévoit de déposer une demande auprès de la FDA en 2026 afin d'obtenir l'approbation accélérée du nomlabofusp pour le traitement de l'AF.

[…] Larimar a annoncé son intention de lancer un essai clinique mondial de phase 3 afin de confirmer les bienfaits du nomlabofusp et de déposer une demande d'autorisation auprès des autorités réglementaires américaines l'année prochaine en vue d'obtenir l'approbation de cette thérapie aux États-Unis. 

LX2006 désigné comme traitement révolutionnaire pour la cardiomyopathie FA

15 juillet 2025 - Source

Ce statut signifie que le candidat médicamenteux de Lexeo Therapeutics pourrait bénéficier d'une évaluation accélérée et d'une assistance supplémentaire de la FDA pendant le processus réglementaire, ce qui pourrait permettre au traitement d'être accessible aux patients plus rapidement s'il s'avère sûr et efficace.

[…] La FDA a également sélectionné LX2006 pour participer au projet pilote de développement et de préparation de la chimie, de la fabrication et des contrôles (CDRP), un programme conçu pour aider à accélérer le développement de médicaments et à rendre les médicaments disponibles pour les patients plus rapidement. 

Une nouvelle thérapie expérimentale cible une mutation rare de l'AF pour restaurer la frataxine

15 juillet 2025 - Source

Cette thérapie cible une mutation rare, appelée c.165+5G>C, signalée chez seulement trois patients à ce jour. Cette mutation entraîne un problème appelé épissage aberrant, dans lequel une molécule matrice portant les instructions génétiques du gène FXN est traitée anormalement, ce qui entraîne la production d'une protéine frataxine défectueuse et fonctionnelle.
En utilisant des cellules cutanées provenant d'un patient porteur de cette mutation, les chercheurs de l'étude ont montré qu'un traitement expérimental appelé oligonucléotide antisens (ASO) pourrait contribuer à corriger ce traitement. Cela a permis de produire en laboratoire une frataxine plus fonctionnelle, offrant une voie potentielle pour traiter l'AF chez les personnes présentant certaines mutations rares. 

[…] Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la meilleure façon d'administrer les thérapies ASO et vérifier leur innocuité et leur efficacité lors des essais cliniques. Ces résultats constituent toutefois une avancée vers le développement de traitements adaptés au patrimoine génétique spécifique de chaque individu. « Cette stratégie ASO pourrait être thérapeutiquement réalisable pour les patients atteints d'AF présentant d'autres mutations ponctuelles responsables de défauts d'épissage », ont écrit les chercheurs. « Le développement de traitements pour des maladies ne comptant que quelques cas connus redonnera espoir aux patients atteints d'AF porteurs de ces mutations ponctuelles rares. » 

La FDA ouvre la voie à une approbation accélérée du nomlabofusp pour l'AF

1er juillet 2025 - Source

L'approbation accélérée est un type d'approbation conditionnelle basée sur des données cliniques précoces suggérant qu'un traitement est susceptible de bénéficier aux patients. Elle est accordée par la FDA pour les médicaments destinés au traitement d'affections graves répondant à un besoin médical non satisfait.

Le développeur Larimar prévoit désormais une soumission réglementaire d'ici mi-2026. 

Biogen lance l'essai BRAVE pour tester Skyclarys chez les enfants de 2 à 15 ans atteints d'AF 

24 juin 2025 - Souce

Les premiers signes d'AF apparaissent souvent entre 5 et 15 ans, bien que les symptômes puissent également se développer plus tard.

[…] À l'échelle mondiale, Biogen prévoit de recruter environ 255 enfants présentant un diagnostic d'AF confirmé génétiquement dans l'étude BRAVE (NCT06953583). Un site en Virginie recrute actuellement, et d'autres sites aux États-Unis devraient le rejoindre. Des sites en Australie, au Brésil, au Canada et dans toute l'Europe prévoient également de commencer le recrutement après consultation des autorités de réglementation et des comités d'éthique. Le lien vers l'essai Biogen fournira également des informations actualisées sur l'étude. L'objectif de BRAVE est d'évaluer la sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacologiques du traitement chez cette population de patients plus jeunes. 

2024

L'étude TRACK-FA identifie d'éventuels biomarqueurs IRM de la progression de la maladie

22 avril 2025 - Source 

Grâce à l'IRM, une équipe de chercheurs a identifié plusieurs différences au niveau du cerveau et de la moelle épinière des personnes atteintes d'AF par rapport à celles qui ne présentent pas cette maladie génétique rare. Ces différences pourraient servir de biomarqueurs de la progression de la maladie dans les essais cliniques. 

Nomlabofusp peut augmenter les niveaux de protéines frataxine dans l'AF : analyse

19 novembre 2024 - Source

Nomlabofusp, anciennement appelé CTI-1601, contient une version fabriquée en laboratoire de la protéine frataxine conçue pour pénétrer dans les cellules des patients, stimulant la fonction mitochondriale pour soulager les symptômes de l'AF.

Il a été testé dans deux essais cliniques de phase 1 et 2. Une étude d'extension ouverte (NCT06447025) explorant la sécurité et l'efficacité à long terme du nomlabofusp chez les adultes est en cours, dont les résultats prédisent une augmentation des niveaux de protéine frataxine d'au moins la moitié chez les patients atteints d’AF. Larimar prévoit également une autre étude pour tester la thérapie chez les enfants et les adolescents .

Larimar espère demander à la FDA d'autoriser l'utilisation du nomlabofusp pour l'AF avant la fin de 2025 aux USA. 

La FDA nomme PPL-001, une thérapie par cellules souches pour l'AF

22 octobre 2024 publié par Andrea LOBO - Source

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a attribué la désignation de maladie pédiatrique rare à l’AF et le statut de médicament orphelin au PPL-001, la thérapie cellulaire expérimentale de Papillon Therapeutics pour restaurer la production de frataxine des patients AF.

Ce statut est accordé aux médicaments ou aux approches thérapeutiques potentiels destinés à traiter des maladies graves affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis, principalement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Si la thérapie est approuvée, son développeur peut bénéficier d'un bon prioritaire qui peut être utilisé pour un examen accéléré d'un autre produit, ou être vendu ou transféré à un autre sponsor.

Dans l'étude PPL-001, des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC), c’est-à-dire des cellules immatures de la moelle osseuse et du sang qui peuvent donner naissance à plusieurs types de cellules matures, notamment des cellules sanguines et immunitaires, sont prélevées sur un patient. Ensuite, l'expansion de la répétition GAA est corrigée à l'aide de la technologie d'édition génétique CRISPR-Cas9, et les cellules sont réinjectées au patient.

Dans la technique CRISPR-Cas9, une petite molécule d'ARN guide se lie à une séquence d'ADN cible. Ensuite, l'enzyme Cas9 coupe l'ADN à l'endroit ciblé et la machinerie de la cellule ajoute ou supprime le matériel génétique.

La thérapie est conçue pour restaurer la production de frataxine dans divers organes, notamment le cœur, le cerveau et la moelle épinière, ce qui devrait ralentir ou inverser la progression de la maladie. 

Un nouvel essai clinique du DT-216 pourrait être lancé en 2025

6 août 2024 publié par Marisa Wexler

Design Therapeutics prévoit en 2025 les essais cliniques de son nouveau traitement expérimental amélioré pour l'AF, appelé DT-216P2.

Design a été le pionnier d'une approche de traitement de l'AF utilisant des molécules appelées GeneTACs, qui peuvent se lier à l'expansion de répétitions GAA et, en même temps, attirer des parties de la machinerie moléculaire que les cellules utilisent pour fabriquer des protéines. L'objectif est d'« activer » le gène FXN défectueux , de restaurer la production de frataxine pour combattre les symptômes de l'AF et ralentir la progression de la maladie.

Design avait développé une molécule GeneTAC spécifique à FA appelée DT-216, qui aurait été injectée dans la circulation sanguine. Les données des études de phase 1 suggéraient que le traitement activait le gène FXN comme prévu, mais les patients ont développé des réactions à l'injection à certains ingrédients de la formulation, ce qui a incité Design à retravailler la thérapie.  La nouvelle formulation devrait fonctionner comme la précédente, mais sans les réactions indésirables.  

Le risque de diabète est lié à une mauvaise santé musculaire et à l'inactivité

1er octobre 2024 - Source

Selon l'étude, « Insulin Sensitivity and Insulin Secretion in Adults With Friedreich's Ataxia: The Role of Skeletal Muscle », publiée dans le Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, une santé musculaire réduite, l'inactivité physique et une plus grande quantité de graisse abdominale ont réduit la sensibilité à l'insuline, un facteur de risque de diabète, chez les adultes atteints d'AF. L'étude a porté sur 11 adultes atteints d'AF, dont quatre femmes, souffrant d'une déficience physique modérée et dont l'âge médian était de 27 ans. [...]

En raison de leurs besoins énergétiques élevés, les nerfs et les muscles sont particulièrement vulnérables au dysfonctionnement mitochondrial, ce qui entraîne les symptômes caractéristiques de l'AF tels que des problèmes de coordination et d'équilibre (ataxie), une faiblesse musculaire, des complications cardiaques et des problèmes neurologiques.

Les personnes AF peuvent également développer un diabète, dans lequel les taux de sucre dans le sang, principalement de glucose, deviennent anormalement élevés au fil du temps. Les mécanismes sous-jacents au diabète lié à l’AF restent flous, mais la perte de frataxine semble perturber la production ou la réponse à l'insuline, une hormone qui régule les taux de sucre dans le sang.

D'autres études sont nécessaires pour déterminer si des interventions axées sur les muscles ou sur la graisse pourraient retarder le diabète lié à l'AF. 

Larimar prévoit de lancer une étude américaine d'ici la fin 2024 auprès de patients adolescents

13 août 2024 - Source

Larimar Therapeutics prévoit de lancer une étude d'ici la fin 2024, qui testera les propriétés pharmacologiques de sa thérapie expérimentale nomlabofusp , anciennement CTI-1601, chez les enfants et les adolescents, âgés de 2 à 17 ans, atteints d'AF. L'étude débutera par le recrutement de 12 à 15 patients adolescents, âgés de 12 à 17 ans, qui seront répartis de manière aléatoire pour recevoir quotidiennement du nomlabofusp ou un placebo.

Une fois cette étude terminée, les participants pourront rejoindre une extension ouverte en cours (NCT06447025) , ou OLE, d'une étude de phase 2 d'escalade de dose dans laquelle ils recevraient quotidiennement du nomlafobusp sur le long terme sur sept sites répartis sur les États-Unis. 

[...] Nomlabofusp est une version de la protéine frataxine fabriquée en laboratoire , modifiée pour lui permettre de pénétrer dans les cellules et les mitochondries. Son objectif est de restaurer la production d'énergie et d'atténuer les symptômes de la FA . L'étude de phase 2 d'escalade de dose (NCT05579691) concernant 28 adultes atteints d'AF a permis de constater que le traitement augmentait les taux de frataxine dans les cellules cutanées de manière dose-dépendante. 

Un médicament contre l'hypertension protège les cellules des dommages causés par le stress oxydatif

30 juillet 2024 - Source

Le diazoxide, un médicament utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, a protégé les cellules isolées chez une personne atteinte d'AF contre les dommages cellulaires causés par le stress oxydatif, suggérant qu'il pourrait être réutilisé pour traiter la maladie.

Étant donné que le diazoxide ne peut pas atteindre le cerveau, qui est affecté par les lésions et la dégénérescence des fibres nerveuses qui caractérisent l'AF, les chercheurs ont utilisé de minuscules gouttelettes de graisse pour faire traverser au diazoxide la barrière hémato-encéphalique, une paroi de cellules étroitement serrées, qui empêche certaines molécules, cellules et envahisseurs de passer librement dans le cerveau.

Bien que les résultats proviennent de cellules cultivées en laboratoire, le diazoxide pourrait être une « approche thérapeutique potentielle » pour l'ataxie de Friedreich, ont écrit les chercheurs dans l'étude « Formulation microfluidique de nanoparticules lipidiques solides chargées de diazoxide comme nouvelle approche pour le traitement de l'ataxie de Friedreich », qui a été publiée dans le Journal of Drug Delivery Science and Technology . 

Le calcitriol augmente les niveaux de frataxine

18 juin 2024 - Source

Une faible dose de calcitriol, une forme activée de vitamine D utilisée pour aider à gérer l’hypoparathyroïdie et d’autres troubles, a entraîné une augmentation statistiquement significative des taux de protéine frataxine chez les personnes atteintes de l’AF dans le cadre d’un petit essai clinique mené en Espagne sur 20 patients.

Bien que les patients participant à l’étude d’un an n’aient pas signalé de bénéfices notables au niveau des symptômes, les chercheurs ont déclaré qu’ils « ne peuvent pas exclure que des doses plus élevées, administrées plus longtemps, puissent produire des bénéfices neurologiques », appelant à des études plus approfondies.

Les résultats ont été publiés dans Movement Disorders, financé par le ministère espagnol de la Science et de l’Innovation et par le groupe de défense basé en Espagne, Federación de Ataxias de España.

[...] "Un essai clinique avec des doses plus élevées de calcitriol (par exemple, 0,50 mcg par jour, ce qui reste une dose normale), une plus grande cohorte de patients et/ou un traitement plus prolongé peuvent être envisagés pour de futures interventions", ont-ils écrit. « Cela nous permettrait de confirmer si l’augmentation du taux de frataxine est durable et si elle entraîne une diminution de la progression de la maladie après 1 an de traitement. » 

La thérapie génique LX2006 est désormais sur la voie accélérée de la FDA

23 avril 2024 publié - Source

La FDA a mis le LX2006 de Lexeo Therapeutics, un candidat de thérapie génique pour les maladies cardiaques chez les personnes atteintes de l'AF, sur la voie d'un développement rapide. Ce statut vise à accélérer le développement et l'examen réglementaire de thérapies expérimentales répondant à des besoins médicaux non satisfaits dans des conditions graves. Cela rend l'entreprise éligible à des réunions et des discussions plus fréquentes avec la FDA. Cela pourrait également rendre LX2006 éligible à une approbation accélérée de la FDA et à un examen prioritaire.[…]

La thérapie est testée dans le cadre de l’essai clinique de phase 1/2 SUNRISE-FA (NCT05445323). Cette étude évalue l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire du LX2006 chez les personnes atteintes de cardiomyopathie liée à l'AF, initialement pendant un an. L'essai recrute des patients éligibles, âgés de 18 à 50 ans, sur des sites aux États-Unis et au Canada.

Les données initiales du premier groupe de participants ont indiqué que la thérapie était bien tolérée, sans problèmes de sécurité ou toxicité inattendus.
Dans SUNRISE, l’efficacité de LX2006 sera évaluée en suivant la structure et la fonction cardiaque, ainsi que les biomarqueurs sanguins. Les participants seront suivis pendant quatre ans après avoir terminé la partie principale de l'étude pour évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme, ce qui aboutira à un total de cinq années de surveillance.
Selon Lexeo, des études précliniques ont montré que la thérapie génique inversait les anomalies cardiaques dans les modèles d'AF, améliorait la fonction cardiaque et la survie et présentait un profil de sécurité favorable. 

La thérapie génique rétablit une fonction plus normale dans le modèle de cellules FA

 9 avril 2024 publié - Source

Une thérapie d’édition de gènes conçue pour corriger le défaut du gène FXN associé à l’ataxie de Friedreich (AF) a inversé plusieurs caractéristiques cellulaires de la maladie dans les cellules nerveuses dérivées du patient, selon des recherches récentes.
Les scientifiques ont identifié que le dysfonctionnement d'un compartiment cellulaire appelé réticulum endoplasmique (RE) pourrait jouer un rôle clé dans la mort des cellules nerveuses associée à l'AF, mais la thérapie génique a également pu restaurer une fonction plus normale de cet organite.

[…] Essentiellement, l’approche vise à collecter les propres cellules souches hématopoïétiques d’une personne – les précurseurs de tous les types de cellules sanguines matures du corps – et à les modifier en laboratoire pour éliminer les répétitions excessives de GAA dans FXN. Cela a été fait grâce à CRISPR/Cas9, une technologie d’édition génétique lauréate du prix Nobel.

La théorie est que ces cellules souches corrigées pourraient ensuite être restituées au patient, où elles repeupleraient le corps avec des cellules saines productrices de frataxine, ralentissant ainsi la progression des symptômes de l'AF.

Dans l’étude récente, les chercheurs visaient à tester la sécurité et l’efficacité de cette approche thérapeutique dans un modèle préclinique pertinent pour la maladie. Ils ont généré des cellules nerveuses dérivées de patients FA ainsi que des cellules nerveuses dérivées de personnes en bonne santé, en les comparant avec des versions génétiquement modifiées des mêmes cellules.
Comme prévu, les cellules dérivées du patient présentaient plusieurs anomalies liées à la maladie, notamment des changements structurels des cellules nerveuses, un dysfonctionnement mitochondrial et un stress oxydatif – un type de dommage cellulaire associé à des déficiences mitochondriales observé dans l’AF. Ces déficits ont été évités dans les cellules de patients génétiquement modifiées, avec une augmentation de la production de FXN également observée. 

[…] En rétablissant une dynamique plus normale des RE et des mitochondries, la thérapie d’édition génique pourrait contribuer à protéger les cellules nerveuses.

L'échographie nerveuse des bras aiderait à surveiller la gravité de la maladie dans l'AF

2 avril 2024 - Source

Selon l’étude publiée dans la revue Clinical Neurophysiology, l’utilisation d’échographies à haute résolution chez les personnes atteintes de l’AF a révélé des modifications nerveuses au niveau des aisselles et des bras corrélées à la gravité de la maladie dans une petite étude menée par des chercheurs italiens.

Ces résultats suggèrent que de telles échographies des nerfs traversant la région axillaire (les aisselles) des patients et les bras pourraient constituer « un biomarqueur potentiel de la gravité de la maladie ».

Premier patient AF ayant reçu du nomlabofusp, par injection sous-cutanée quotidienne de 25 mg

19 mars 2024 - Source

Le premier patient a reçu une dose dans le cadre d'une extension ouverte à long terme (OLE) d'une étude de phase 2 à dose croissante qui testait le nomlabofusp, anciennement CTI-1601, un traitement expérimental développé par Larimar Therapeutics pour l'AF.

L'étude OLE est ouverte aux patients ayant participé à l'étude de phase 2 terminée (NCT05579691) ou à une étude de phase 1 antérieure (NCT04176991 ou NCT04519567). Il s’agit dans un premier temps de tester des injections quotidiennes de 25 mg administrées sous la peau ou par voie sous-cutanée par les patients ou leurs soignants. 

Un déficit en frataxine entraîne une faible activité d'une autre protéine clé, METTL17

5 mars 2024 publié -  Source 

Les résultats indiquent spécifiquement que le déficit en frataxine entraîne une faible activité d’une autre protéine, appelée METTL17, essentielle à la traduction mitochondriale. L’équipe a découvert que l’augmentation des niveaux de METTL17 dans les cellules déficientes en frataxine pourrait améliorer la capacité des cellules à générer de l’énergie – ce qui implique que cette voie pourrait être une cible thérapeutique utile.

Les niveaux de protéine frataxine dans le sang sont en corrélation avec l'état clinique

 9 janvier 2024 - Source 

[…] La protéine frataxine existe sous au moins deux formes : une forme mature, ou FXN-M, qui soutient la fonction des mitochondries dans la plupart des cellules et l'isoforme E (FXN-E), qui est en grande partie présente dans les globules rouges. Une équipe dirigée par des chercheurs de l'École de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie a évalué la spectrométrie de masse triple quadripôle pour détecter les deux formes de frataxine dans des échantillons sanguins d'un groupe de 106 patients AF de 11 à 68 ans.

[…] Les niveaux de frataxine-M et de frataxine-E étaient fortement corrélés à l'âge d'apparition de la maladie et au nombre de répétitions de GAA. Frataxin-E a également montré une légère corrélation avec le sexe, les femmes ayant des niveaux plus faibles.

[…] Les niveaux de frataxine-M et de frataxine-E prédisaient la gravité clinique, telle que mesurée par l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée et les scores de stade d'incapacité fonctionnelle, deux échelles qui évaluent la progression de la maladie. La même chose s’observe avec l’âge, mais pas avec le sexe.

[…] Dans l’ensemble, "les données actuelles montrent que l'analyse des taux de FXN-M et FXN-E dans le sang fournit un biofluide approprié pour évaluer leur réplétion dans des contextes cliniques particuliers." 

2023

Les traitements l'AF ciblant les mitochondries pourraient mieux aider les patients

07 novembre 2023 - Source

Les thérapies, qui aident les mitochondries, organites cellulaires responsables de la production de la majeure partie de l’énergie nécessaire aux cellules, peuvent contribuer à la fonction physique et à la santé cardiaque des personnes atteintes de l’AF.

Les résultats semblent confirmer les avantages de Skyclarys et éventuellement de traitements expérimentaux travaillant également à stimuler la fonction mitochondriale. Mais des objectifs d’essai plus clairs sont nécessaires et les études devraient durer plus longtemps que la norme actuelle. 

Essai de phase 2 pour tester le fumarate diméthyle (DMF-FA-201) comme traitement de l'AF

10 octobre 2023 - Source 

Les chercheurs mènent un essai clinique de phase 2 pour évaluer l’innocuité, l’efficacité et les effets moléculaires du fumarate de diméthyle (DMF), un traitement approuvé contre la sclérose en plaques (SEP) et le psoriasis, chez les personnes atteintes de l’AF.

Sur la base de recherches précliniques et d’études cliniques menées auprès de patients atteints de SEP, l’équipe pense que les mécanismes du DMF pourraient lui permettre de cibler directement les processus essentiels dérégulés dans l’AF, à savoir les faibles niveaux de frataxine et le dysfonctionnement des mitochondries, les centres de production d’énergie des cellules. 

Favoriser le butyrate dans l’intestin pourrait prévenir le diabète

3 octobre 2023 - Source

Selon une étude, une supplémentation en butyrate, un acide gras à chaîne courte produit dans l’intestin par de bonnes bactéries, a inversé de nombreux défauts métaboliques de type diabète trouvés dans les tissus adipeux à partir d’un modèle murin de l’AF. En plus de ses effets sur le métabolisme, le butyrate a réduit les signes d’inflammation continue observés dans les tissus adipeux AF. "Nos travaux mettent l'accent sur le rôle du tissu adipeux dans les problèmes métaboliques liés à l'AF et suggèrent que le butyrate est un complément sûr et prometteur pour la gestion de l'AF", ont écrit les chercheurs. "Le butyrate prévient l'inflammation du tissu adipeux viscéral et les altérations métaboliques dans un Modèle de souris d'AF », publié dans la revue iScience. 

Options  de traitement

20 juin 2023 - Source

L’article expose les divers traitements disponibles pour ralentir la progression de l’AF (Skyclarys) et aider à gérer les symptômes de la maladie (physiothérapie, ergothérapie et orthophonie, chirurgie). D’autres médicaments et thérapies peuvent être bénéfiques pour soulager la spastivité, la vessie hyperactive, l’apnée du sommeil, le diabète et les problèmes cardiaques. Un certain nombres de traitements expérimentaux sont en développement clinique.

• CTI-1601, une thérapie par injection sous-cutanée (sous-cutanée) de Larimar Therapeutics, est conçue pour délivrer une version fonctionnelle de la protéine frataxine aux cellules du corps. Il est actuellement testé dans le cadre d’un essai clinique de phase 2.

• Des suppléments de nicotinamide, ou vitamine B3, apporteraient à l’organisme un nutriment important pour la production d’énergie. Le traitement est actuellement testé dans le cadre d’essais cliniques FA.

• La vatiquinone, également connue sous le nom de PTC-743, est un traitement oral conçu par PTC Therapeutics pour réduire l'inflammation et les lésions nerveuses chez les patients atteints d'AF. Il a été constaté qu'il ralentissait la progression de la maladie après un an et demi chez les enfants et les adultes atteints d'AF participant à un essai clinique de phase 2/3.

• DT-126, l’approche de Design Therapeutics pour stimuler l’activité du gène FXN dont le défaut provoque l’AF, a montré des résultats prometteurs dans une première étude de phase 1. Le traitement est actuellement évalué dans le cadre d’essais supplémentaires de phase 1.

• Le resvératrol, un antioxydant, est un composé naturel présent dans les arachides, les myrtilles et la peau des raisins rouges, entre autres sources. Il est testé dans un essai de phase 2 impliquant des patients AF. 

• Les thérapies géniques sont conçues pour délivrer une version saine du gène FXN aux cellules du corps. Un exemple est le candidat de thérapie génique LX2006 de Lexeo Therapeutics, qui est testé dans le cadre d’un essai de phase 1/2.

Enfin l’article aborde la qualité de vie par le régime alimentaire, l’exercice physique, l’aide auditive et l’assistance de services du quotidien comme de la santé mentale. 

2022

Une voie nouvelle pour comprendre les mécanismes de la maladie

22 novembre 2022 - Source 

Des chercheurs aux États-Unis ont développé un nouveau modèle cellulaire pour étudier la cardiomyopathie associée à l'AF, contournant ainsi les limites des modèles précédemment développés. 

De faibles niveaux de la protéine frataxine, la cause sous-jacente de l'AF et les problèmes qui en résultent dans les mitochondries, les centrales électriques des cellules, peuvent activer certaines réponses immunitaires dans la maladie.

Dans le cœur humain cultivé en laboratoire, les précurseurs musculaires et les cellules du tissu conjonctif, la suppression de la production de frataxine était liée à une altération mitochondriale, à la libération d'ADN mitochondrial dans le cytosol et à l'activation de la voie immunitaire de l'interféron de type 1. Le cytosol est le liquide présent à l'intérieur des cellules qui entoure le noyau (où toutes les informations génétiques sont stockées) et d'autres organites cellulaires tels que les mitochondries.

Les cellules de patients AF ont également montré un excès d'ADN mitochondrial dans le cytosol et une activité accrue d'un gène lié à l'activation de l'interféron. […] Selon les chercheurs, ces résultats suggèrent que « la diminution de la frataxine sensibilise les mitochondries et les rend plus sujettes à la libération d'ADN mitochondrial (ADNmt). » Ces données suggèrent que la libération d'ADNmt dans le cytosol en raison d'une faible frataxine peut contribuer à une réponse  immunitaire innée. 

Programme DT-216 de phase 1 : données initiales attendues prochainement

8 novembre 2022 - Source

Le programme clinique de phase 1 du DT-216, la thérapie expérimentale de Design Therapeutics pour l'AF, reste sur la bonne voie, avec des données initiales attendues d'ici la fin de l'année. 

[…] L'essai de phase 1a teste la sécurité et la bonne tolérance d'une injection unique de doses croissantes de DT-216 par rapport à un placebo chez jusqu'à 25 adultes avec un diagnostic d'AF génétiquement confirmé. Il teste également la pharmacocinétique de la thérapie (mouvement dans, à travers et hors du corps) et la pharmacodynamique (effets dans le corps). L'essai de phase 1b évalue l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de trois injections hebdomadaires d'une des nombreuses doses de DT-216 par rapport à un placebo chez jusqu'à 38 patients adultes.

[…] Le DT-126 est conçu pour se lier aux répétitions GAA du gène FXN et restaurer la production de frataxine. L'une des extrémités de la molécule se lie aux répétitions GAA, tandis que l'autre extrémité se lie à un complexe protéique impliqué dans la traduction des informations de l'ADN en ARN messager (ARNm), la molécule dérivée de l'ADN qui guide la production de protéines. 

Larimar obtient une protection du brevet américain pour le CTI-1601

25 octobre 2022 - Source

Larimar Therapeutics a reçu un brevet relatif au CTI-1601, son traitement expérimental et potentiellement modificateur de la maladie pour l'AF. Elle détient une licence exclusive  jusqu'en juillet 2040 au moins sur ce brevet dans le cadre d'un accord antérieur avec l'Université de l'Indiana, où un scientifique a découvert le CTI-1601.

La société s'attend à ce que les essais reprennent. La FDA a précédemment accordé au CTI-1601 les désignations de médicament orphelin, de procédure accélérée et de maladie pédiatrique rare pour soutenir son développement. En Europe, le CTI-1601 a également reçu la désignation de médicament orphelin ainsi que de médicament prioritaire (PRIME) en tant que traitement potentiel de l'AF. La désignation de médicament orphelin confère une période d'exclusivité commerciale si une thérapie est finalement approuvée, s'étendant sur 7 ans aux États-Unis et 10 ans dans l'Union européenne. 

L'analyse métabolomique révèle une dérégulation dans un métabolisme du carbone dans l'AF

04 août 2022 - Source

Les patients atteints d'AF ne fabriquent pas suffisamment de frataxine (FXN), une protéine qui aide à contrôler le réservoir de fer et de soufre des cellules. La protéine se trouve dans les mitochondries, qui sont les petites structures à l'intérieur des cellules responsables de la production d'énergie. En conséquence, le fer s'accumule à l'intérieur des cellules, ce qui entraîne à son tour la production de formes toxiques d'oxygène qui provoquent des dommages. 

La répétition de l'ADN "Stop Sign" peut être une cible thérapeutique

26 juillet 2022 - Source

Les répétitions d'ADN dans le gène qui code pour la frataxine agissent comme un "panneau d'arrêt" moléculaire, qui entraîne la fabrication d'aucune protéine de travail, selon une étude sur des cellules cultivées en laboratoire. Les chercheurs ont pu compenser le « signe d'arrêt » et augmenter la quantité de FXN fabriquée par les cellules en éliminant ou en utilisant un oligonucléotide antisens (ASO) pour cibler les répétitions d'ADN. Un ASO est un court morceau d'ADN ou d'ARN qui s'associe à une molécule d'ARN spécifique pour contrôler la quantité de protéine qui peut être fabriquée. La découverte "représente non seulement une avancée significative dans la compréhension de la pathologie moléculaire [processus] de la maladie, mais ouvre également des possibilités d'intervention thérapeutique complètement nouvelles et spécifiques à la maladie", ont écrit les chercheurs. 

Croissance des fibres nerveuses, réparation inhibée dans l'AF

19 juillet 2022 - Source 

Les patients diagnostiqués avec l’AF présentent souvent une dégénérescence caractéristique des ganglions de la racine dorsale (DRG), un groupe de corps cellulaires responsables de la transmission des messages sensoriels et situés sur les racines vertébrales, mais les raisons de cette dégénérescence sont largement inconnues.

Les neurones (cellules nerveuses) ont de longues projections en forme de fil appelées axones, que la cellule utilise pour se connecter à d'autres nerfs ou à d'autres parties du corps. Lorsqu'un nouvel axone se développe ou qu'un axone endommagé est en cours de réparation, une structure appelée cône de croissance, ou GC, se forme à l'extrémité de l'axone en herbe. Cette structure construit essentiellement l'axone jusqu'à ce qu'il se connecte à sa cible.

Dans cette étude, une équipe internationale de scientifiques a enregistré des vidéos et des images de la croissance de GC pour les neurones DRG de souris - soit un modèle d'AF appelé YG8sR, soit des souris témoins. L'équipe a ensuite utilisé des analyses mathématiques sophistiquées pour examiner les différences dans la dynamique de la croissance du GC au fil du temps.

[…] Étant donné que la fonction du cône de croissance est importante pour réparer les axones endommagés, les scientifiques ont ensuite mené des expériences cellulaires testant la capacité des neurones à régénérer les axones après une blessure. Les résultats ont montré que la réparation des axones était significativement altérée dans les neurones YG8sR.

[…] Les scientifiques ont émis l'hypothèse que ces altérations de la dynamique des cônes de croissance et de la réparation des axones pourraient contribuer à la dégénérescence des ganglions de la racine dorsale, bien qu'ils aient souligné "qu'une analyse plus approfondie de la dynamique du GC et de la réponse de régénération axonale est nécessaire pour révéler la cascade d'événements moléculaires qui conduit à le dysfonctionnement du DRG-GC dans l'AF". 

Le resvératrol associé au DMF présente des avantages dans les modèles d'AF

5 juillet 2022 - Source

Une étude a montré que la combinaison du resvératrol antioxydant et du fumarate de diméthyle (DMF) pour le traitement de la sclérose en plaques a augmenté l'activité du gène FXN dans des modèles cellulaires et murins de l’AF.

L'utilisation conjointe du resvératrol et du DMF a également permis d'améliorer le fonctionnement des mitochondries des cellules, qui sont responsables de la production d'énergie. Alors que le DMF seul semblait être efficace dans les cellules, les deux médicaments étaient nécessaires pour atténuer les symptômes dans un modèle de souris, selon les chercheurs. « Ces données suggèrent que le fumarate de diméthyle est efficace en tant qu'agent unique, et l'ajout de resvératrol offre des avantages supplémentaires dans certains tests sans montrer de toxicité. D'autres études aideront à comprendre pleinement le potentiel d'une stratégie thérapeutique combinée dans le processus de la maladie », a indiqué l'équipe. 

La gravité de l'AF peut atteindre un plateau après un certain nombre de répétitions du gène FXN

28 juin 2022 -  Source 

La gravité clinique et les niveaux de protéines de frataxine sont en corrélation avec le nombre de répétitions de trinucléotides pathogènes dans le gène FXN des personnes atteintes d'AF, avec plus de répétitions liées à une maladie plus grave.

Mais les symptômes de l'AF semblent atteindre un plateau avec plus de 700 répétitions - après quoi la gravité clinique et les niveaux de protéines de FXN ont montré peu de variation. "Nos données suggèrent qu'il existe un effet plafond sur les conséquences cliniques de la longueur [de répétition] dans [FA]", ont écrit les chercheurs, ajoutant que les patients avec plus de 700 répétitions "représentent un sous-groupe dans lequel la gravité des manifestations cliniques est basée sur [répéter] la longueur ont atteint des niveaux maximaux."

Avantages et limites de la thérapie génique et de l'édition de gènes pour l'AF

19 juin 2022 - Source

Des recherches récentes sur les méthodes de thérapie génique in vivo et ex vivo dans des modèles animaux et cellulaires d'AF montrent sa promesse en tant que thérapie unique pour l'AF. Cet article donne un aperçu des perspectives actuelles et émergentes de la thérapie génique pour l'AF, en mettant l'accent sur les avantages de l'édition génique médiée par CRISPR/Cas9 du FXN en tant qu'option viable pour restaurer l'expression endogène de la frataxine. L’équipe évalue également le potentiel de l'édition de gènes ex vivo dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques en tant qu'option thérapeutique potentielle de transplantation autologue et discutons de ses avantages pour aborder les aspects de sécurité spécifiques à l'AF pour la traduction clinique. 

Augmentation de la concentration de sodium dans les tissus cérébraux dans l'AF 

26 mai 2022 - Source

Cette étude a démontré pour la première fois la présence de niveaux accrus de sodium dans les régions du cerveau couramment touchées par l'AF, le cervelet et le tronc cérébral, avant les changements structurels.

Les résultats ont montré que l'augmentation du sodium dans ces régions était liée à un âge plus précoce lors de l'apparition de la maladie et à une durée plus longue de la maladie, soutenant le rôle de l'IRM du sodium comme indicateur de la progression de l'AF, ont déclaré les scientifiques. Cependant, la mesure des changements de sodium au fil du temps aidera à déterminer si l'IRM du sodium est une méthode fiable et sensible pour détecter une déficience métabolique précoce et surveiller la progression de la maladie, ont-ils noté.

Les personnes atteintes d'AF présentent généralement une atrophie (rétrécissement) du système nerveux, certaines structures semblant être plus petites que chez des individus par ailleurs en bonne santé, notamment le tronc cérébral, la moelle épinière et le cervelet, une partie du cerveau importante pour la coordination des mouvements volontaires. 

Un agoniste lissé peut normaliser les défauts des cellules cérébrales avec AF

19 mai 2022 - Source

Des scientifiques espagnols ont mené une série d'expériences utilisant des astrocytes humains génétiquement modifiés pour réduire la production de frataxine.

Les astrocytes, un type de cellule de soutien dans le cerveau, ont montré des défauts métaboliques et une activité pro-inflammatoire inhabituelle, qui contribuent probablement au dysfonctionnement neuronal dans un modèle cellulaire de l'AF. Les résultats de cette nouvelle étude indiquent également que le traitement avec une molécule appelée agoniste lissé (SAG) peut normaliser ces défauts dans les astrocytes AF. 

Les bloqueurs d'histone désacétylase montrent un potentiel dans le traitement de l'AF

12 mai 2022 - Source

L'étude a démontré que les composés, qui bloquaient l'activité des histones désacétylases (des enzymes qui suppriment l'activité des gènes) ont augmenté l'activité du gène FXN, qui est faible chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich et limite les niveaux de protéines de frataxine. Les chercheurs ont utilisé des cellules nerveuses dérivées de patients atteints d'AF pour dépister des médicaments potentiels et recommandent cette approche comme un "excellent" modèle préclinique pour le travail sur le développement de la thérapie AF. 

Un nouveau test ADN peut réduire le diagnostic de la maladie de "décennies à jours"

17 mars 2022 -  Source

Un nouveau test ADN a été développé pour dépister simultanément plus de 50 maladies neuromusculaires génétiques, y compris l'AF, aidant à diagnostiquer les patients beaucoup plus rapidement que les techniques de test génétique standard, selon une étude récente. "Ce nouveau test va complètement révolutionner la façon dont nous diagnostiquons ces maladies, puisque nous pouvons désormais tester tous les troubles à la fois avec un seul test ADN et donner un diagnostic génétique clair, aidant les patients à éviter des années de biopsies musculaires ou nerveuses inutiles pour les maladies qu'ils ont ou des traitements risqués qui suppriment leur système immunitaire », a déclaré Kishore Kumar, MD, PhD, l'un des chercheurs de l'étude.

Une chercheuse australienne reçoit 250 000 $ pour étudier la perte de proprioception

27 janvier 2022 - Source

Mirella Dottori, PhD, professeure agrégée à l'Université de Wollongong (UWA) et chercheuse principale à l'UWA's Molecular Horizons et à l'Illawarra Health and Medical Research Institute a reçu 250 000 $ de la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA) pour utiliser des cellules souches afin de comprendre les mécanismes à l’origine de la perte progressive de la proprioception (la perception de la position et du mouvement du corps) chez les personnes atteintes d’AF.[...]

L'outil d'imagerie CrCEST peut détecter la fonction mitochondriale dans les muscles

13 janvier 2022 - Source 

Selon une nouvelle étude, le transfert de saturation de l'échange chimique de créatine ou CrCEST, outil d'imagerie métabolique, peut être une technique précieuse pour détecter la fonction mitochondriale à travers les muscles chez les personnes atteintes d'AF. […] Les chercheurs prévoient de mener d'autres études et de continuer à développer la technologie CrCEST pour évaluer avec précision la capacité mitochondriale chez les personnes atteintes de troubles mitochondriaux. 

2021

Des interruptions dans les répétitions de GAA retardent l'apparition de l’AF 

18 novembre 2021 - Source

Les personnes qui ont des interruptions dans une partie spécifique de leurs répétitions GAA dans le gène FXN subissent l'apparition de l'AF environ 9 ans plus tard que celles sans de telles interruptions, selon une étude. Ces résultats mettent en évidence l'importance des interruptions répétées du GAA sur le cours de l'AF. Selon les chercheurs : "Les preuves présentées ici renforcent la nécessité de tenir compte de la présence et de l'emplacement des interruptions dans le tractus répété GAA1 et indiquent que [certaines] interruptions sont un modificateur important de la maladie dans l'ataxie de Friedreich. Compte tenu de l'impact de ces découvertes sur le pronostic des patients, elles sont susceptibles d'enrichir leur conseil génétique".

Premier essai clinique de la thérapie GeneTAC pour l'AF attendu en 2022

11 novembre 2021 - Source

Design Therapeutics a annoncé qu'il restait sur la bonne voie pour lancer le premier essai clinique de son principal candidat expérimental, la chimère ciblée sur les gènes (GeneTAC), pour le traitement de l'AF pour le premier semestre 2022.

L'essai de phase 1 prévu testera la thérapie chez les patients, et les premiers résultats sont attendus au cours du second semestre 2022. Ces plans de développement sont soutenus par des commentaires favorables de la part de la FDA et de l'Agence européenne des médicaments, et sont également soutenus par la capacité de la société à fabriquer la thérapie à une échelle suffisante pour une utilisation clinique.

Les études permettant l'IND comprennent la recherche préclinique pour obtenir l'autorisation des essais cliniques. 

L'essai de phase 2a de l'élamiprétide chez les patients AF devrait commencer fin 2021

21 octobre 2021 - Source

Un essai de phase 2a évaluant le principal produit expérimental de Stealth BioTherapeutics, l'élamiprétide, chez les personnes atteintes d'AF devrait être lancé d'ici la fin 2021.

Après les commentaires de la FDA, la société a modifié la conception de l'essai. Il vise désormais à recruter 16 patients AF (au lieu de 10) présentant une perte de vision et/ou une maladie cardiaque, qui recevront une dose élevée ou faible d'élamiprétide. Les résultats de ce premier essai devraient aider Stealth à concevoir un essai clinique pivot pour confirmer l'innocuité et l'efficacité de l'élamiprétide chez les patients atteints d'AF, ce qui soutiendrait une demande d'approbation réglementaire.

[…] Stealth étudie également l'élamiprétide dans les maladies cardiaques associées à la dystrophie musculaire de Duchenne et au syndrome de Barth, ainsi que dans les maladies oculaires associées à des problèmes mitochondriaux, telles que la neuropathie optique héréditaire de Leber et la dégénérescence maculaire sèche liée à l'âge. 

Un nouveau guide pour et par les soignants d'enfants atteints de maladies rares

27 août 2021 publié par Skayna Corol - Source

La National Alliance for Caregiving, en partenariat avec Global Genes, a publié « Le guide du cercle de soins pour les aidants naturels des enfants atteints de maladies rares et/ou graves » gratuit, disponible en ligne. Ce nouveau guide couvre près de 100 sujets liés aux soins d'un enfant atteint d'une maladie rare et présente des histoires personnelles, un ensemble complet de ressources pour les soignants et des informations sur les initiatives de sensibilisation et de plaidoyer.

Le partenariat Oxford-Harrington cible l'AF comme première priorité

09 août 2021 - Source

Des scientifiques de chaque côté de l'Atlantique se sont associés, par l'intermédiaire du nouveau Oxford-Harrington Rare Disease Center (OHC), pour répondre aux besoins non satisfaits de la recherche sur les maladies rares et offrir un «impact clinique majeur» aux patients. Et maintenant, la collaboration internationale entre l'Université d'Oxford, en Angleterre, et le Harrington Discovery Institute, à Cleveland, Ohio, a déclaré l'ataxie de Friedrich (AF) son premier « domaine prioritaire » de recherche. 

Un nouveau système peut mieux mesurer les problèmes de marche

05 août 2021 - Source

Les chercheurs ont développé un nouveau système qui pourrait mieux mesurer les problèmes de marche ou de démarche chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich et d'autres affections nerveuses et musculaires. 

La difficulté à marcher est l'un des symptômes les plus courants de l'AF et entrave également la mobilité du patient dans de nombreux autres troubles. Étant donné que la marche est essentielle à la santé et à la qualité de vie, il est souvent important pour les chercheurs et les cliniciens d'être en mesure d'évaluer les anomalies de la marche chez les personnes atteintes de la maladie.

Cependant, d'un point de vue biomécanique, la marche est une action complexe qui implique de nombreux systèmes interconnectés dans le corps. En tant que tel, l'utilisation d'une seule mesure, comme la vitesse de marche, ne peut pas donner des détails adéquats sur les difficultés de marche d'une personne à l'autre.

Un partenariat américain vise à réduire les frais des médicaments contre les maladies rares

23 juillet 2021 - Source

AllianceRx Walgreens Prime, une pharmacie spécialisée et de livraison à domicile, s'associe à TailorMed, une entreprise de technologie de la santé, pour aider à réduire les frais de prescription pour les patients en pharmacie spécialisée.

Les médicaments obtenus dans les pharmacies spécialisées sont ceux utilisés pour traiter les maladies rares et chroniques aux États-Unis et sont souvent extrêmement coûteux. Pour cette raison, Alliance Rx a noté dans un communiqué de presse qu'elle dispose d'un personnel dédié à aider à relier les patients admissibles atteints de maladies rares et chroniques aux programmes d'aide financière. Les données de l'entreprise font état d'une aide de 600 millions de dollars accordée aux personnes l'utilisant comme pharmacie spécialisée en 2019 et 2020. Une augmentation de 14% de l'assistance a également été notée pour l'année 2020, attribuée à l'augmentation des coûts de traitement et des dépenses personnelles des patients.

[...] La plate-forme de TailorMed identifie les personnes risquant de ne pas avoir les moyens de payer leurs ordonnances spécialisées et les connecte automatiquement aux programmes d'aide financière. 

La thérapie génique LX2006 obtient les désignations de maladie pédiatrique rare et de médicament orphelin aux USA

30 juin 2021 - Source

LEXEO Therapeutics a reçu les désignations de maladie pédiatrique rare et de médicament orphelin pour le LX2006 de la FDA. Cette thérapie génique est induite par un virus adéno-associé (AAV) administré par voie intraveineuse, codant pour le gène de la frataxine humaine. Les désignations accordées pour le LX2006 concernent la cardiomyopathie et les symptômes plus larges associés à l’AF. L’essai clinique de phase I / II chez des patients atteints de cardiomyopathie associée à l’AF devrait débuter en 2021. 

Les essais de phase I correspondent le plus souvent à la première administration d'un médicament à l'homme. Les essais de phase I/II sont une variante des essais de phase I, ils permettent une évaluation préliminaire de l'efficacité à la dose sélectionnée ou bien de tester des combinaisons de médicaments. 

CentoGene définit la mission de remédier à 100 maladies rares dans les 10 prochaines années

30 juin 2021 - Source

Lors de son premier événement d'investisseur virtuel, Biotech Company Centogène a établi une mission audacieuse: guérir 100 maladies rares au cours de la prochaine décennie. Chef de file dans le domaine du diagnostic génétique, Centogène a présenté ses priorités stratégiques le 22 juin, décrivant ses plans d'accélération de la découverte et du développement des traitements orphelins en vue d'améliorer l'accès à ces traitements pour des maladies rares.

Environ 300 millions d'individus à l'échelle mondiale auront l'un des plus de 6 000 troubles rares identifiés. Seulement environ 5% d’entre eux ont au moins un traitement approuvé. Une maladie est définie comme rare lorsque cela affecte moins 1 habitants sur 200 000 aux USA et moins de 1 sur 2 000 habitants en Europe.

[...] Centogène a déclaré qu'il hiérarchiserait des troubles neurologiques et métaboliques rares, notamment les maladies de Gaucher et Parkinson. En 2020, la société avait déjà collaboré avec plus de 30 partenaires pharmaceutiques. 

EveryLife présente la première «feuille de route» des codes ICD

23 juin 2021 - Source

Pour aider les leaders de la défense des patients et leurs partenaires à mieux comprendre comment les codes de statistiques de santé mondiale - connus sous le nom de codes ICD - sont attribués, mis à jour et révisés dans le système d'information sur la santé des États-Unis, la Fondation EveryLife pour les maladies rares présente une première de ses - aimable guide de ressources.

La fondation a créé la feuille de route du code ICD de 34 pages en collaboration avec des dizaines de partenaires de la communauté des maladies rares.

Son objectif est d'éduquer les leaders du plaidoyer et leurs partenaires sur le processus continu d'affinement du système de codage de diagnostic, sur la manière de s'y retrouver et sur leur rôle. Il est important de noter que ces codes dictent souvent si une procédure ou un médicament est couvert et combien une compagnie d'assurance paiera pour les services, les ordonnances, les appareils et/ou les vaccins. 

Les modèles de souris AF ne peuvent pas imiter complètement la maladie humaine

3 juin 2021 - Source

Cette étude rapporte que des formes tronquées de frataxine ont été trouvées principalement dans les tissus de souris, contrastant avec la dominance de la frataxine non tronquée dans les tissus humains. Les résultats ont des implications pour les modèles de souris utilisés pour imiter la maladie dans la recherche sur les maladies et le développement thérapeutique, ont déclaré les scientifiques.

[…] L'AF est causée par une déficience de la protéine frataxine, qui soutient la fonction des enzymes dans les mitochondries, les petites structures des cellules qui produisent de l'énergie. La frataxine est présente dans tout le corps, mais elle est plus élevée dans le cœur, la moelle épinière, le foie, le pancréas et les muscles squelettiques utilisés pour le mouvement.

De nombreux modèles murins déficients en frataxine ont été développés pour comprendre les mécanismes sous-jacents de l’AF et évaluer les thérapies potentielles. Dans ces modèles, la forme spécifique de la protéine frataxine de souris est supposée être la même que la frataxine humaine.

Chez la souris, la frataxine complète est produite dans la cellule sous la forme d'une protéine composée de 207 acides aminés, les éléments constitutifs des protéines. Cette protéine complète est transportée dans les mitochondries et clivée en deux étapes en une forme fonctionnelle (mature) plus petite avec 130 acides aminés, analogue à la frataxine humaine de 130 acides aminés.

Cependant, des études récentes suggèrent qu'il existe plusieurs formes de frataxine de souris. De plus, une forme alternative de frataxine humaine a été découverte en-dehors des mitochondries, ce qui soulève la possibilité d'une forme correspondante de frataxine de souris en-dehors des mitochondries. Compte tenu de ces nouvelles découvertes, une enquête plus approfondie est nécessaire pour déterminer s'il existe plusieurs formes de frataxine, ce qui peut révéler des rôles inconnus de la frataxine en-dehors des mitochondries dans l'AF et soutenir le développement de modèles de souris AF plus précis.

Aujourd'hui, des scientifiques de l'Université de Pennsylvanie ont isolé et caractérisé les principales formes de frataxine dans le cœur, le cerveau et le foie de souris, ainsi que dans les tissus cardiaques humains, à l'aide d'un anticorps qui identifie et se lie spécifiquement à la frataxine humaine et murine. L'analyse a révélé trois formes raccourcies (tronquées) de frataxine dans le cœur et le tissu cérébral de souris, une forme prédominante manquant d'un acide aminé, ce qui en fait 129 acides aminés, et deux formes mineures de 127 et 124 acides aminés. Deux formes primaires de frataxine ont été trouvées dans le tissu hépatique, 129 et 127 acides aminés, et trois formes mineures de 128, 125 et 124 acides aminés.

[…] "La principale forme de la frataxine chez la souris est la frataxine mature tronquée de 129 acides aminés et non la forme de 130 acides aminés de la frataxine mature", ont conclu les chercheurs, ajoutant que "le traitement de la frataxine de souris mature pourrait se dérouler de manière différente de celle des humains. « Si tel est le cas, nous suggérerions que les modèles de souris ne servent pas de bon modèle pour les humains », ont-ils ajouté. 

La FDA suspend le développement clinique du CTI-1601

25 mai 2021 - Source

CTI-1601 est une forme modifiée de la protéine de frataxine qui a été conçue pour pénétrer dans les mitochondries, dans le but de remplacer la protéine défectueuse chez les patients, ce traitement expérimental de l'AF est développé par Larimar Therapeutics.

Selon un communiqué de presse du laboratoire, la suspension a été mise en place après que Larimar a notifié à la FDA des décès survenus aux doses les plus élevées dans une étude de toxicologie en cours de 180 jours menée chez des primates. La FDA a déclaré qu'elle devrait examiner toutes les données de l'étude en cours avant de permettre à Larimar de lancer d'autres essais cliniques avec des participants humains.

Larimar avait prévu de commencer un essai d'extension en ouvert, appelé Jive, dans lequel les participants des essais cliniques précédents de la thérapie expérimentale pourraient continuer le traitement. Il devait commencer plus tôt cette année.

La société prévoyait également de lancer un essai clinique à doses multiples ascendantes (MAD) pour tester le médicament chez les enfants, similaire à un précédent essai clinique de phase 1 MAD (NCT04519567) qui a recruté 27 adultes atteints d'AF. Dans cet essai, les participants ont reçu des injections sous-cutanées (sous la peau) de CTI-1601, à des doses de 25, 50 ou 100 mg, ou un placebo pendant 13 jours. Les résultats ont montré que le traitement était bien toléré, aucun effet indésirable grave lié au traitement n’a été signalé et qu’il augmentait les taux de frataxine dans les tissus des participants.

Sur la base en partie de ces résultats d'essai, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé la semaine dernière la désignation de médicaments prioritaires (PRIME) au CTI-1601 pour le traitement de l'AF. La désignation PRIME est donnée aux thérapies candidates avec des données cliniques prometteuses montrant un potentiel pour traiter des maladies dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. Il fournit à Larimar une interaction renforcée et un dialogue précoce avec l'agence de régulation européenne, accélérant finalement le développement et la révision de la CTI-1601.

Carole Ben-Maimon, MD, présidente-directrice générale de Larimar, a déclaré que la décision de la FDA d’imposer une suspension clinique était «décevante», mais «cela ne change pas notre stratégie de développement clinique précédemment énoncée pour le CTI-1601.La sécurité des patients est notre priorité absolue, et nous poursuivrons notre plan pour terminer l'étude de toxicologie des PSN, évaluer les données et discuter de ces données avec la FDA pour obtenir leur consentement avant de lancer nos essais Jive et pédiatriques MAD. Sur la base de toutes les informations dont nous disposons à ce jour concernant le profil de sécurité du CTI-1601, nous continuons de penser qu’il existe un chemin à parcourir vers le lancement de nos essais Jive et pédiatriques MAD. »

Cependant, en raison des exigences réglementaires supplémentaires liées à la réponse à une suspension clinique formelle, Ben-Maimon a déclaré que le début de ces essais pourrait être retardé jusqu'à l'année prochaine.

Larimar a annoncé avoir signé une convention d'achat de titres afin de recueillir un produit brut d'environ 95 millions de dollars dans le cadre d'un financement par placement privé d'actions ordinaires. Larimar a l'intention d'utiliser le produit net du placement privé pour soutenir le développement clinique du CTI-1601, pour la recherche et le développement supplémentaires et pour le fonds de roulement et les besoins généraux de l'entreprise. 

CTI-1601 désigné médicament prioritaire de l'Agence européenne des médicaments

13 mai 2021 - Source

CTI-1601 est une protéine de fusion recombinante destinée à délivrer de la frataxine humaine dans les mitochondries de patients atteints d'AF qui sont incapables de produire suffisamment de cette protéine essentielle. En plus de la désignation PRIME, le CTI-1601 a également obtenu la désignation de maladie pédiatrique rare, la désignation Fast Track et la désignation de médicament orphelin aux USA par la FDA et la désignation de médicament orphelin par la Commission européenne.

Une étude de phase 1 (NCT04519567) sur 27 patients adultes révèle que l’administration quotidienne pendant 13 jours de CTI-1601, une version modifiée en laboratoire de la frataxine a conduit à une augmentation dose-dépendante des taux de frataxine par rapport au placebo. Les patients traités avec les deux doses les plus élevées de CTI-1601 testées, 50 mg et 100 mg, ont vu leur taux de frataxine atteindre des niveaux similaires ou même supérieurs à ceux des porteurs, ceux avec environ 50% des taux de frataxine observés chez les personnes en bonne santé. De plus, l'augmentation de la frataxine a été détectée dans plusieurs tissus du corps, y compris les cellules buccales, la peau et les plaquettes sanguines.

[…] «La capacité du CTI-1601 à élever la frataxine dans les tissus évalués soutient fortement son évaluation clinique continue, car les niveaux de frataxine dans les cellules buccales et le sang se sont avérés être associés à la gravité de la maladie chez les patients AF», a déclaré Nancy M. Ruiz, MD, médecin-chef de Larimar Therapeutics. […] La frataxine modifiée du CTI-1601 conçue pour pénétrer dans les mitochondries devrait soulager les symptômes de l'AF et arrêter ou ralentir la progression de la maladie en rétablissant les niveaux de frataxine.

Essai de l'élamiprétide prévu pour les patients souffrant de problèmes de vue et cardiaques

8 avril 2021 - Source

Stealth BioTherapeutics prévoit un essai clinique de phase 2a sur l’élamiprétide (SS-31) en tant que traitement pour les personnes souffrant de perte de vision et / ou de maladies cardiaques associées à l’AF. La société prévoit d’utiliser les données de cette étude, qui devrait commencer fin 2021, pour concevoir un essai clinique pivot, qui confirmera l’innocuité et l’efficacité du traitement candidat avant de demander l’approbation réglementaire. «Nous sommes sur le point de faire progresser notre expansion clinique prévue dans les cardiomyopathies métaboliques rares [maladies du muscle cardiaque] et les maladies neurologiques, avec plusieurs lancements d'essais attendus cette année», a déclaré Reenie McCarthy, PDG de Stealth, dans un communiqué de presse.

L’élamiprétide est un antioxydant conçu pour protéger les cellules et réduire les dommages aux organes en restaurant la capacité des mitochondries à produire de l’énergie.

Les mitochondries sont des compartiments cellulaires qui produisent l'énergie nécessaire à presque tous les processus cellulaires. Les perturbations de cette fonction mitochondriale entraînent une grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ROS, également appelées radicaux libres). Bien que sains et utiles en petites quantités, trop de ROS peuvent endommager et tuer les cellules, contribuant à la progression de l'AF. L'élamiprétide réduit le stress oxydatif en limitant la production de ROS. Le stress oxydatif est le déséquilibre entre la production et l'élimination de ces radicaux libres toxiques.

Une étude menée sur des cellules de patients atteints d'AF a révélé que l'élamiprétide réduisait le stress oxydatif, augmentait les niveaux de frataxine (la protéine perdue dans l'AF) et augmentait la quantité de certains composés contenant du fer dont les protéines mitochondriales ont besoin pour fonctionner correctement.

Comme mesure finale de l'utilisation potentielle de la thérapie expérimentale dans les troubles mitochondriaux, les chercheurs ont examiné les mitochondries elles-mêmes et ont constaté que la forme et la structure de ces organites, ainsi que la santé de leur membrane externe et plusieurs autres mesures clés, se sont toutes améliorées lors du traitement.

D'autres études ont rapporté la capacité de l'élamiprétide à aider les mitochondries à conserver leur forme. Il semble le faire grâce à une interaction avec la cardiolipine, une graisse essentielle dans la membrane mitochondriale. Les défauts de la cardiolipine sous-tendent une atteinte cardiaque dans plusieurs troubles, dont l'AF et le syndrome de Barth. 

Outre l'AF, Stealth étudie le potentiel thérapeutique de l'élamiprétide dans les maladies cardiaques associées à la dystrophie musculaire de Duchenne, au syndrome de Barth et à la neuropathie optique héréditaire de Leber. 

Efficacité et tolérance de l’interféron gamma dans le traitement de l’AF, étude rétrospective

25 mars 2021 - Source

Selon une récente étude en Turquie, six mois de traitement par interféron-gamma, connu sous le nom d’IFN-gamma, sont sûrs et entraînent des améliorations significatives des capacités de marche et de la position des personnes atteintes d’AF. Cependant, aucune amélioration significative n'a été observée dans d'autres domaines de la coordination motrice, tels que la position assise, les mouvements du haut du corps et la parole. Néanmoins, les bénéfices modestes observés contrastent avec les données des essais de phase 3 précédents montrant que la thérapie n'a pas réussi à retarder ou à arrêter de manière significative la progression de la maladie chez les patients AF.

Petite molécule de signalisation, l'IFN-gamma est impliqué dans les réactions immunitaires et le métabolisme du fer, ce qui est anormal dans l'AF. Commercialisé par Horizon Pharma sous la marque Actimmune, le traitement IFN-gamma est approuvé aux États-Unis pour deux maladies rares affectant soit les cellules immunitaires, soit la formation osseuse.

Une étude précédente a montré que de tels traitements augmentaient les niveaux de frataxine, la protéine manquante chez les patients AF, dans un modèle murin d'AF et dans les cellules de patients. Cela a incité le lancement d'essais cliniques testant la thérapie chez les personnes atteintes d'AF. Un essai ouvert de phase 2 (NCT01965327) a ensuite révélé que l'IFN-gamma, administré par injection sous-cutanée (sous-cutanée) toutes les trois semaines, était bien toléré et entraînait une réduction significative de la gravité de la maladie. Il convient de noter que la gravité de la maladie a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS). Le FARS combine des mesures chronométrées de la performance, la stadification de l'incapacité fonctionnelle, un résultat rapporté par le patient des activités de la vie quotidienne et un examen neurologique. Cependant, l'étude de phase 3 STEADFAST commandée par placebo et contrôlée par placebo (NCT02415127) n'a pas atteint ses objectifs principaux et secondaires.

[…] Ces nouveaux résultats suggèrent que l'IFN-gamma est «une option de traitement bien tolérée et partiellement efficace dans le traitement de l’AF», ont écrit les chercheurs, ajoutant que des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux déterminer les effets à long terme de la thérapie. 

Lexeo concède les droits sur la thérapie génique potentielle LX2006

18 mars 2021 - Source

Lexeo Therapeutics a conclu un accord avec Adverum Biotechnologies pour concéder sous licence les droits de propriété intellectuelle d'Adverum et les données précliniques de LX2006, une thérapie génique expérimentale pour l'AF.

Lexeo continuera à faire progresser le programme de thérapie génique grâce à des études précliniques qui soutiennent une application de nouveau médicament expérimental (IND), qui demande aux autorités réglementaires de lancer des tests cliniques. Un essai clinique de phase 1 devrait débuter cette année.

LX2006 est une thérapie génique destinée à traiter les problèmes cardiaques associés à l'AF. Il est administré par voie intraveineuse (directement dans une veine) et utilise un virus inoffensif modifié, appelé virus adéno-associé (AAV), pour délivrer une copie fonctionnelle du gène FXN aux cellules du cœur. Au total, sept études précliniques, menées dans des instituts de recherche aux États-Unis et en France, ont contribué à optimiser le programme actuel LX2006. Ceux-ci ont étudié un certain nombre de vecteurs pour délivrer le gène aux cellules cardiaques, de multiples plages de doses et des voies d'administration.

En outre, dans un nouveau modèle de souris qui reflète plus précisément les anomalies cardiaques précoces observées chez les patients AF, les chercheurs ont constaté que le LX2006 rétablissait la fonction cardiaque normale.

En plus de ce programme pour les patients AF, Lexeo a deux programmes de thérapie génique dans les tests cliniques précoces pour les maladies de Batten et d'Alzheimer. Le LX1004, le traitement de Batten, a terminé un essai de phase 1/2 avec des signes de sécurité et d’efficacité prometteurs, tandis que le LX1001 d’Alzheimer est en phase 1. 

GeneDx a élargi sa liste de tests génétiques incluant l’AF

11 mars 2021 - Source

GeneDx a élargi sa liste de tests génétiques pour inclure l’analyse des répétitions d’expansion qui sous-tendent les ataxies de l’adulte, notamment l’ataxie de Friedreich (AF), l’ataxie spinocérébelleuse et d’autres formes d’ataxies héréditaires. Avec cette expansion, GeneDx - une filiale de BioReference Laboratories, qui fait partie de la société OPKO Health - propose désormais des tests génétiques abordables pour les ataxies de l'enfant et de l'adulte.

[…] Les mutations pathogènes de l'AF et d'autres ataxies impliquent souvent une expansion anormale d'une partie du gène. Dans l'AF, ces mutations provoquent la répétition de trois nucléotides - les éléments constitutifs de l'ADN - appelés GAA. Ainsi, les tests génétiques pour diagnostiquer l'AF évaluent la durée de l'expansion du GAA, qui peut aller jusqu'à 1700 répétitions. En règle générale, un nombre élevé de répétitions est associé à des manifestations de la maladie au cours de la première décennie de la vie, et les patients avec un faible nombre de répétitions GAA ont tendance à avoir leurs premiers symptômes plus tard dans la vie, à l'âge adulte. Cependant, seul un nombre limité de laboratoires effectuent des tests génétiques spécialisés qui examinent les expansions répétées de nucléotides. Il y a une pénurie particulière de tests pour les ataxies de l'adulte, ce qui signifie que les patients ont de longs délais d'attente avant de recevoir leurs résultats et ont des frais élevés.

[…] GeneDx a élargi sa liste de tests génétiques pour inclure la plupart des gènes impliqués dans les ataxies pédiatriques et adultes. Les patients et les professionnels de santé peuvent commander une analyse génétique des expansions répétées pour un ou plusieurs gènes. Cela peut être accompagné d'un profil génétique plus général, appelé panel ataxie Xpanded, qui recherche d'autres mutations dans les gènes communs liés à l'ataxie. Cette stratégie améliore la précision du diagnostic, en particulier pour les cas cliniques dans lesquels un diagnostic de maladie ne peut pas être établi uniquement sur les symptômes cliniques, en étendant l’analyse génétique à un panel de gènes qui sont probablement pertinents pour la présentation clinique du patient. 

Open door une série de brochures sur l'histoire de personnes touchées par les maladies rares

25 février 2021 publié par Mary Chapman 

Ces brochures capturent les défis de la vie avec un trouble complexe et largement méconnu, et aident à identifier les domaines d'amélioration nécessaires dans le diagnostic et la gestion de la maladie. La dernière édition raconte les histoires réelles de personnes touchées par l'ataxie de Friedreich (AF).

Appelée «Open Door», cette série de brochures en Anglais a été développée par Neuro Key, le nom de travail de l'organisation à but non lucratif basée au Royaume-Uni Tees Valley, Durham et North Yorkshire Neurological Alliance.

Conçu comme un outil d'apprentissage, le livret le plus récent de la série est axé sur l'AF. Les quatre livrets précédents portaient sur les lésions cérébrales acquises, le trouble du spectre de l'alcoolisation fœtale, les présentations du trouble de la personnalité narcissique et la diversité des soignants.

La start-up Lexeo lève 85 millions de dollars pour poursuivre 3 nouvelles thérapies géniques

04 févier 2021 - Source

Lexeo Therapeutics a récemment lancé avec un financement initial de 85 millions de dollars pour développer des thérapies géniques pour l'AF et d'autres troubles. Le produit soutiendra le développement clinique de trois programmes de thérapie génique, y compris un essai de phase 1 prévu cette année pour tester le LX2006 pour une maladie cardiaque associée à l'AF. […] La carence en frataxine a un effet prononcé sur les cellules du muscle cardiaque, qui ont la densité mitochondriale la plus élevée de toutes les cellules du corps, endommageant les muscles cardiaques et altérant leur fonction. 

LX2006 est une thérapie génique conçue pour traiter et prévenir les problèmes cardiaques associés à l'AF, à savoir une cardiomyopathie dans laquelle les muscles cardiaques deviennent hypertrophiés, épais ou rigides, entraînant une faiblesse des muscles cardiaques. Pour y parvenir, le traitement administré par voie intraveineuse (dans la veine) utilise un virus atténué, appelé virus adéno-associé, pour délivrer une copie fonctionnelle du gène FXN aux cellules du cœur. Lexeo termine les études précliniques du LX2006 pour soutenir une demande de nouveau médicament expérimental demandant que le traitement passe aux essais cliniques.

Le sixième de NORD sur les maladies rares aux USA note des progrès et des inquiétudes

29 janvier 2021 -  Source

La sixième édition du State Report Card, produit par la National Organization for Rare Disorders (NORD) et son Rare Action Network conclut que des progrès ont été réalisés l'année dernière sur le dépistage néonatal et d'autres questions de politique essentielles pour les patients atteints de maladies rares. Toutefois, ce «rapport de l'état» fait valoir que de nombreuses préoccupations, notamment les dépenses personnelles pour les médicaments sur ordonnance et l'accès à des soins complets abordables, nécessitent encore une attention. 

Lancé en 2015, ce rapport évalue chaque État et Washington D.C., sur des questions clés qui affectent directement les plus de 25 millions de résidents américains qui souffrent de l'une des quelque 7000 maladies rares existantes.

Concernant le dépistage néonatal, une pratique dans laquelle les cliniciens prélèvent un petit échantillon de sang de nouveau-nés pour tester un certain nombre de problèmes de santé graves, dont beaucoup sont des maladies rares. Le rapport indique que de nombreux États ont augmenté le nombre d’affections pour lesquelles ils dépistaient, supprimant les hypothèses futures sur la santé des enfants et permettant un traitement précoce. NORD plaide pour un programme de dépistage solide et bien financé dans chaque État.

En ce qui concerne les conseils consultatifs sur les maladies rares (RDAC), des organes consultatifs qui aident la communauté des maladies rares à avoir une voix plus forte dans les gouvernements des États, six États ont adopté l'année dernière avec succès une législation pour les créer. De nouveaux RDAC ont été lancés dans le Massachusetts, New York, l'Ohio, le Tennessee, l'Utah et la Virginie occidentale. Ces ajouts portent à 16 le nombre de RDAC dans le pays. L'un des principaux objectifs de NORD pour aller de l'avant est d'aider plus d'États à adopter une législation RDAC et à optimiser les conseils existants.

Dans un développement clé, l'Oklahoma et le Missouri ont élargi l'année dernière l'éligibilité à leurs programmes Medicaid, rejoignant 38 États et Washington, DC pour étendre l'accès à ce que NORD appelle un «filet de sécurité vital». Plusieurs États, cependant, recherchaient des politiques susceptibles d'entraver l'accès aux soins, selon le rapport NORD. Ces mesures comprenaient l'élimination de l'admissibilité rétroactive ou des limites de couverture des médicaments sur ordonnance. NORD veut que les patients reçoivent les services Medicaid sans ce qu'il appelle des barrières inutiles et nuisibles.

Une autre question politique importante pour NORD concerne la soi-disant thérapie par étapes. Selon le groupe de défense, les assureurs-maladie utilisent la thérapie par étapes pour contrôler les coûts de traitement en exigeant que les patients essaient une ou plusieurs options de traitement et documentent leur échec, avant que le patient ne puisse recevoir un médicament prescrit couvert. La Louisiane, la Caroline du Nord et le Dakota du Sud ont adopté l'année dernière de nouveaux protocoles pour les patients nécessitant une telle documentation, s'ajoutant à la liste des 31 États dotés de protections complètes de thérapie par étapes. NORD soutient les politiques visant à réformer ces restrictions thérapeutiques.

En ce qui concerne la question des dépenses personnelles, le New Jersey a plafonné l'année dernière ces coûts à 150 $ par mois pour chaque médicament. En outre, la Géorgie a interdit les programmes d'accumulateurs de copaiement. De tels programmes sont mis en œuvre par les assureurs et les gestionnaires des prestations pharmaceutiques pour limiter l’impact des contributions des fabricants sur les franchises des patients et les frais remboursables. NORD préconise des politiques qui réduisent les dépenses personnelles et maximisent l'accès aux traitements nécessaires.

Un centre d'excellence américain reçoit près de 1,3 M $ pour faire progresser la recherche

28 janvier 2021 publié par Marta Figueiredo

Le Centre d’excellence sur l’ataxie de Friedreich de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a reçu un total de 1,275 million de dollars pour faire progresser la recherche et les soins cliniques des personnes atteintes d’AF. La subvention est venue de la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA), des familles Hamilton et Finneran et de la Fondation CureFA. Il est à noter que des membres des familles Hamilton et Finneran ont fondé et / ou font partie du conseil d'administration de la Fondation CureFA.

[…] Au fil des ans, le centre a reçu plus de 8 millions de dollars pour créer un centre de recherche et de soins cliniques multidisciplinaire de laboratoire dédié à l'AF. Sa mission est d'identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques, d'explorer de nouvelles approches thérapeutiques et de promouvoir une traduction rapide des données précliniques aux études humaines. D'autres objectifs comprennent l'ouverture de plus d'essais cliniques, le développement et la validation de mesures de résultats, et l'amélioration des connaissances et des soins des problèmes cardiaques associés à l'AF.

La thérapie génique FXN traite les problèmes cardiaques chez un modèle murin de l’AF

21 janvier 2021 - Source

[…] Des chercheurs du Weill Cornell Medical College ont développé un modèle murin d'AF avec des anomalies cardiaques qui ressemblaient plus étroitement à la maladie chez l'homme. Leur nouveau modèle, alpha Myhc, a été généré en exprimant sélectivement un gène FXN défectueux dans le tissu cardiaque, entraînant une carence en protéine FXN spécifiquement dans le cœur. Pour caractériser les caractéristiques cliniques et physiologiques du modèle, les chercheurs ont mesuré les niveaux de FXN et l’activité des complexes protéiques impliqués dans les voies de production d’énergie mitochondriale. Les symptômes cardiaques ont été induits chimiquement avec la dobutamine, un stimulant cardiaque, et physiquement avec un exercice sur tapis roulant, et évalués en mesurant la capacité du muscle cardiaque à se contracter. […]

Les souris alpha Myhc ont ensuite été traitées avec des copies saines du gène FXN, délivrées spécifiquement au tissu cardiaque via des vecteurs viraux adéno-associés (AAV), appelés AAVrh.10hFXN. Il convient de noter que les vecteurs AAV sont de petits virus nocifs conçus pour véhiculer des thérapies géniques. Après le traitement, la fonction cardiaque des animaux dans des conditions de stress était similaire à celle des souris témoins. Leur contractilité du muscle cardiaque après un stress induit chimiquement était impossible à distinguer des témoins sains, et ils ont obtenu de meilleurs résultats sur le tapis roulant, en suivant le rythme des témoins et en devançant les souris alpha Myhc non traitées. «Avec le stress induit par les produits chimiques et l'exercice, ces souris présentent un dysfonctionnement cardiaque significatif qui peut être traité efficacement avec une thérapie à virus adéno-associé (AAV)», ont écrit les chercheurs. «Cette observation fournit une preuve de concept pour la thérapie AAVrh.10hFXN pour les manifestations cardiaques de l'AF.»

Le modèle de souris alpha Myhc et la représentation réussie des symptômes cardiaques induits par le stress peuvent également faciliter la recherche future sur les problèmes cardiaques à long terme liés à l'AF qui représentent plus précisément le trouble chez les patients.

Premier essai chez l'homme de XCUR-FXN prévu pour 2022

14 janvier 2021 - Source

Exicure a récemment discuté des données de recherche préclinique et des prochaines étapes du développement de XCUR-FXN, son traitement expérimental par oligonucléotides antisens (ASO) pour l'AF.

Après avoir lancé des études d'habilitation de nouveau médicament expérimental (IND) sur XCUR-FXN fin 2020, destinées à soutenir l'autorisation réglementaire des essais cliniques, la société prévoit de déposer une demande d'IND auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine d'ici la fin 2021, avec le premier essai sur l'homme prévu pour 2022.

Les ASO sont de petites molécules qui peuvent être conçues pour supprimer ou stimuler la production d'une protéine spécifique en se liant à des régions particulières de son ARN messager (ARNm), la molécule dérivée de l'ADN et utilisée comme matrice pour la production de protéines.

À ce jour, cette stratégie a été appliquée avec succès pour développer des thérapies approuvées pour les maladies neuromusculaires génétiques telles que l'atrophie musculaire spinale (SMA) et la dystrophie musculaire de Duchenne.

Développé en collaboration avec la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA), XCUR-FXN est un ASO conçu pour augmenter la production de la frataxine, qui fait défaut chez les patients AF en raison d’une mutation du gène FXN. La frataxine étant essentielle au fonctionnement normal des mitochondries, centrales électriques des cellules, sa carence entraîne des anomalies mitochondriales et une altération de la production d’énergie dans plusieurs organes, affectant principalement le système nerveux et le cœur.

XCUR-FXN est destiné à être administré directement dans le canal rachidien (injection intrathécale) pour atteindre le système nerveux central (SNC, cerveau et moelle épinière) et ainsi traiter les principaux symptômes neurologiques.

Dans la webémission, Bart Anderson, PhD, directeur de la recherche et du développement d'Exicure, a expliqué que XCUR-FXN comprend deux ASO avec deux cibles et mécanismes distincts. L'un fonctionne en empêchant l'ARNm de FTX d'être dégradé dans le noyau de la cellule (où les informations génétiques sont stockées), et l'autre stabilise l'ARNm en dehors du noyau, où la production de protéines a lieu, ce qui permet de générer plus de copies de protéines par molécule d'ARNm.

L’équipe pense que la combinaison des deux mécanismes augmente fortement les niveaux de frataxine dans les mitochondries, ce qui a été confirmé dans des cellules nerveuses cultivées en laboratoire provenant de deux patients AF. Notamment, cette restauration des niveaux de frataxine s'est avérée entraîner une augmentation du métabolisme énergétique mitochondrial, suggérant une amélioration de la santé mitochondriale, a noté Anderson.

[…] D'autres analyses ont également montré que le SNA à ciblage multiple entraînait des niveaux de frataxine plus élevés que la somme des effets des SNA à ciblage unique individuels à des doses équivalentes, et que l'augmentation de deux à trois fois des niveaux d'ARNm de FXN observés dans les cellules cultivées en laboratoire serait «hautement efficace» chez les patients.

Notamment, XCUR-FXN est fourni grâce à la technologie innovante d'Exicure, appelée acides nucléiques sphériques (SNA), dans laquelle les oligonucléotides sont très étroitement emballés autour d'un noyau de nanoparticules, leur fournissant des propriétés améliorées pour pénétrer dans les cellules.

Grant Corbett, PhD, directeur de la recherche en neurosciences d'Exicure, a présenté des données substantielles provenant d'études chez les rongeurs et les primates mettant en évidence les avantages des SNA par rapport aux ASO standard, y compris la thérapie approuvée par SMA de Biogen Spinraza, qui sont administrés sous leur forme naturelle.

Les résultats ont montré que les SNA sont plus facilement absorbés par les cellules et persistent plus longtemps dans le SNC, ce qui entraîne une puissance plus élevée et une efficacité prolongée. En outre, l'administration intrathécale de SNA s'est avérée entraîner une distribution efficace dans toutes les régions du cerveau, y compris celles pertinentes dans l'AF, et dans tous les types de cellules du SNC.

Susan Perlman, MD, neurologue à l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA), a déclaré que, sur la base de son mécanisme d'action, XCUR-FXN peut entraîner des effets équivalents ou supérieurs dans les mitochondries que l'omaveloxolone de Reata Pharmaceuticals, conduisant potentiellement à des effets similaires ou améliorations cliniques plus prononcées. Mais «nous devons attendre que les essais cliniques commencent pour les comparer», a-t-elle ajouté. Perlman est également directeur des essais cliniques et de la clinique d’ataxie du programme de neurogénétique de l’UCLA et membre du conseil consultatif scientifique d’Exicure.

2020

Dosage terminé dans l'essai de phase 1 de frataxine synthétique CTI-1601

10 décembre 2020 - Source

Larimar Therapeutics a annoncé avoir terminé le dosage de son essai clinique de phase 1 à dose unique ascendante (SAD) de CTI-1601, une version modifiée de la frataxine, dans le traitement de l'AF. Un comité d'examen de l'innocuité a autorisé l'essai à se poursuivre après avoir évalué les données préliminaires en aveugle de chacun des quatre groupes de dosage. Sur la base de ces données, des injections sous-cutanées uniques allant jusqu'à 100 mg de CTI-1601 semblent être bien tolérées. De plus, les effets secondaires indésirables ont été jugés légers et transitoires, sans effets secondaires graves observés.

La sécurité et la tolérabilité du médicament sont les principaux objectifs de l’essai (NCT04176991). 

[...] Le CTI-1601 a remporté les désignations de maladie pédiatrique rare, de traitement accéléré et de médicament orphelin de la Food and Drug Administration des États-Unis, et la désignation de médicament orphelin de la Commission européenne. 

Informations sur la création d'un registre de patients à but non lucratif

18 novembre 2020 - Source

Les dirigeants de la communauté des maladies rares aux États-Unis se sont réunis récemment pour un webinaire afin de présenter des informations utiles sur la façon de créer un registre à but non lucratif et de patients. Ils ont partagé sur la création de leurs organisations respectives, ainsi que sur les avantages de la création de registres de patients et sur la façon dont ils peuvent aider à accélérer la recherche, lors d'une présentation intitulée "Faites le saut ! Créer un 501 (c) (3) et établir un registre des maladies pour faire progresser votre communauté rare." [A noter que ce statut est propre aux États-Unis]

Le webinaire a été organisé par l'Organisation nationale pour les maladies rares (NORD) dans le cadre de son programme RareLaunch, qui offre une formation et un soutien à ceux qui souhaitent démarrer des organisations à but non lucratif 501 (c) (3) ou étendre la recherche.

[…] Le principal avantage de la désignation est, bien sûr, les incitations fiscales américaines, mais le fait d'avoir un statut 501 peut également donner à une organisation une marque de légitimité et de transparence aux donateurs potentiels, a déclaré Gavin. En outre, la désignation peut faciliter le soutien de la recherche et aider à réduire le risque de développement de thérapie à un stade précoce. 

Edition spéciale le 2 octobre sur Lifetime TV consacrée à l'AF

25 septembre 2020 

L'édition spéciale du 2 octobre de Lifetime TV de «Behind the Mystery: Rare and Genetic» se concentre sur l'ataxie de Friedreich (AF) à travers les histoires d'une femme vivant avec la maladie rare et d'un chercheur en médecine qui l'étudie.

«Behind the Mystery = Derrière le mystère» éduque les téléspectateurs sur les maladies rares et génétiques et cherche à accroître leur visibilité publique. Même les professionnels de la santé peuvent avoir du mal à reconnaître ces conditions inhabituelles - l'AF affecte environ 1 personne sur 50 000. La sensibilisation du public joue donc un rôle clé dans le diagnostic et le traitement des maladies rares.

Pour visionner l’extrait consacré à l’AF cliquez ici ...

Moduler la frataxine par thérapie génique pour éviter des problèmes cardiaques

17 septembre 2020 - Source

L'étude souligne que la frataxine (FXN) est devenue toxique et a causé des problèmes cardiaques dans un modèle murin de l'AF, lorsqu'elle est présente à des niveaux 20 fois plus élevés que la normale. Selon les auteurs de l'étude, ces résultats soulignent l'importance de sélectionner un vecteur viral approprié pour la thérapie génique afin de garantir que la production de FXN  reste dans un seuil inoffensif.

Le Broad Institute lance l'accélérateur d’AF

10 septembre 2020 - Source

Une initiative appelée Accélérateur d’ataxie de Friedreich a été lancée par le Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology (MIT) et l’Université de Harvard pour développer des stratégies thérapeutiques pour les personnes atteintes de ce trouble. Notamment, l’accélérateur développera une communauté de chercheurs axée sur la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à l’AF.

L’Alliance de recherche sur l’ataxie de Friedreich (FARA) a financé l’accélérateur en collaboration avec la Fondation CureFA et EndFA. Les trois organisations soutiennent la recherche qui peut conduire à des traitements de l'AF. La Fondation CureFA a précédemment soutenu la recherche de Mootha et de plusieurs collaborateurs. Ces travaux ont conduit à la découverte qu'un état de faible teneur en oxygène - appelé hypoxie - rajeunit les cellules dépourvues de frataxine, la protéine manquante chez les personnes atteintes d'AF. La découverte suggère que l'hypoxie, ou de petites molécules qui imitent ses effets, pourraient être utilisées pour traiter l'AF. Les travaux sur des modèles murins du trouble ont également révélé que l'hypoxie améliorait la fonction motrice. L’accélérateur d’ataxie de Friedreich soutiendra la poursuite de cette recherche chez la souris.

"Un faible taux d'oxygène a un énorme avantage pour ces cellules et souris déficientes en frataxine, mais pour un patient humain, atteindre ces niveaux serait comme vivre au sommet d'une montagne au Tibet", a déclaré Mootha. «Nous essayons de trouver des moyens plus pratiques, sûrs et efficaces d’exploiter cette toute nouvelle biologie, pensez« hypoxie dans une pilule ».»

Dans un autre projet, Mootha et Gary Ruvkun, PhD, professeur de génétique à la Harvard Medical School, rechercheront de nouvelles thérapies qui sauvent les cellules déficientes en frataxine en criblant des milliers de petites molécules, approuvées par la US Food and Drug Administration, dans des cellules humaines. 

L'équipe cherchera également un «traitement probiotique» dérivé de bactéries en testant des milliers de bactéries dans un modèle de ver d'AF. Ce projet sera mené en collaboration avec Broad’s Drug Repurposing Hub.

D'autres études soutenues par Accelerator cibleront les racines génétiques de l'AF. David Liu, PhD, professeur à Broad et Harvard, prévoit de réparer le gène endommagé de la frataxine (FXN) dans l'AF à l'aide d'outils d'édition de gènes. Dans l'AF, un court segment de ce gène est répété plus que la normale, ce qui entraîne la perte de frataxine. Liu espère que l'édition du gène rétablit les niveaux de protéine de frataxine et atténue ou prévient les symptômes de l'AF.

Enfin, l'Accélérateur soutiendra des projets dits «catalyseurs» pour explorer pourquoi, par exemple, l'AF ne se produit que dans certaines cellules du corps. 

Résultats encourageants sur l'épicatéchine

03 septembre 2020 -  Source

L’étude a montré que l’épicatéchine, antioxydante naturelle, améliore considérablement la structure et la fonction du cœur chez les jeunes atteints d'AF sur près de six mois de traitement.

[…] L'épicatéchine est un composé antioxydant présent dans le vin, le chocolat noir et le thé vert. La clinique Mayo et Epirium Bio développent l'épicatéchine comme traitement potentiel de l'AF.

Ce composé existe sous deux formes identiques mais en image miroir: (+) - épicatéchine et (-) - épicatéchine. Dans les modèles animaux, (-) - l'épicatéchine a amélioré la structure et la fonction cardiaque, atténué le stress oxydatif et induit la régénération des cellules nerveuses. Dans les essais cliniques, la (-) - épicatéchine a favorisé la croissance et la fonction mitochondriales et amélioré la régénération des muscles squelettiques.

Des recherches récentes ont suggéré que l'autre forme, (+) - l'épicatéchine, pourrait être plus puissante et plus durable que la (-) - épicatéchine. Une étude pilote de phase 1 (NCT02330276) chez 12 personnes en bonne santé et des personnes atteintes de prédiabète a suggéré que (+) - l'épicatéchine est sans danger.

Sur la base de ces résultats, une étude de phase 2 (NCT02660112) a été menée pour tester l'innocuité et l'efficacité de la (+) - épicatéchine chez les jeunes atteints d'AF. Dix patients ont été sélectionnés, âgés de 10 à 22 ans. La durée moyenne de la maladie était de 4,5 ans.

Les participants ont reçu une capsule de 25 mg de (+) - épicatéchine, administrée par voie orale trois fois par jour (75 mg par jour) pendant 12 semaines. Cinq patients sans amélioration ont eu des doses augmentées à deux capsules de 25 mg trois fois par jour (150 mg par jour). Tous les patients ont été traités pendant 24 semaines au total, soit près de six mois.

Les principaux objectifs neurologiques étaient des changements entre le début de l’étude puis les 12 et 24 semaines de l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich (FARS), qui est une mesure de la progression de la maladie. Une marche chronométrée de huit mètres a mesuré la capacité neuromusculaire. Après 12 et 24 semaines, le score FARS global s'est amélioré, mais n'a pas atteint une signification statistique par rapport à l’état initial. Une mesure de l'intégrité de la moelle épinière n'a pas non plus montré d'amélioration.

Pourtant, 5 participants ont montré des améliorations de score, 3 ont éprouvé des avantages évalués avec la marche de huit mètres et 6 ont eu des améliorations dans le test de la dextérité des doigts à neuf trous. 

[...] Les résultats soutiennent la nécessité d'essais plus larges incluant des groupes témoins pour déterminer si l'épicatéchine peut maintenir ces avantages.

Ataxie de Friedreich, bilan des thérapies axées sur les mitochondries

24 août 2020  - Source

La présente mini revue vise à évaluer les rapports de base et cliniques sur les rôles et l'utilisation d'un ensemble de chélateurs du fer, d'antioxydants et de certains cofacteurs impliqués dans les fonctions mitochondriales clés. Une vaste littérature s'est concentrée sur les rôles protecteurs des chélateurs du fer, de la coenzyme Q10 et de ses analogues, et de la vitamine E, avec des résultats variables dans les études cliniques. D'autres études ont suggéré des rôles mitoprotecteurs pour d'autres cofacteurs mitochondriaux, impliqués dans le cycle de Krebs, tels que l'acide alpha-lipoïque et la carnitine, impliqués dans le transport de l'acyle à travers la membrane mitochondriale. 

Validation du système Kinect d'évaluation de la marche chez les enfants atteints d'ataxie

18 août 2020 - Source

Cette étude vise à tester la pertinence du système Kinect pour évaluer la gravité de l'ataxie, explorer la potentialité des algorithmes de clustering et valider ce dispositif avec un système de capture de mouvement standard.

L'évaluation de la marche a été réalisée par analyse standardisée de la marche et par Kinect v2 le même jour dans une cohorte de jeunes patients (âge moyen de 13,8 ± 7,2). L’équipe a analysé les paramètres spatio-temporels de la démarche et elle a examiné les différences entre les deux systèmes à travers des tests de corrélation et d'accord. De plus, elle a également testé d'éventuelles corrélations avec l'échelle SARA. Enfin, un algorithme de classification standard et une analyse des principales composantes ont été utilisés pour discerner la gravité et les groupes de la maladie.

Les chercheurs ont trouvé des biais et des relations linéaires entre tous les paramètres. Des corrélations significatives ont émergé entre le SARA et la vitesse, la longueur de foulée et la longueur de pas. Les résultats de l'ACP, soulignant qu'une approche d'apprentissage automatique combinée à une évaluation basée sur Kinect montre un grand potentiel pour déterminer la gravité et le diagnostic de la maladie.

Les paramètres spatio-temporels mesurés par Kinect ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable avec les paramètres acquis avec un système de capture de mouvement standard dans la pratique clinique, mais peuvent toujours fournir des informations fondamentales. Plus précisément, ces résultats pourraient conduire au développement d'un nouveau système pour effectuer une évaluation facile et rapide de la marche chez les jeunes patients atteints d'ataxie, utile pour la stratification des patients en termes de gravité clinique et de diagnostic. 

La Fondation Alexion a octroyé 1,1 million $ à des programmes contre les maladies rares

24 juillet 2020 - Source

Global Genes et l'Organisation nationale pour les maladies rares (NORD), deux organisations vouées à l'assistance à la communauté des maladies rares, ont été désignées les deux premiers bénéficiaires de subventions.

[...] NORD utilisera la subvention pour soutenir son programme de secours critique contre le COVID-19. Cette initiative fournit aux personnes admissibles une aide financière pour les dépenses non médicales essentielles telles que les réparations d'urgence, le loyer ou l'hypothèque, et les dépenses de services publics imprévues, entre autres. NORD accordera des subventions directement aux personnes admissibles qui demandent une aide financière. […] Le soutien de la Fondation de bienfaisance Alexion devrait aider plus de 500 personnes avec une aide financière pour des besoins non médicaux.

Global Genes utilisera la subvention pour soutenir sa RARE Foundation Alliance, une coalition de plus de 600 organisations de maladies rares travaillant à fournir des stratégies, des outils et des ressources efficaces pour produire de meilleurs résultats pour la communauté des maladies rares. Les fonds soutiendront également directement les patients, les soignants et les frères et sœurs touchés par des maladies rares pour lesquelles une organisation de patients n'existe peut-être pas encore. 

Prévalence, risque et prise en charge du diabète dans l’ataxie de Friedreich

2 juillet 2020 - Source

Jusqu'à 20% des patients AF développent un diabète. Les facteurs de risque du diabète et la meilleure façon de gérer la condition dans l'AF, cependant, restent flous. Pour combler ce manque de connaissances, une équipe internationale des États-Unis et de Suisse a utilisé les dossiers médicaux de la grande étude longitudinale et multisite des mesures des résultats de l'AF (FACOMS, NCT03090789). L'étude observationnelle continue de recruter des participants sur des sites aux États-Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande et au Canada. 

Dans un groupe de 1 020 patients, les chercheurs ont évalué la présence de mutations ponctuelles et de diabète. L'échelle de notation AF modifiée (mFARS) des symptômes neurologiques a été utilisée pour évaluer la gravité de la maladie. Dans le sous-groupe recruté à l'Hôpital pour enfants de Pennsylvanie (CHOP), les scientifiques ont également évalué les médicaments antérieurs. L'âge médian au diagnostic d'AF était de 14 ans. Parmi le groupe total, 5,7% des patients avaient une mutation ponctuelle et 8,8% avaient un diabète. Les participants atteints de diabète ont reçu ce diagnostic à un âge médian de 27 ans.

Les mutations ponctuelles étaient significativement plus fréquentes chez les patients diabétiques que chez ceux qui n'en avaient pas (13,9% contre 4,9%). Les participants atteints de diabète étaient également plus âgés et avaient une AF plus sévère. Une analyse statistique a montré qu'être plus âgé, avoir une mutation ponctuelle et une AF plus sévère étaient des facteurs de risque de développer un diabète.

En ce qui concerne le groupe traité au CHOP, les données ont également montré que 76% des patients diabétiques et les données actuelles sur les médicaments utilisaient de l'insuline et, 47% de ceux atteints de la maladie et des informations de traitement antérieures utilisaient de la metformine. «Des études futures évalueront la physiopathologie [les processus pathologiques] du diabète lié à l'AF pour éclairer les pratiques de dépistage et les décisions de gestion», ont écrit les scientifiques. 

Épaisseur du ventricule gauche du cœur liée à la gravité des maladies génétiques dans l'AF 

30 avril 2020 - Source

L'AF est causée par l'expansion d'une répétition de trois nucléotides (les éléments constitutifs de l'ADN) - une guanine (G) et deux adénines (A) - dans la séquence du gène de la frataxine (FXN). 96 % des patients AF ont un nombre excessif de répétitions GAA dans les deux copies (une héritée de chaque parent) du gène FXN. Cependant, dans les 4% de cas restants, ces répétitions ne sont présentes que dans l'une des copies et la seconde copie du gène FXN contient un type de mutation différent, souvent une délétion ou une mutation ponctuelle. Une délétion est une mutation dans laquelle une partie de la séquence d'ADN d'un gène est perdue, tandis qu'une mutation ponctuelle est une mutation dans laquelle l'altération d'un seul nucléotide peut ou non entraîner des changements dans la composition des protéines. 

Les maladies cardiaques sont fréquentes chez les patients atteints d'AF. Le ventricule gauche du cœur est responsable du pompage du sang riche en oxygène du cœur vers le reste du corps. Pour des raisons largement inconnues, des changements structurels dans le ventricule gauche ont été fréquemment documentés chez les patients atteints d'AF. 

Certaines études ont suggéré que GAA1 (l'allèle FXN avec moins de répétitions d'ADN) est associé à des changements structurels dans le ventricule gauche du cœur. Cependant, cette association n'est pas bien établie en raison de données contradictoires provenant de différentes études. Il existe également des facteurs qui sont indépendants de la maladie et peuvent influencer la structure du cœur, notamment l'âge, la taille corporelle et le sexe des patients. Par conséquent, ces variables doivent être prises en compte lors de l'étude des changements structurels et fonctionnels dans le cœur des personnes atteintes d'AF.

Ainsi, un groupe de chercheurs en Australie a étudié comment les changements structurels dans le ventricule gauche du cœur chez les personnes atteintes d'AF pouvaient être influencés par le sexe, la corpulence et l'âge des patients. 

Ils ont également exploré la relation entre les changements du ventricule gauche et la gravité de la maladie génétique, évaluée par la longueur des répétitions de GAA dans GAA1. À cette fin, ils ont effectué une échocardiographie chez 68 enfants et 148 adultes atteints d'AF. Ce test a permis aux chercheurs de mesurer et de calculer plusieurs paramètres. [...] 

Les résultats ont indiqué que les anomalies du ventricule gauche les plus courantes chez les personnes atteintes d'AF étaient une augmentation de l'épaisseur relative de la paroi (ERP), qui était normalisée selon l'âge. [...] Dans l'ensemble, les résultats ont indiqué que «le sexe et la corpulence sont des déterminants importants de la plupart des autres variables structurelles du ventricule gauche chez les enfants et les adultes», ont écrit les chercheurs. 

Après ajustement pour le sexe et la surface corporelle, le GAA1 chez l'adulte a été corrélé positivement avec l'épaisseur de la paroi septale et l'épaisseur relative de la paroi, mais pas la masse du ventricule gauche. Aucune corrélation entre GAA1 et aucune des variables du ventricule gauche n'a été trouvée chez les enfants atteints de la maladie. Les chercheurs ont conclu que «l'augmentation de la gravité génétique est associée à un ventricule gauche (VG) plus petit et à une augmentation de l'épaisseur de la paroi VG chez les adultes, mais pas chez les enfants».  

Des altérations dans les protéines des cellules nerveuses peuvent entraîner une neurodégénérescence dans l'AF 

30 avril 2020 - Source

Selon l'étude, une régulation altérée de l'actine pourrait contribuer à la neurodégénérescence de l'ataxie de Friedreich,. Les travaux ont mis en évidence une association potentielle entre la cause sous-jacente de l'AF (manque de protéine frataxine) et d'une part, une suractivation de la cofiline (une protéine qui démantèle les filaments d'actine) d'autre part, une dérégulation de l'actine, qui peut affecter la croissance et la santé des cellules nerveuses. 

Ces résultats sur un modèle murin de la maladie suggèrent que la cofiline et d'autres protéines associées aux structures d'actine peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles dans l'AF. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour confirmer leur potentiel, ont déclaré les chercheurs.

[…] De plus en plus de preuves suggèrent que la dérégulation des protéines du cytosquelette contribue à la perte de neurones dans les maladies neurodégénératives, y compris l'AF. Le cytosquelette est un réseau de filaments ou de fibres (y compris l'actine) qui régule la forme et le mouvement de la cellule, ainsi que le transport des molécules à l'intérieur de la cellule.

[…], une équipe espagnole a évalué les effets d'une carence en frataxine dans le cône de croissance des neurones DRG dans un modèle murin de l'AF. 

[…] Ce dysfonctionnement du cône de croissance était associé à un déséquilibre dans le rapport filament unique actine / actine et à une suractivité de deux régulateurs clés de la dynamique de l'actine : 

• la cofiline, impliquée dans la dégradation des filaments d'actine, 

• le complexe 2/3 de protéine liée à l'actine (ARP), quifavorise la formation de nouvelles branches dans ces filaments. 

[…] Les recherches futures détermineront si la cofiline est une cible moléculaire potentielle pour une approche thérapeutique dans l'AF. 

Implication oculaire chez les patients atteints d'AF 

16 avril 2020 - Source 

Selon une étude clinique, la santé oculaire est en corrélation avec un handicap neurologique chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich (AF). Ces résultats confirment le potentiel de mesures spécifiques de la vision et de la santé oculaire pour évaluer la progression de la maladie dans cette population de patients.

Les problèmes de vue sont fréquents chez les personnes atteintes d'AF. On estime que jusqu'à 30% de tous les patients souffrent de troubles liés à la vision, y compris la neuropathie optique (lésions du nerf optique) et, plus rarement, d'un syndrome de type rétinite pigmentaire.

Des chercheurs espagnols ont étudié comment les changements fonctionnels et structurels de la vision des patients atteints d’AF sont associés aux déficiences neurologiques qui caractérisent la maladie.

Une étude clinique (NCT03285204) a inclus huit patients AF (âge moyen, 36 ans) et huit témoins sains. Le délai moyen de diagnostic de l'AF était d'environ 18,3 ans. Les deux groupes avaient des mesures neurologiques et visuelles évaluées au début de l'étude (ligne de base) et au suivi six mois plus tard. Pour évaluer l'incapacité neurologique, les chercheurs ont utilisé l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA), qui varie de 0 (incapacité minimale) à 40 (incapacité maximale). Comme prévu, les individus en bonne santé ont obtenu un score de 0 au départ et au suivi. Chez les patients AF, le handicap neurologique était en moyenne de 28,38 à l'inclusion et de 29,38 à six mois.

[...] Pour les chercheurs, le champ visuel, et en particulier les tomographies par cohérence optique (OCT), pourraient être de bons biomarqueurs chez les patients AF, en raison à la fois de leur corrélation avec les maladies neurologiques et de leur capacité à évaluer la progression de la maladie.  

Etude sur la qualité de vie et la santé des patients de l'AF

Avril 2020

Selon une étude  récente, les déficiences physiques qui s'aggravent avec la progression de la maladie sont les principaux facteurs d'une mauvaise qualité de vie liée à la santé chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich (AF). Les données ont également montré que les mesures de la qualité de vie reflétaient efficacement la progression de la maladie chez les patients atteints d'AF. Cela suggère qu'ils pourraient être utilisés pour évaluer les réponses au traitement dans les futurs essais cliniques, ont déclaré les chercheurs. 

1 000 thérapies attendues d'ici 2027 contre les maladies rares

Avril 2020  -  Source 

[…] L’objectif principal du consortium est que, d’ici 2027, toute personne atteinte d’une maladie rare recevra un diagnostic précis, des soins optimaux et une thérapie disponible dans un délai d’un an après avoir consulté un médecin. Ceux dont le trouble n'est pas connu dans la littérature médicale entreront dans un pipeline de diagnostic et de recherche coordonné à l'échelle mondiale.

Selon l'énoncé de mission de l'IRDiRC, pas moins de 1 000 nouveaux traitements pour les maladies rares obtiendront également l'approbation réglementaire d'ici 2027; la plupart d'entre eux se concentreront sur les maladies sans options de traitement approuvées.

Enfin, d'ici 10 ans, des méthodologies seront développées pour évaluer l'impact des diagnostics et des thérapies sur les patients atteints de maladies rares.

L'IRDiRC compte 62 organisations membres et environ 120 volontaires. Les membres comprennent des fondations à but non lucratif, des ministères de la Santé, des sociétés pharmaceutiques et des groupes de défense des patients.

Les bailleurs de fonds et les entreprises doivent s'engager à investir au moins 10 millions de dollars dans la recherche et le développement sur les maladies rares sur une période de cinq ans. Les groupes de défense des patients doivent être des organisations faîtières qui représentent plusieurs maladies sur une vaste zone géographique.

Les membres de l'IRDiRC comprennent l'Organisation nationale pour les maladies rares (NORD), l'Organisation canadienne pour les maladies rares (CORD) et la société genevoise Rare Disease International, ainsi que de nouvelles organisations de patients d'Afrique et d'Amérique du Sud.

Les protéines de neurofilaments sont prometteuses en tant que biomarqueurs de la neurodégénérescence dans l'AF

19 mars 2020 - Source 

Une chaîne légère de neurofilaments (NfL) et une chaîne lourde de neurofilaments phosphorylés (pNfH), deux composants clés des axones (extensions de cellules nerveuses responsables de la transmission des signaux nerveux), semblent prometteuses en tant que biomarqueurs de la neurodégénérescence dans l'ataxie de Friedreich (AF), selon une étude “NfL and pNfH are increased in Friedreich’s ataxia,” publiée dans « the Journal of Neurology ».

L'AF est un trouble neuronal héréditaire rare dans lequel des copies défectueuses du gène de la frataxine (FXN) entraînent une perte progressive du contrôle moteur (ataxie). 

Les neurones meurent au cours de la maladie et les neurofilaments, protéines qui soutiennent les axones, sont libérés dans le liquide céphalorachidien (LCR, liquide circulant dans le cerveau et la moelle épinière) et dans la sang. 

NfL et pNfH sont deux protéines axonales, qui ont récemment été trouvées à des niveaux élevés dans des échantillons de LCR de patients atteints de différents types de troubles neurodégénératifs, y compris la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD), ce qui augmente la possibilité que les deux puissent également être utiles comme biomarqueurs de la neurodégénérescence pour l'AF.

La frataxine étant considérée comme le principal responsable de l'AF, les études ont tendance à se concentrer sur l'évaluation de son niveau comme mesure du succès du traitement. Cependant, d'après les chercheurs, « les marqueurs sériques reflétant les aspects dégénératifs de la maladie manquent ».

Pour évaluer leur potentiel en tant que biomarqueurs d'AF, les chercheurs ont mesuré et comparé les niveaux sériques de NfL de 99 patients ataxiques, âgés de 16 à 68 ans, à ceux de 30 individus en bonne santé (groupe témoin). Les taux sériques de pNfH ont été mesurés et comparés dans un sous-groupe de 20 patients et neuf témoins.

Par rapport aux témoins, les niveaux de NfL (médiane de 21,2 pg/ml contre 26,1 pg/ml) et de pNfH (médiane de 23,5 pg/ml contre 92 pg/ml) étaient significativement plus élevés chez les patients atteints d'AF (mesure en 1 picogramme par millilitre de LCR, sachant que 1 pg = 10-12 gramme). 

De plus, les chercheurs ont constaté que les niveaux de NfL variaient selon l'âge chez les individus en bonne santé, mais pas chez ceux atteints d'AF. Chez les témoins, les taux sériques de NfL ont augmenté chez les 30 à 50 ans et ont fortement augmenté chez les 50 à 65 ans. En revanche, les chercheurs n'ont pas vu une telle dépendance de l'âge des niveaux de NfL chez ceux avec AF.

L'augmentation constante des taux sériques chez les sujets témoins a atteint des niveaux comparables à ceux des patients ataxiques adultes. Cela signifiait que les sujets plus jeunes pouvaient être facilement classés comme sains ou malades, tandis que les sujets d'âge moyen pouvaient être classés de façon assez juste. En revanche, dans la tranche d'âge la plus âgée, la distinction entre les individus en bonne santé et les individus malades est tombée à peine mieux qu'au hasard. 

Chez les patients ataxiques, les taux sériques de NfL ont augmenté indépendamment de la gravité de la maladie (évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie, ou SARA), de sa durée et de l'âge d'apparition. 

Les taux sériques de pNfH n'ont également montré aucune corrélation avec la gravité de la maladie ou l'âge. En fait, les niveaux de pNfH avaient tendance à être plus faibles chez les personnes atteintes d'une maladie plus grave, bien que cette tendance n'ait pas été jugée statistiquement significative.

En moyenne, les taux sériques de NfL sont restés stables pendant une période de deux ans, mesurés chez 14 patients. Bien que les niveaux individuels varient légèrement, aucun changement significatif n'a été observé dans l'ensemble du groupe.

L'étude ouvre de nouvelles voies de recherche sur l'AF. Il sera utile de comprendre, par exemple, pourquoi les niveaux de NfL n'augmentent pas avec l'âge chez les personnes atteintes d'AF. On ne sait pas si cela est dû à une diminution de la neurodégénérescence ou à une mortalité plus élevée chez les personnes atteintes d'une maladie plus avancée. 

Comprendre cela révélera probablement si la NfL peut être utilisée pour évaluer la neurodégénérescence chez les patients plus âgés. De futures études sont également nécessaires pour déterminer comment les niveaux de NfL et de pNfH varient sur des intervalles de temps supérieurs à deux ans et chez les patients de moins de 16 ans.

"Notre étude propose des neurofilaments comme biomarqueurs potentiels pour l'évaluation de la neurodégénérescence dans des essais interventionnels qui visent à ralentir l'activité de la maladie dans l'ataxie de Friedreich", ont écrit les chercheurs.

Le nouvel Institut américain des thérapies géniques cherche à moderniser la réglementation et le cadre de remboursement

21 février 2020

L'Institut des thérapies géniques (IGT) a été lancé, dans le but de maximiser le potentiel des thérapies géniques dans les troubles génétiques tels que l'AF.

Composé de leaders de l'industrie, de scientifiques et de défenseurs des patients, l'IGT a pour objectif primordial de jeter les bases d'un cadre réglementaire et de remboursement modernisé qui favorise le développement de thérapies géniques transformatrices et l'accès des patients à celles-ci. Sa mission est d'éduquer les parties prenantes de la communauté des soins de santé.

Les gènes humains sont constitués d'ADN, ce qui influence le fonctionnement du corps au niveau le plus élémentaire. En modifiant les gènes qui ne fonctionnent pas ou en remplaçant ceux qui manquent, les thérapies géniques peuvent modifier de manière prospective la façon dont de nombreuses maladies sont traitées et avec des résultats durables. Certains traitements ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), et de nombreux autres sont en cours d'essais cliniques pour un large éventail de maladies, y compris différents types de cancer, les maladies neuromusculaires, les troubles sanguins - y compris l'hémophilie de type A et l'hémophilie de type B - et les maladies infectieuses.

[…] Plutôt que de s'attaquer aux causes sous-jacentes de différents troubles, la plupart des médicaments aident simplement à gérer leurs symptômes. Les thérapies géniques sont intrinsèquement différentes des traitements conventionnels dans la mesure où elles s'attaquent à la cause première d'une maladie afin de créer un changement durable. De plus, certaines de ces thérapies ont l'avantage d'être des traitements uniques qui guérissent efficacement la maladie.

Dans l'AF, les thérapies géniques utilisent un virus inoffensif pour introduire une copie fonctionnelle du gène défectueux à l'origine de la maladie. Plusieurs études précliniques sont actuellement en cours pour développer et tester de nouvelles thérapies géniques potentielles pour la maladie.

"Les incroyables avancées scientifiques dans cet espace offrent des opportunités uniques pour améliorer directement et sauver la vie des patients", a déclaré Erik Paulsen, président de l'IGT et anciens membres du Congrès américain. "Ce n'est pas un avenir lointain - les patients bénéficient déjà des premières thérapies approuvées par la FDA", a déclaré Paulsen. «Mais nous avons besoin d'une politique pour progresser plus rapidement vers cette nouvelle réalité où nous pouvons traiter les causes de nombreuses maladies. L'Institut des thérapies géniques et nos membres croient que des structures de réglementation et de remboursement uniques doivent être établies, de nouvelles voies de développement doivent être adoptées et de nouvelles dispositions fondées sur la valeur doivent être testées. »

[…] L'IGT s'efforcera de sensibiliser à la thérapie génique et à sa valeur potentielle. 

Pour en savoir plus ... 

Essai de phase 1 testant CTI-1601 pour le dosage des patients

19 décembre 2019 - par Patricia Inacio, PhD

Un essai de phase 1 évaluant la thérapie expérimentale de Chondrial Therapeutic CTI-1601 en tant que traitement pour les patients atteints d’AF a commencé à doser les patients. La thérapie a récemment obtenu une désignation de maladie pédiatrique rare et des désignations accélérées par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), en plus de sa désignation antérieure de médicament orphelin. Aux États-Unis, la désignation de maladie pédiatrique rare est accordée aux demandes de produits pour des maladies qui affectent moins de 200 000 enfants de 18 ans ou moins.

La procédure engagée vise à accélérer le développement d'une thérapie et son approbation par la FDA.

L’essai de phase 1 de Chondrial (NCT04176991) mené dans le New Jersey prévoit 32 participants. Le recrutement est en cours, et plus d'informations peuvent être trouvées ici.

Les participants ataxiques, âgés de 18 ans et plus, seront assignés au hasard à un placebo ou à des doses croissantes uniques de CTI-1601, toutes deux administrées par voie sous-cutanée (sous la peau).

Le critère d'évaluation principal de l'étude est d'estimer l'innocuité et la tolérabilité du traitement. Les paramètres supplémentaires (secondaires) incluent sa pharmacocinétique - l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de la thérapie - et la pharmacodynamique, l'étude de l'effet de la thérapie sur le corps et son mécanisme d'action.

Les principaux résultats du programme clinique de phase 1 sont attendus d'ici la fin de 2020, voir le communiqué de presse.

[...] Le CTI-1601 utilise une protéine porteuse pour livrer la frataxine aux mitochondries, où la protéine devrait mûrir et s'intégrer dans le métabolisme mitochondrial. En reconstituant les niveaux de frataxine saine, le CTI-1601 aiderait à minimiser et à stopper la progression de la maladie. Des études dans un modèle murin AF ont montré que le traitement avec CTI-1601 (anciennement appelé TAT Frataxin) augmentait la durée de vie moyenne des souris de 53%, avec des améliorations également montrées dans la fonction cardiaque. Ces résultats ont soutenu le lancement du programme clinique pour CTI-1601.

[...] Le programme clinique de CTI-1601 sera développé sous un nouveau nom de société, Larimar Therapeutics, après une fusion récemment annoncée entre Chondrial Therapeutics et Zafgen.

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Selon une étude, beaucoup de travail est nécessaire pour évaluer et traiter les difficultés d'élocution dans l'ataxie de Friedreich

12 décembre 2019 - par Ana Pena, PhD

Les troubles de la parole comme la dysarthrie sont un symptôme courant et handicapant de l'ataxie de Friedreich (AF), mais ils sont largement ignorés dans les essais cliniques. L'étude « Troubles de la parole et du langage dans l'ataxie de Friedreich : faits saillants sur la phénoménologie, l'évaluation et la thérapie » a été publiée dans la revue The Cerebellum. 

Elle suggère divers tests d'évaluation et approches de traitement qui peuvent aider les patients souffrant de ces difficultés de communication.

Les difficultés d'élocution et de langage ont un impact significatif sur la qualité de vie des patients, puisqu'elles impactent leur capacité à communiquer et à participer à la société. Bien que courantes dans l'AF, elles n'ont aucun traitement efficace à ce jour mais des outils permettent de faciliter la vie des patients (Voir rubrique High Tech). 

Ces problèmes sont bien décrits dans d'autres maladies neurodégénératives, mais leur caractérisation dans l'AF est encore assez incomplète.

Connaître les caractéristiques, les méthodes utilisées pour l'évaluation et les approches thérapeutiques utilisées pour lutter contre les difficultés d'élocution et de communication dans l'AF est essentiel pour améliorer les soins aux patients.

Pour combler cette lacune, les chercheurs ont examiné la littérature actuelle afin de collecter les données disponibles sur les caractéristiques, l'évaluation et le traitement des troubles de la parole et du langage chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich.

L'examen a révélé que les personnes atteintes de cette maladie souffrent souvent de dysarthrie - affectant jusqu'à 84% à 100% des patients et souvent au cours des deux premières années suivant l'apparition de la maladie.

Il semble provenir de déficiences du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) impliquées dans le contrôle moteur de la parole (les régions cérébrales et cérébrales pyramidales), ainsi que de facteurs périphériques tels que la faiblesse neuromusculaire et les complications posturales.

Malgré une grande variabilité dans la gravité et le type de difficultés d'élocution, les voix des patients partagent des caractéristiques communes, notamment la rugosité, la respiration et la tension, associées à un mauvais contrôle de la hauteur dans la parole continue et les voyelles soutenues.

En plus de la dysarthrie, des troubles du langage comme des problèmes de fluidité verbale ou des difficultés auditives peuvent entraver davantage la communication - des difficultés « dont la reconnaissance spécifique est fondamentale pour personnaliser les traitements », ont écrit les chercheurs.

L'évaluation des problèmes de parole et de langage dans l'AF « est un domaine difficile », ont-ils noté. Il s'appuie à ce jour sur différents outils cliniques et instrumentaux; une échelle spécifique pour l'AF n'est pas encore disponible.

Les tests classiques et les nouvelles technologies peuvent améliorer la précision des évaluations de la parole et indiquer des paramètres de la parole qui pourraient être une source potentielle de biomarqueurs de maladies.

L'électromyographie (qui mesure l'activité électrique des muscles) et l'analyse des mouvements de la langue et des muscles orofaciaux et respiratoires font partie des exemples de tests qui pourraient offrir un meilleur aperçu des caractéristiques de la dysarthrie chez les patients atteints d'AF, a noté l'étude. D'autres comprennent l'analyse perceptuelle et acoustique des enregistrements vocaux (par exemple, pour mesurer la gigue, le scintillement et le rapport signal / bruit) et des modèles mathématiques.

Malgré l’importance de la parole et du langage pour le bien-être des patients, « le problème est presque négligé d’un point de vue thérapeutique », ont souligné les chercheurs. « Les essais cliniques dans l'AF ne considèrent pas la parole et le langage comme les principaux résultats ».

Selon l'équipe, deux approches semblent être « les options thérapeutiques les plus fiables à valider dans les futurs essais ».

L'une est la formation de la parole sur mesure, qui a été étudiée dans l'ataxie multisystémique avec de bons résultats cliniques, encourageant l'application de cette approche à d'autres ataxies, y compris l'AF.

Une autre approche de traitement prometteuse est la neuromodulation non invasive utilisant une stimulation magnétique transcrânienne ou une stimulation à courant continu (en faisant passer un fort courant électrique bref à travers une bobine de fil isolée placée sur le crâne). Des études suggèrent que cette approche est efficace pour atténuer les troubles moteurs chez les personnes atteintes d'ataxies et de troubles de la parole.

« En conclusion, l'évaluation et le traitement des troubles du langage et de la parole dans l'AF sont encore des questions en grande partie non satisfaites, vers lesquelles la recherche scientifique doit être orientée de toute urgence, afin d'améliorer la qualité de vie des patients », ont conclu les auteurs. Ils ont également souligné la « rareté des études dans ce domaine » et la nécessité de poursuivre les efforts pour améliorer la gestion de ces difficultés pour les patients.

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Seelos Therapeutics obtient une protection par brevet américain couvrant le SLS-005 expérimental pour les maladies neurodégénératives

5 décembre 2019 - par Patricia Inacio - Source

Seelos Therapeutics a reçu un avis d'autorisation de l'Office américain des brevets et des marques (USPTO) couvrant l'administration parentérale ou non orale de SLS-005 (tréhalose) pour le traitement des maladies neurodégénératives caractérisées par des agrégats de protéines anormaux.

L'avis d'autorisation permet de finaliser un brevet pour le traitement d'indications telles que la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington.

En juillet 2019, Seelos a obtenu un brevet pour SLS-005 pour le traitement de l'ataxie de Friedreich.

En plus de l'AF, le nouveau brevet couvre également des maladies comme le syndrome de Sanfilippo, la dystrophie musculaire oculopharyngée - une maladie génétique caractérisée par une maladie musculaire progressant lentement affectant les muscles des paupières supérieures et de la gorge - et l'ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), également appelée Maladie de Machado-Joseph. SCA3 est une forme d'ataxie causée par des mutations du gène codant pour la protéine ataxine-3 (ATXN3).

Le nouvel avis d’allocation étendrait l’utilisation du SLS-005 au traitement de plusieurs maladies neurodégénératives progressives, notamment la maladie d’Alzheimer, la SLA, la maladie de Parkinson et Huntington. SLS-005 est administré par voie parentérale ou par injection. Les voies d'administration typiques d'une posologie parentérale comprennent la voie sous-cutanée ou sous la peau, intramusculaire ou dans le muscle et la voie intraveineuse ou dans le sang.

SLS-005 est un disaccharide, un sucre double, dont les bienfaits thérapeutiques sont liés à sa capacité à inhiber la formation d'agrégats de protéines, ou amas, et à améliorer un processus de nettoyage naturel, appelé autophagie.

Les cellules utilisent l'autophagie pour dégrader les matériaux endommagés - tels que les agrégats de protéines anormaux - ou les matériaux qui ne sont plus nécessaires, afin qu'ils puissent être recyclés et utilisés dans de nouvelles fonctions.

En augmentant l'activité de l'autophagie, davantage de protéines sont dégradées, ce qui réduit le risque d'agrégation des protéines. SLS-005 augmente également la production de protéines qui composent les compartiments acides à l'intérieur des cellules du corps - les lysosomes - qui aident à dégrader le matériel dont on n'a plus besoin.

Les chercheurs ont noté que le SLS-005 traversait la barrière hémato-encéphalique, une membrane hautement sélective qui protège le système nerveux central - le cerveau et la moelle épinière - de la circulation sanguine générale. La capacité de franchir cette barrière est une propriété clé pour les thérapies expérimentales conçues pour le traitement des conditions neurologiques.

SLS-005 a obtenu la désignation de médicament orphelin par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) et par l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement du SCA3 et de la dystrophie musculaire oculopharyngée. La FDA a également accordé la désignation accélérée à la thérapie expérimentale pour la dystrophie musculaire oculopharyngée.

La restauration de la frataxine pour améliorer la fonction cardiaque dans l'AF

12 septembre 2019 - par Jose Marques Lopes - Source

La normalisation des niveaux cardiaques de frataxine par thérapie génique ou une autre stratégie pourrait être un traitement efficace des symptômes cardiaques chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF), comme le suggèrent les tissus cardiaques tridimensionnels (3D) fabriqués en laboratoire.

L'étude, intitulée "Corrélation entre l'expression de la frataxine et la contractilité révélée par les modèles in vitro de tissus cardiaques d'ataxie de Friedreich issus de cellules souches pluripotentes humaines", a été publiée dans la revue Stem Cell Research and Therapy.

Bien que les études unicellulaires utilisant des cardiomyocytes - cellules du muscle cardiaque - dérivés des cellules souches des patients aient fourni de précieux renseignements sur le dysfonctionnement cardiaque de l'AF, aucune approche de ce genre n'est en mesure d'évaluer les changements complexes au niveau des tissus, comme l'impact sur la contractilité. De même, les études sur les animaux ont eu une pertinence limitée en raison des différences dans la physiologie et le métabolisme humains.

Par conséquent, une collaboration entre l'Unité de recherche sur les maladies rares de Novoheart et de Pfizer vise à combler ces lacunes au moyen de modèles fonctionnels d'AF propres aux espèces. Ces modèles utilisent des tissus cardiaques 3D fabriqués à partir de cardiomyocytes ventriculaires dérivés de cellules souches dépourvus de frataxine (FXN).

Plus précisément, les feuilles anisotropes cardiaques ventriculaires humaines de Novoheart (qui imitent les propriétés structurelles et fonctionnelles du cœur) et les bandes de tissus cardiaques ventriculaires humains - toutes deux dans la plateforme MyHeart de la société - ont été utilisées pour évaluer comment les niveaux réduits de frataxine affectent l'activité électrique et la contraction cardiaque, respectivement.

Les résultats ont révélé que les bandes tissulaires présentant des taux de frataxine plus faibles présentaient une réduction de 75 à 80 % de la force de contraction par rapport aux témoins sains, ainsi que des taux de contraction et de relaxation trois fois plus faibles. Les cellules FA présentaient également des défauts dans l'activité électrique, tels qu'une plus longue durée des potentiels d'action (impulsions électriques).

Les données ont en outre montré que plus la production de frataxine est élevée, plus la contractilité est importante. L'utilisation de vecteurs viraux pour rétablir les niveaux de protéines et d'ARN de la frataxine a également normalisé la contractilité des cellules cardiaques par rapport aux témoins.

"En traduction, la corrélation positive entre l'expression et la contractilité du FXN et les résultats de nos expériences de sauvetage soulignent le potentiel de la restauration du FXN par de petites molécules ou la thérapie génique comme stratégie thérapeutique efficace pour supprimer ou même renverser les symptômes cardiaques de l'AF", ont écrit les chercheurs.

De même, une autre étude a utilisé des cellules cardiaques de donneurs sains pour découvrir que la plateforme MyHeart, par l'intermédiaire de bandes de tissus cardiaques et de chambres organoïdes, le seul modèle actuel de tissus cardiaques humains reflétant le pompage du sang par le cœur, a correctement identifié presque 90 % des composés fournis par Pfizer.

De plus, la plateforme a montré une plus grande sensibilité aux molécules qui stimulent la contraction du muscle cardiaque.

"Sur la base de ces résultats passionnants, nous pouvons étendre notre plateforme polyvalente MyHeart en développant d'autres modèles de maladies cardiaques humaines", afin de mettre au point " des traitements plus sûrs et plus efficaces pour les patients du monde entier ", a déclaré Kevin Costa, directeur scientifique de Novoheart.

Une étude rapporte que l'ataxie de Friedreich peut apparaitre après 50 ans

5 septembre 2019 - par Patricia Inacio d'après la revue Practical Neurology - Source

Le début de l'ataxie de Friedreich se produit avant l'âge de 25 ans, avec un début plus tardif, entre les âges de 25 à 40 ans, ou même plus tard (40 derniers) rarement rapporté.

Dans cette étude, cependant, les chercheurs décrivent le cas d'une femme atteinte d'une AF d'apparition très tardive (58 ans). Bien que rare, l'AF à début tardif survient dans 25% des cas. Les formes tardives de l'AF ne montrent généralement pas les symptômes typiques de la maladie, tels que l'atteinte cardiaque, le diabète ou la scoliose, qui peuvent contribuer à un diagnostic erroné.

La femme avait sept ans de troubles de l'élocution, ainsi que quatre ans de déséquilibre et de perte de sensations sensorielles. L'examen clinique a montré que la patiente souffrait d'une faiblesse des muscles de la parole (dysarthrie), de légers tremblements dans les bras, d'un manque de coordination des mouvements corporels (dysmétrie) et d'une réduction des sens des vibrations et du réflexe de la cheville.

[...] Aucun des membres de la famille ne présentait les symptômes classiques d’AF de maladie cardiaque, de surdité, de scoliose, de pes cavus (arcade plantaire haute) ou de diabète. [...] Dans l'ensemble, ce rapport de cas confirme la nécessité pour les cliniciens d'envisager "des tests génétiques pour l'AF chez les personnes âgées atteintes d'ataxie spastique ou d'autres présentations atypiques", ont écrit les chercheurs.

Traitements expérimentaux de l'ataxie de Friedreich - Source

Anti-oxydant

La perte de frataxine peut augmenter le stress oxydatif, ce qui peut entraîner des dommages et la mort de cellules telles que les cellules nerveuses et musculaires. Le stress oxydatif est provoqué par les radicaux libres, qui sont produits par les mitochondries lors de la production d'énergie. Sur cette base, on pense que les antioxydants, ou substances qui peuvent réduire les niveaux de radicaux libres, peuvent aider à traiter l'AF. 

Plusieurs essais cliniques ont été menés pour tester l'innocuité et l'efficacité de divers antioxydants chez les personnes ataxiques, mais les résultats ne suggèrent aucun avantage clinique pour le traitement de la maladie. Par exemple, un essai clinique sur l'idébénone comparé à un placebo (NCT00905268) n'a suggéré aucun avantage clinique.  D'autres recherches sur des antioxydants différents ou modifiés sont prévues et ciblent différents aspects de la maladie.

Par exemple, le RTA 408 (omaveloxolone), développé par Reata Pharmaceuticals, est actuellement en essais cliniques de phase 2 (NCT02255435). Le RTA 408 agit pour activer Nrf2, une enzyme qui a diminué l'activité chez les patients AF. Nrf2 est un activateur transcriptionnel ou une protéine qui augmente la production de protéines impliquées dans la réduction du stress oxydatif et peut stimuler la production d'énergie par les mitochondries. Un autre médicament potentiel qui cible le Nrf2 est le CAT-4001 (de Catabasis).

EPI-743 (par BioElectron) vise à améliorer la production d'énergie mitochondriale et à réduire le stress oxydatif. Le médicament potentiel a montré un bénéfice clinique dans un petit essai ouvert. Il a également été testé dans deux essais cliniques de phase 2 (NCT01728064 et NCT01962363). 

Thérapie de remplacement de protéine

Comme l'AF est vraisemblablement causée par le manque de frataxine fonctionnelle, un objectif thérapeutique est de fournir directement aux patients cette protéine manquante. 

Par exemple, Chondrial Therapeutics développe CTI-1601 (TAT-Frataxin), une protéine de frataxine synthétique combinée à un système appelé trans-activateur de transcription (TAT) pour le livrer aux mitochondries. Cela a été testé dans des études précliniques chez la souris et les résultats publiés dans la revue scientifique Human Molecular Genetics suggèrent qu'il peut avoir un avantage clinique significatif car il réduit les signes d'AF et augmente la durée de vie des animaux. Chondrial Therapeutics vise à déposer une demande de nouveau médicament expérimental (IND) auprès de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) afin de procéder aux essais cliniques de phase 1 chez les patients ataxiques. 

Thérapie de remplacement génique

La thérapie de remplacement génique vise à fournir au corps une copie saine du gène FXN. Plusieurs sociétés recherchent une thérapie de remplacement génique comme remède potentiel pour l'AF, par exemple, Agilis Biotherapeutics, Voyager Therapeutics et AAVLife étudient cette possibilité, mais aucun essai clinique chez l'homme n'est encore programmé. 

Approches épigénétiques

Les facteurs épigénétiques peuvent influencer la quantité de protéine produite. Normalement, un gène (qui contient les instructions pour fabriquer une protéine) est d'abord copié dans une molécule messagère appelée ARN messager (ou ARNm), qui est « lue » par la machinerie de fabrication des protéines des cellules. 

Les facteurs épigénétiques peuvent, par exemple, réduire la production d'ARNm ou empêcher l'ARNm d'être utilisé pour fabriquer des protéines. Les approches adoptées pour les modifier peuvent augmenter les niveaux de protéine frataxine et traiter l'AF.

Les approches actuelles comprennent :

• Inhiber le complexe d'histone désacétylase (HDAC), qui est impliqué dans le «silençage» de gènes tels que FXN, donc moins d'ARNm est produit. RepliGen a développé RG2833, un inhibiteur de HDAC, qui a été vendu à BioMarin pour un développement continu en tant que thérapie par FA.

• Utiliser de l'ARN et de l'ADN qui sont ciblés pour se lier et bloquer la mutation dans le gène de la frataxine, ce qui empêche la production de protéines. Des essais effectués dans des cellules humaines ont démontré que le concept peut fonctionner et que la thérapie peut augmenter la production de protéine frataxine. Ces résultats sont publiés dans la revue scientifique Nature Communications. 

La plate-forme Xperiome dédiée aux patients de maladies rares 

25 août 2020 publié par Forest Ray

Raremark, une communauté de patients atteints de maladies rares en ligne, a lancé une plate-forme numérique appelée Xperiome.

L'objectif est d'aider l'industrie pharmaceutique à proposer de nouvelles thérapies innovantes plus rapidement et plus intelligemment, a déclaré la société basée à Londres. 

Xperiome fonctionne en utilisant l'apprentissage automatique - une méthode d'analyse des données - et la science du comportement pour collecter des expériences du monde réel de patients qui peuvent ensuite aider les scientifiques et les entreprises à atteindre leurs objectifs d'implication des patients.

Avec une communauté en ligne de plus de 11 000 patients et soignants, Xperiome connecte ceux qui vivent avec une grande variété de maladies rares, qui sont définies comme des troubles affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis. L'Union européenne définit une maladie (ou une condition) comme rare si elle affecte moins de 1 personne sur 2 000 dans la population générale. Les exemples au sein du réseau de Xperiome comprennent la fibrose kystique, la myasthénie grave, la drépanocytose, l’hémophilie et la fibrose pulmonaire idiopathique.

Les conseils partagés de cette communauté peuvent être mis à profit pour aider les entreprises pharmaceutiques à trouver et à retenir les patients difficiles à atteindre, et à surveiller l'efficacité des nouvelles thérapies dans des contextes réels. 

En outre, les sociétés pharmaceutiques peuvent utiliser la plate-forme de Xperiome tout au long du développement clinique et de la commercialisation pour se connecter avec les bons patients au bon moment et pour compléter des ensembles de données. Dans l'ensemble, Raremark considère les expériences des patients - telles qu'elles sont recueillies via cette plate-forme numérique - comme une clé pour améliorer la recherche de thérapies pour toutes les maladies rares.

«La pièce manquante du puzzle est souvent le point de vue du patient, en particulier dans les maladies rares, où les patients sont tellement plus difficiles à trouver», a déclaré Alex Garner, directeur des opérations de la société, dans un communiqué de presse. [...]

Raremark prend actuellement en charge les études longitudinales via Xperiome pour collecter des données à long terme. Des exemples d'études actives et terminées, dans lesquelles les participants sont interrogés sur leurs expériences avec certains médicaments, sont disponibles. La société accueille les demandes à hello@raremark.com  pour inclure des troubles non répertoriés actuellement.

Pour donner davantage la parole aux membres de la communauté des maladies rares, Raremark héberge le podcast Raremark Voices, dans lequel les patients, les membres de leur famille et les professionnels de la santé racontent leur histoire.

La fondatrice de la société, Julie Walters, a été présentée sur le podcast Talking Precision Medicine, hébergé par Genialis. Walters a un diplôme en génétique moléculaire et une formation en journalisme populaire. Elle a été nommée entrepreneure de l'année lors des Enterprise Awards 2017 du Royaume-Uni. Plus tôt cette année, Raremark s'est associé à TriNetX pour aider à connecter les patients atteints de maladies rares aux essais cliniques applicables. Accédez au site https://raremark.com/