Ataxie Ataxia Canada

Édition de gènes de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques humaines pour l’ataxie de Friedreich avec la technologie CRISPR / Cas9

9 décembre 2019 - Dr. Celine Rocca, Ms. Shi Yanmeng, Mr. Jay Sharma, Dr. Prashant Mali, Dr. Stephanie Cherqui de l'Université de Californie, San Diego

Notre objectif est maintenant de développer une greffe autologue de HSPC.

Pour atteindre notre objectif, nous développons une méthode CRISPR / Cas9 pour éliminer l’expansion de la GAA dans l’intron 1 du gène de la frataxine dans les cellules HSPC des patients FRDA. Nous avons d’abord optimisé les conditions de lymphoblastes isolés de patients atteints de FRDA et obtenu jusqu’à 62% de gènes correction.

Au niveau d’ARNm et de protéines, l’expression de la frataxine a atteint le même niveau que celle de leurs parents porteurs en lignées cellulaires.

De plus, en utilisant une méthode très sensible développée par BIOLOG, nous avons montré que l’activité mitochondriale a également été améliorée dans la cellule corrigée. Nous nous sommes donc orientés vers le développement de la fabrication du produit humain utilisant les premières cellules CD34 + isolées à partir de sang périphérique de donneur sain.

Nous avons réussi à corriger les gènes de 24 à 50% des cellules CD34 +. La capacité des cellules CD34 + modifiées par gène à se différencier en différents types hématopoïétiques les cellules de la lignée ont été testées in vitro par des dosages d’unités de formation de colonies et in vivo sur NOD scidgamma immunodéficient des souris.

Enfin, nous avons modifié des gènes de cellules CD34 +, isolées chez des patients FRDA, atteignant une correction de 55% une augmentation de l’expression de la frataxine et une différenciation normale dans les différentes cellules de la lignée hématopoïétique.

Avec cette étude, nous posons les fondements d’un futur essai clinique sur la transplantation autologue de HSPC pour l'AF.

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Le CHUM et ses partenaires engagés dans une étude internationale de la maladie

8 novembre 2019 - CHUM

Manque de coordination des mouvements, difficulté d’élocution causée par une faiblesse musculaire, diabète et cardiomyopathie, l’ataxie de Friedreich frappe fort et tôt. Cette maladie neurodégénérative orpheline, pour laquelle aucun traitement n’existe, se manifeste généralement entre 5 et 15 ans et affecte d’abord la marche.

Avec 1 personne touchée sur 30 000, la maladie est rare. Pour identifier les meilleurs moyens de suivre sa progression, la recherche s’organise en réseau. Le neurologue du CHUM, Antoine Duquette, et ses collègues du Centre de réadaptation Lucie-Bruneau collaborent ainsi à une étude internationale dirigée par le Dr David R. Lynch du Children’s Hospital of Philadelphia.

Menée sur 9 sites aux États-Unis, 2 sites au Canada (CHUM et Toronto), 1 au Brésil et en Australie, cette étude de grande ampleur combinera les données recueillies pour déterminer les meilleures façons de suivre et d’évaluer l’évolution de la maladie, et pour mesurer des modifications cliniques et biochimiques sur une courte période de temps. 2000 participants seront recrutés à travers le monde, dont plus de 150 au CHUM et au Centre Lucie-Bruneau. Ils seront évalués sur une base annuelle pendant plus de dix ans.

Cette étude sur l’histoire naturelle de l’ataxie de Friedreich pourrait permettre le développement de nouvelles avenues thérapeutiques.

Pour information :

• Le Dr Antoine Duquette et le CHUM ont reçu un financement de la Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA) et d’Ataxie Canada pour mener ce projet de recherche.

• À Montréal, environ 80 patients ont déjà été identifiés. Le CHUM peut compter sur son expertise de la maladie développée dès 1975 par le Dr André Barbeau (The Quebec Cooperative Study of Friedreich’s Ataxia: 1974–1984) et pérennisée depuis par ses équipes de neurologie.

• Le site du CHUM sera le seul au Canada à pouvoir accueillir des essais cliniques chez les patients adultes.

• Le fait de participer à ce type d’étude clinique avec une cohorte de patients caractérisée peut attirer l’attention d’entreprises pharmaceutiques et permettre la mise en place d’éventuels protocoles de recherche au sein de l’Unité d’innovations thérapeutiques du Centre de recherche du CHUM, une infrastructure compétitive pour la recherche clinique précoce au Canada.

• Les participants se prêteront à des examens réalisables en quelques heures au cours d’une seule visite.

• Enfin, il est à savoir que la prise en charge de l’ataxie de Friedreich est multidisciplinaire. Depuis 26 ans, le Centre de réadaptation Lucie-Bruneau offre des services de réadaptation aux personnes vivant avec une maladie neuromusculaire. Sa clinique spécialisée est un modèle du genre en Amérique du Nord. Des équipes multidisciplinaire et médicale uniques travaillent sous un seul toit, permettant, entre autres, le développement de l’expertise et facilitant le suivi des traitements pour les usagers. Ce qui a pour effet de favoriser une grande participation et une meilleure intégration sociale. Près de 1000 personnes utilisent aujourd’hui ses services, dont plus de 60 sont atteintes de l’ataxie de Friedreich.

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Le CHUM et ses partenaires impliqués dans une étude internationale sur l'AF

8 novembre 2019

Mouvements non coordonnés, altération de la parole causée par une faiblesse musculaire, le diabète et la cardiomyopathie: l’ataxie de Friedreich frappe fort et tôt. Cette maladie orpheline neurodégénérative, pour laquelle aucun traitement n'existe, se manifeste généralement entre 5 et 15 ans, affectant initialement la marche.

Survenant chez 1 personne sur 30 000, la maladie est rare. Pour identifier les meilleurs moyens de suivre sa progression, un réseau de recherche a été créé. Antoine Duquette, neurologue au CHUM, et ses collègues du Centre de réadaptation Lucie-Bruneau collaborent à une étude internationale dirigée par le Dr David R. Lynch de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie.

Réalisée sur 9 sites aux États-Unis, 2 sites au Canada (au CHUM et à Toronto) et 1 au Brésil et en Australie, cette étude à grande échelle rassemblera les données collectées afin de déterminer les meilleurs moyens de suivre et d'évaluer la progression. de la maladie et de mesurer les changements cliniques et biochimiques sur une courte période. 2 000 participants seront recrutés à travers le monde, dont plus de 150 au CHUM et au Centre Lucie-Bruneau. Ils seront évalués annuellement pendant plus de dix ans. Cette étude de l’histoire naturelle de l’AF pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques.

Le Dr Antoine Duquette et le CHUM ont reçu un financement de l’Alliance de recherche de Friedreich sur l’ataxie (FARA) et d’Ataxia Canada pour mener ce projet. À Montréal, environ 80 patients ont déjà été identifiés. Le CHUM peut compter sur son expertise de la maladie, développée par le Dr André Barbeau à partir de 1975 (Etude coopérative québécoise sur l’ataxie de Friedreich: 1974-1984) et maintenue en vie depuis par ses équipes de neurologie. Le site du CHUM sera le seul au Canada à pouvoir accueillir des essais cliniques sur des patients adultes.

Le fait de participer à ce type d’étude clinique avec une cohorte de patients caractérisée peut attirer l’attention des sociétés pharmaceutiques et permettre l’établissement de futurs protocoles de recherche à l’Unité des thérapies innovantes du Centre de recherche du CHUM, une infrastructure compétitive pour la recherche clinique à un stade précoce. au Canada. Les participants subiront des examens qui pourront être terminés en quelques heures au cours d’une même visite.

Enfin, il convient de noter que la gestion de l’AF nécessite une approche multidisciplinaire. Depuis 26 ans, le Centre de réadaptation Lucie-Bruneau offre des services de réadaptation aux personnes atteintes d'une maladie neuromusculaire. Sa clinique spécialisée sert de modèle pour l’Amérique du Nord. Des équipes multidisciplinaires et médicales uniques travaillent sous un même toit, ce qui permet de développer une expertise et de faciliter le traitement des utilisateurs. Cela se traduit par une participation accrue et une meilleure intégration sociale. Aujourd’hui, près de 1 000 personnes utilisent ses services, dont plus de 60 avec l’AF. En savoir plus...

Nouveau site de recherche clinique collaboratif sur l’AF à Montréal

7 novembre 2019 publié par François-Olivier Théberge, Directeur général Ataxie Canada- Fondation Claude St-jean

Le Dr Antoine Duquette, neurologue au CHUM et au Centre de réadaptation en déficience physique Lucie-Bruneau du CIUSSS du Centre-Sud-de-l’Île-de-Montréal, ainsi que son équipe de recherche participent dorénavant au réseau de recherche clinique collaboratif de l’ataxie de Friedreich (CCRN in FA) en collaboration avec la Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA) et Ataxie Canada-Fondation Claude St-jean.

Ce réseau international regroupe 13 sites travaillant ensemble pour faire progresser les traitements et les soins cliniques des personnes souffrant d’ataxie de Friedreich (AF). Les objectifs principaux du réseau :

• Identifier et valider les mesures de résultats cliniques et les biomarqueurs dans l’AF nécessaires aux essais cliniques ;

• Faciliter la mise en œuvre et la livraison d’essais cliniques ;

• Partager des données et des ressources pour faire progresser les traitements de l’AF ;

• Définir les meilleures pratiques cliniques pour l’AF et fournir le plus haut niveau de soins cliniques aux patients ;

• Dans chaque centre de recherche clinique, encourager la mise en place d’une équipe de médecins, chercheurs, et professionnels dédiée à l’AF.

L’équipe de recherche sollicite la participation d’individus de plus de 18 ans avec un diagnostic d’AF afin de joindre l’étude d’histoire naturelle de la maladie. Ce projet vise à documenter de façon systématique les symptômes cliniques et la progression de l’AF. En savoir plus...

Ce projet de recherche est approuvé par le Comité d’éthique de la recherche du CHUM et votre participation est volontaire et confidentielle. Plus d’informations, auprès du Docteur référent antoine.duquette@umontreal.ca

Ataxie de Friedreich – pathogenèse et implications pour les thérapies

1er octobre 2019

Il s’agit d’un article de synthèse axé sur la compréhension de la pathogenèse de ce trouble et sur la manière dont cette compréhension est traduite en de nouvelles approches thérapeutiques. Par exemple, plus récemment, on a découvert que l’inflammation joue un rôle important dans la pathogenèse de l’AF. Ces résultats ont conduit à un certain nombre de thérapies potentielles qui ont fait l’objet d’essais cliniques ou sont en cours de développement.

Les thérapies proposées incluent des produits pharmaceutiques augmentant les niveaux de frataxine, des thérapies de substitution des protéines et des gènes, des antioxydants, des chélateurs du fer et des modulateurs de l’inflammation. Bien qu’aucun traitement n’ait encore été approuvé pour l’AF, il existe un fort optimisme quant aux progrès réalisés dans la compréhension de la pathogenèse de ce trouble depuis la découverte de ses bases génétiques, qui aboutiront à des thérapies approuvées de modification de la maladie dans un proche avenir. En savoir plus...

Nouveaux développements en pharmacothérapie pour l’AF

23 juillet 2019

Les thérapies actuelles et émergentes pour l’ataxie de Friedreich (AF) visent à inverser les effets délétères de cette déficience, y compris l’augmentation mitochondriale et l’augmentation du taux de frataxine, offrant ainsi la possibilité d’options de traitement pour ce trouble multisystémique complexe sur le plan physiologique.

Dans cet article de synthèse, les auteurs discutent des études de recherche in vivo et in vitro en cours et antérieures liées au traitement de l’AF, avec un intérêt particulier pour les implications futures de chaque traitement.

Depuis la découverte du FXN en 1996, plusieurs essais cliniques ont eu lieu ou sont en cours à un rythme rapide pour une maladie rare. Ces essais ont été dirigés vers l’augmentation de la fonction mitochondriale et / ou le soulagement des symptômes et ne sont pas considérés comme des traitements curatifs dans l’AF. Une combinaison de thérapies ou un médicament qui remplace ou augmente les niveaux pathologiquement bas de frataxine représente mieux les traitements potentiels de l’AF.

• Il n’existe actuellement aucun traitement ou traitement efficace contre l’AF. Cependant, des essais cliniques portant sur plusieurs médicaments sont en cours.

• Le groupe classique des thérapies comprend celles qui augmentent la fonction mitochondriale et celles qui augmentent les niveaux de frataxine; Cependant, la thérapie génique et les médicaments susceptibles d’améliorer les symptômes de la FRDA sont en expansion.

• Les thérapies testées en rapport avec le fonctionnement mitochondrial comprennent: l’idébénone, la coenzyme Q10, l’EPI-743, le VP-20.629, la défériprone, le diméthylfumarate, l’Omaveloxolone et les acides gras deutérés.

• Les thérapies testées ou en cours d’essai pour augmenter la frataxine incluent: EPO, tat-frataxin, interféron gamma, inhibition des HDAC et nicotinamide.

• Thérapie génique: des études de modèles ont montré des résultats prometteurs pour prévenir et inverser à la fois la cardiomyopathie et l’ataxie sensorielle. Certains problèmes liés à la traduction de ces résultats chez des sujets humains ont été résolus, mais d’autres obstacles demeurent. En savoir plus...