Message à la communauté AF sur la participation aux essais cliniques

"Le pipeline de traitement de l'ataxie de Friedreich est dans une phase critique de développement. Des essais cliniques sont en cours et d'autres seront disponibles d'ici la fin de 2021 et jusqu'en 2022. On s'attend à ce que des centaines de personnes atteintes d'AF soient nécessaires pour s'inscrire pleinement au programme, essais cliniques et autres études de recherche au cours des prochaines années. Toutes ces études sont importantes car nous avons besoin de plusieurs traitements pour traiter les symptômes et les besoins médicaux non satisfaits des personnes atteintes d'AF.

Le FARA souhaite rappeler à la communauté AF que l'inscription, la participation et l'achèvement d'un essai clinique sont un engagement important et une décision personnelle. Les individus qui décident de participer à un essai ou à une étude de recherche ne prennent pas seulement une décision qui peut avoir un impact sur leur propre santé, mais aussi sur l'ensemble de la communauté AF.

• Nous avons besoin que les individus s'inscrivent et participent volontairement.

• Nous avons besoin que les individus adhèrent au protocole de l'étude.

• Nous avons besoin de personnes pour terminer l'étude et les visites finales.

Les études qui échouent ou ont des résultats non concluants en raison d'un manque de participation, d'un manque d'observance ou de taux d'abandon élevés ralentissent notre progression vers des traitements et un remède contre l'AF.

Lorsque les participants se retirent d'un essai clinique en raison de la fatigue liée à l'essai, de la crainte d'être sous placebo ou du désir de s'inscrire à une autre étude, il existe un risque important que l'essai clinique n'atteigne pas des résultats concluants ou n'atteigne pas son critère d'évaluation pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de la drogue.

L'engagement dans les essais cliniques a été testé en 2020 en raison de la pandémie de COVID-19. Nos partenaires de l'industrie, ainsi que de nombreux membres de la communauté AF, ont travaillé avec diligence pour restructurer les protocoles et procédures d'essais cliniques et de recherche afin de maintenir la sécurité des participants, de leurs familles, du personnel des essais et des prestataires de soins de santé. Notre persévérance et notre dévouement à la recherche et à l'avancement des traitements pour l'AF offrent à notre communauté plusieurs choix d'études expérimentales et plusieurs autres à l'horizon. S'il vous plaît, tenez compte de votre situation personnelle et des événements de votre vie à venir, ainsi que des risques, des avantages et des objectifs de l'essai ou de l'étude de recherche lors de l'inscription à un essai clinique. Des études de recherche bien menées et achevées donnent des résultats en lesquels nous pouvons avoir confiance et changeront l'avenir des personnes diagnostiquées et vivant avec l'AF."

Appel de propositions : Développement de biomarqueurs pharmacodynamiques

01 septembre 2021

Le FARA publie un appel de propositions (RFP) pour soutenir les programmes de développement de médicaments cliniques dans l'ataxie de Friedreich (AF) en promouvant la découverte de technologies pour mesurer la frataxine ou des substituts de la frataxine dans des tissus inaccessibles et pertinents pour la maladie. Cette demande de propositions soutient la découverte et la validation de méthodologies non invasives et quantitatives pour mesurer les éléments suivants dans les tissus affectés par l’AF (cerveau, moelle épinière ou cœur) :

  • Taux de protéines de frataxine

  • Activités biochimiques dépendantes/en aval de la fonction de la frataxine qui peuvent être des substituts de la frataxine dans les tissus inaccessibles

Le budget alloué dépendra de l'étape et de la portée de la recherche. Le FARA examinera les propositions de preuve de concept et à haut risque, sans données préliminaires, à condition qu'elles présentent une justification solide pour l'utilisation et le développement proposés de ces biomarqueurs. En savoir plus ...

Les demandes informelles concernant la pertinence et l'intérêt de l'étude pour le FARA doivent être adressées avant le 1er décembre 2021 à grant@curefa.org.

Nouvelle collaboration pour développer des thérapies modifiées par des gènes pour l'AF

15 juin 2021 publié par CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics, une société biopharmaceutique axée sur le développement de médicaments à base de gènes transformatifs pour les maladies graves et Capsida Biotherapeutics Incorporation, une société de biotechnologie dédiée au développement de thérapies géniques révolutionnaires utilisant l'ingénierie entièrement intégrée des virus adéno-associés (AAV), ont annoncé leur partenariat stratégique pour la recherche, le développement, la fabrication et la commercialisation de thérapies d'édition de gènes in vivo fournies avec des vecteurs AAV modifiés pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) familiale et de l'ataxie de Friedreich.

En vertu de l'accord, CRISPR Therapeutics dirigera la recherche et le développement du programme d'ataxie de Friedreich et effectuera des activités d'édition de gènes pour les deux programmes, et Capsida dirigera la recherche et le développement du programme ALS et mènera l'ingénierie de capside pour les deux programmes. La plate-forme d'ingénierie AAV à haut débit de Capsida génère des capsides optimisées pour cibler des types de tissus spécifiques et limite la transduction des tissus et des types de cellules qui ne sont pas pertinents pour la maladie cible, permettant potentiellement une efficacité et une sécurité améliorées. CRISPR Therapeutics et Capsida auront chacune la possibilité de co-développer et de co-commercialiser le programme dirigé par l'autre société. À la suite d'une telle option, les sociétés partageraient à parts égales tous les coûts et bénéfices de recherche, de développement et de commercialisation dans le monde entier liés au produit de collaboration. Dans le cadre de la collaboration, Capsida sera également responsable du développement de processus et de la fabrication clinique des deux programmes et aura la possibilité de fabriquer des produits commerciaux générés dans le cadre de l'accord. En savoir plus ...

Evolution de la structure cérébrale dans l'ataxie de Friedreich : volumétrie IRM du groupe de travail ENIGMA-Ataxie

30 août 2021

Ce groupe de chercheurs a entrepris une caractérisation complète du profil spatial et de l'évolution progressive des anomalies structurelles du cerveau chez les personnes atteintes de l’AF. Une analyse internationale coordonnée du volume cérébral régional à l'aide de données d'imagerie par résonance magnétique a cartographié le profil du cerveau entier, la variabilité interindividuelle et la mise en scène temporelle des différences structurelles cérébrales chez 248 personnes atteintes de AF et 262 témoins sans pathologie. [...] Les anomalies de la substance blanche cérébrale, en particulier dans les voies corticospinales, apparaissent comme des caractéristiques intermédiaires de la maladie. La perte de matière grise cérébelleuse et cérébrale, ciblant principalement les systèmes moteurs et sensoriels, se manifeste préférentiellement plus tard dans l'évolution de la maladie. L’AF est définie par un profil spatial évolutif des changements neuroanatomiques au-delà de la pathologie primaire dans le cervelet et la moelle épinière, conformément à son évolution clinique progressive. En savoir plus ...

Le traitement avec des clusters quantiques d'or détoxifiants ROS atténue le déclin fonctionnel dans un modèle murin d'AF

24 août 2021

Bien que l'AF n'ait pas de remède et peu d'options de traitement, des recherches sont consacrées à la recherche d'un agent capable de freiner la progression de la maladie et de traiter les symptômes tels que les déficits neurocomportementaux, l'endurance musculaire et les dysfonctionnements contractiles cardiaques. Étant donné que le stress oxydatif et les dysfonctionnements mitochondriaux sont impliqués dans l'AF, ce groupe a démontré l'activité systémique d'administration de catalyseurs des superstructures d'amas d'or (Au8-pXs) pour améliorer la réponse cellulaire aux espèces réactives de l'oxygène mitochondrial et ainsi atténuer la pathologie liée à l'AF dans les cellules souches mésenchymateuses de patients atteints d'AF. L'étude a également révélé que l'injection systémique d'Au8-pXs améliorait la fonction motrice et la contractilité cardiaque du modèle de souris YG8sR qui récapitule le phénotype AF. Ces effets étaient associés à une amélioration à long terme des fonctions mitochondriales et des réponses cellulaires antioxydantes. Ces événements étaient liés à une expression accrue de la frataxine, qui était soutenue par une autophagie réduite. Dans l'ensemble, ces résultats encouragent une optimisation supplémentaire des Au8-pXs dans les stratégies cliniques expérimentales pour le traitement de l'AF. En savoir plus ...

Mécanismes d'altération de l'homéostasie mitochondriale et du métabolisme NAD + dans un modèle de cardiopathie mitochondriale présentant une accumulation de fer actif redox

24 août 2021

Des études antérieures ont identifié un métabolisme du fer mitochondrial défectueux et un stress oxydatif potentialisant la pathologie cardiaque dans l'AF. Cependant, la façon dont ces facteurs modifient l'homéostasie mitochondriale reste inconnue dans la cardiomyopathie AF. Cette enquête a examiné la souris knock-out de la frataxine conditionnelle à la créatine kinase musculaire, qui imite étroitement la cardiomyopathie AF, pour disséquer les mécanismes de l'homéostasie mitochondriale dysfonctionnelle. Le dysfonctionnement des principaux mécanismes homéostatiques mitochondriaux a été élucidé dans les cœurs knock-out par rapport aux congénères de type sauvage, à savoir :

  1. la prolifération mitochondriale avec des crêtes condensées ;

  2. l’altération du métabolisme du NAD+ en raison de perturbations de l'activité Sirt1 et de la récupération du NAD+ ;

  3. l’augmentation de la biogenèse, de la fusion et de la fission mitochondriale ;

  4. l’accumulation mitochondriale de Pink1/Parkin avec augmentation du flux autophagique/mitophagique.

L'immunohistochimie du cœur des patients AF a confirmé une expression significativement améliorée des marqueurs de la biogenèse mitochondriale, de la fusion/fission et de l'autophagie. Ces nouvelles découvertes démontrent que la carence en frataxine cardiaque entraîne des changements importants dans les mécanismes métaboliques essentiels à l'homéostasie mitochondriale. Cette dissection mécaniste fournit un aperçu critique, offrant le potentiel de maintenir l'homéostasie mitochondriale dans l'AF et potentiellement d'autres maladies cardio-dégénératives en mettant en œuvre des traitements innovants ciblant l'homéostasie mitochondriale et le métabolisme du NAD+. En savoir plus ...

Efficacité du SS-31 dans un modèle murin d'AF pour réguler l'expression de la frataxine

16 août 2021

Des études antérieures ont montré que SS-31, un peptide ciblé sur les mitochondries, est capable de réguler positivement l'expression de FXN et d'améliorer la fonction mitochondriale dans les cellules dérivées de patients AF. Pour explorer davantage le potentiel de SS-31, les auteurs ont utilisé les modèles basés sur l'expansion GAA, notamment les souris Y47 et YG8R, les neurones primaires et les macrophages des souris et des cellules dérivées de patients AF. Après une injection intrapéritonéale quotidienne de 1 mg/kg de SS-31 pendant un mois, l'étude a montré une amélioration significative de la fonction motrice. La vacuolisation dans les ganglions de la racine dorsale, les lésions dans les noyaux dentés et la perte d'épaisseur de la gaine de myéline de la moelle épinière ont toutes été réparées après le traitement SS-31. De plus, les cardiomyocytes hypertrophiques et les cellules de Purkinje anormales désorganisées ont été considérablement réduits. Fait intéressant, les auteurs ont découvert que le traitement au SS-31 régulait positivement l'expression de FXN non seulement aux niveaux traductionnels observés en culture cellulaire, mais également aux niveaux d'ARNm in vivo. Par conséquent, la morphologie et la fonction mitochondriale ont été grandement améliorées dans tous les tissus testés. Il est important de noter que ces données ont fourni des preuves supplémentaires que le maintien des avantages thérapeutiques nécessitait une administration continue du médicament. Pris ensemble, les résultats ont démontré l'efficacité du traitement SS-31 grâce à la régulation positive de FXN in vivo et offrent des conseils sur l'utilisation potentielle dans l'application clinique de l'AF. En savoir plus ...

FA App, première application dédiée à la communauté AF

Ce nouvel outil d'information et de connexion disponible gratuitement sur tablette ou téléphone est destiné à tous les membres de la communauté AF.

  • Connectez-vous les uns avec les autres

  • Consultez les dernières actualités, les blogs et les questions et réponses

  • Accédez aux outils tels que les suivis de rendez-vous et les journaux de gratitude

Vous pouvez télécharger sur www.theFAapp.org ou rechercher "The FA App" dans l'AppStore ou sur Google Play.

Le Centre des maladies rares d'Oxford-Harrington redouble d'efforts pour développer un programme thérapeutique pour l'AF

27 mai 2021

Malgré les niveaux élevés de recherche médicale existante autour de l'AF, des progrès significatifs supplémentaires sont nécessaires pour faire progresser de nouveaux traitements. Le Centre des maladies rares d'Oxford-Harrington (OHC) a l'expertise et la capacité de contribuer à l'effort majeur en cours visant à développer des traitements efficaces contre l'AF dans un proche avenir. L'OHC combine les atouts mondiaux de l'Université d'Oxford et du Harrington Discovery Institute en matière de recherche et de développement thérapeutique. L'OHC a été créé pour définir l'agenda de la science et de l'innovation, en menant des percées de pointe dans le domaine des maladies rares pour répondre aux besoins non satisfaits en matière de maladies rares à travers le monde et pour avoir un impact clinique majeur pour les patients. L’ataxie de Friedreich est un domaine d’intérêt initial convaincant étant donné cet objectif. En savoir plus ...

Action tout en muscle pour le mois de la sensibilisation en mai

06 mai 2021 publié par Mary Chapman

Des événements sont en cours dans le monde entier pour marquer le mois de sensibilisation à l'AF observé en mai et surtout la journée de sensibilisation le 15 mai.

Les patients, les soignants et les défenseurs du monde entier fléchiront leurs muscles, porteront des tatouages ​​temporaires et participeront à des présentations de recherche - le tout au nom de l'ataxie de Friedreich (AF), le trouble héréditaire progressif qui affecte principalement les nerfs et les muscles. Les événements visent à sensibiliser le grand public, ainsi que les décideurs, les autorités publiques, les représentants de l'industrie, les scientifiques et les professionnels de la santé.

Malgré les défis posés par la pandémie COVID-19, l'Alliance pour la recherche sur l'ataxie (FARA) de Friedreich à but non lucratif dispose de plusieurs moyens pour ses partisans de s'impliquer dans les efforts visant à attirer l'attention sur la FA et à lever des fonds pour la recherche. Cette année, le FARA rejoint le défi annuel Lend Us Some Muscle (LUSM) de Fara Australia, qui a été créé en 2017 pour aider à trouver un remède contre l'AF et est depuis devenu un événement international qui inclut également le FARA Nouvelle-Zélande.

Les partisans peuvent participer en tant qu'individus ou coéquipiers à la campagne surnommée «le plus grand spectacle musculaire au monde» pour aider à amasser 50 000 $ pour la recherche financée par le FARA. La Fondation Burrows Hill s'est engagée à égaler des contributions allant jusqu'à 25 000 $.

Dans le défi, la communauté mondiale de l'AF et leurs amis, leur famille et leurs collègues sont encouragés à faire quelque chose qui fait battre leur cœur et leurs muscles en mouvement. Ils peuvent organiser des compétitions de bras de fer ou simplement prendre une photo d'eux-mêmes en train de fléchir leurs muscles et la partager sur les réseaux sociaux en utilisant les hashtags #lendussomemuscle et # LUSM2021. Les résidents américains peuvent se faire envoyer gratuitement un pack de tatouages ​​temporaires pour la campagne.

La campagne LUSM est également un moyen de collecter des fonds pour une subvention de recherche appelée Award for Innovative Mindset, conçue pour promouvoir l'exploration de concepts à haut risque et potentiellement révolutionnaires dans la recherche en FA, a-t-elle déclaré. L'objectif primordial du prix est d'inspirer la créativité et l'innovation afin de favoriser de nouvelles directions, de traiter des domaines négligés et de faire progresser les enquêtes sur les FA. Les candidatures pour cette année doivent être déposées avant le 1er juin.

En plus de cette campagne, le FARA organise une série hebdomadaire de «Flash Talks» en mai qui présentent des présentations de jeunes chercheurs engagés dans des projets financés par le FARA à travers le monde. Chaque session comprendra quatre ou cinq exposés flash de cinq minutes conçues pour un public général, plus du temps pour les questions et réponses. Inscriptions sur Zoom ...

Les partisans sont également invités à profiter du mois pour aider à sensibiliser à l'ataxie de Friedreich en faisant passer le mot sur le FARA via leurs réseaux sociaux en ligne. Ils peuvent suivre le FARA sur Facebook, Twitter, LinkedIn et YouTube. Pour discuter avec un membre du FARA de la meilleure façon de se préparer à un discours, envoyez un e-mail à info@cureFA.org ou concernant l'organisation d'une collecte de fonds, envoyez un e-mail à ann.musheno@curefa.org.

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Congrès international de recherche sur l'ataxie en mars 2022

FARA, la NAF et Ataxia UK annoncent la tenue du premier congrès international pour la recherche sur l'ataxie du 15 au 18 mars 2022 à Orlando en Floride (USA).

Inscription et soumission des résumés de recherche du 9 septembre au 8 novembre 2021

Prix Kyle BRYANT de rechercher translationnelle 2021

Ce prix vise à soutenir, pendant un ou deux ans, des projets de recherche préclinique ou clinique afin d’améliorer le traitement de l’ataxie de Friedreich. Les candidats doivent être des chercheurs liés à des universités publiques et privées à but non lucratif, des collèges, des hôpitaux, des laboratoires, des organismes gouvernementaux, des sociétés biotechnologiques ou pharmaceutiques ou d’autres organismes à but lucratif, quel que soit leur pays d’origine. Sélection en deux phases d'abord par l'envoi d’une lettre d’expression d’intérêt via le portail https://www.curefa.org/grant avant le 15/05/2021 et pour les candidats retenus, la transmission avant le 15/07/2021 d'une présentation complète.

Êtes-vous ou quelqu'un que vous connaissez impliqué dans le projet 100 000 génomes?

15 avril publié par Blayne Bake

Genomics England est maintenant prêt à commencer le processus de recherche de «résultats supplémentaires» pour les participants au projet qui ont choisi de participer. Les résultats seront traités et retournés par lots entre le printemps 2021 et le début de 2022, afin de ne pas submerger les laboratoires. Vous pouvez vérifier et modifier le choix que vous avez fait lorsque vous acceptez d’activer les «résultats supplémentaires» via leur portail sécurisé «Vérifier mon choix». Le premier lot sera traité le lundi 19 avril. En savoir plus ...

Healx lance un partenariat avec Ataxia UK et FARA pour trouver des traitements pour une maladie neurodégénérative rare

07 avril 2021 publié par FARA

En collaboration avec Ataxia UK et FARA, Healx tirera parti de sa plate-forme d'intelligence artificielle de pointe et de son expertise en matière de découverte de médicaments pour développer de nouveaux traitements pour l'AF.

Healx est une société de technologie basée sur l'intelligence artificielle (IA) inspirée par les patients, qui accélère la découverte et le développement de traitements de maladies rares à grande échelle. Il existe 7 000 maladies rares connues qui affectent 400 millions de personnes dans le monde, mais seulement 5% de ces maladies ont des traitements approuvés. La mission de Healx est d’identifier et de faire progresser de nouvelles thérapies pour les 95% des maladies rares sans traitement approuvé. Pour ce faire, Healx associe la technologie de l'IA à l'expertise en matière de découverte de médicaments et aux connaissances des patients pour identifier les médicaments existants qui peuvent être réutilisés et combinés pour traiter des maladies rares. Cette approche innovante signifie que les traitements peuvent être trouvés plus rapidement, plus efficacement et plus économiquement que ne le permettent les méthodes traditionnelles de découverte de médicaments. Healx a été fondée en 2014 à Cambridge, au Royaume-Uni, par le Dr Tim Guilliams, ingénieur biochimique et entrepreneur en technologie, et le Dr David Brown, co-inventeur du Viagra et ancien responsable mondial de la découverte de médicaments chez Roche. En savoir plus sur healx.io

Bourse de recherche postdoctorale concernant l’axe Hepcidine-Ferroportine dans l'AF, accordée à Elisabetta Indelicato de l'université de médecine d'Innsbruck en Autriche

Mars 2021

L'une des questions ouvertes dans l'ataxie de Friedreich (AF) est d'élucider le rôle du fer dans le développement de la maladie. On pense que les dépôts anormaux de fer provoquent des dommages aux mitochondries et contribuent aux manifestations de la maladie. Au cours des dernières années, des recherches dans d'autres domaines ont identifié la protéine hépdicine (HAMP) comme le principal régulateur du métabolisme du fer dans le corps humain. Quelques études d'autopsies et de modèles murins suggèrent que la voie HAMP peut être modifiée dans l'AF. Pour explorer l'implication de HAMP dans l'AF, la Dre Indelicato a conçu une étude dans laquelle elle mesurera les niveaux de HAMP, les paramètres du fer et du cuivre, l'érythropoïétine et l'érythroferrone (autres hormones humaines ayant des propriétés de régulation du fer), ainsi que la frataxine dans les cellules sanguines de l'AF.

Bourse de recherche générale sur le rôle des dysfonctionnements ferro-dépendants dans la toxicité de la microglie accordée à Nadia D'Ambrosi de l'université de Rome Tor Vergata

Mars 2021

Dans de nombreuses maladies caractérisées par une lésion des cellules nerveuses, l'effet des cellules non neuronales peut contribuer à la pathogenèse de la maladie. Les cellules microgliales sont considérées comme les cellules immunitaires du système nerveux central. Ils surveillent constamment l'environnement pour éliminer d'éventuels agents nocifs et reconnaissent parfois les neurones défectueux comme des éléments indésirables qui doivent être éliminés. D'autre part, la fonction de la microglie contribue également à la survie des neurones. Avec ce projet, le Dr D'Ambrosi vise à étudier l'implication de la microglie dans l'AF. Son groupe utilisera des microglies dérivées de souris saines et FA pour comprendre si la perte de frataxine et l'accumulation de fer activent les cellules microgliales, induisant la production d'oxydants nocifs et la libération de molécules pro-inflammatoires, les transformant en ennemis potentiels des neurones.

Rétrotope a reçu la désignation de maladie pédiatrique rare par la FDA

25 février 2021

Retrotope, une société biopharmaceutique au stade clinique axée sur le développement de thérapies novatrices et de premier ordre pour les maladies dégénératives, a annoncé aujourd'hui que la Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé deux désignations de maladies pédiatriques rares à RT001, le chef de file de la société. candidat au développement. La première désignation de maladie pédiatrique rare concerne le traitement de la dystrophie neuroaxonale infantile (INAD), la seconde couvrant le traitement de l’ataxie de Friedreich (FA).

En outre, RT001 a reçu la désignation Fast Track par la FDA pour le traitement de l'AF et la désignation de médicament orphelin par l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de l'INAD. Le RT001 a déjà reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis pour le traitement de plusieurs maladies, notamment l'AF, la paralysie supranucléaire progressive (PSP) et la neurodégénérescence associée à PLA2G6, qui comprend l'INAD.

FARA propose des vidéos ludiques

Retrouvez les minutes pour la science sur Youtube afin d'aborder en Anglais les notions clés de la recherche. L'introduction présente le "jardin FARA", deux épisodes sont disponibles sur la banque des IPSC et les neurones.

Appel à mobilisation pour la mise sur le marché de l'Omaveloxone

L’Alliance de recherche sur l'ataxie de Friedreich (FARA) propose de signer un courrier pour permettre aux personnes atteintes d'Ataxie de Friedreich d'accéder à l'Omaveloxolone !

Cette pétition est destinée à la Food and Drug Administration (équivalent pour la France à l’Agence nationale de sécurité du médicament) et à Reata Pharmaceuticals (laboratoire) afin de demander à ce dernier de soumettre une demande d’urgence de mise sur le marché d’un nouveau médicament (NDA) à la FDA.

L’objectif est d’utiliser l’aménagement permis par la loi et inscrit dans les directives de la FDA en demandant l'approbation d'une NDA pour l'Omaveloxolone au profit de l’Ataxie de Friedreich sur la base des preuves existantes apportées par les essais cliniques. L'Omaveloxolone est actuellement la seule voie thérapeutique à court terme avec des résultats satisfaisants lors d’essais cliniques.

FARA invite toute la communauté AF (personnes atteintes d'AF, famille, amis, soignants, supporters, autres défenseurs des maladies rares) à s'engager pour soutenir cette demande.

Pour signer la pétition, cliquer ici jusqu'au 20 janvier 2021 à 08h00 (heure de Paris).

Pour lire la lettre, cliquer ici.

FARA annonce que 74 070 signatures ont été recueillies, grâce aux relais de 51 experts cliniciens et 13 organisations partenaires : Merci à tous ceux qui ont déjà signé la lettre.

LEXEO Therapeutics lance un financement de 85 millions de dollars pour développer des thérapies géniques pour les maladies monogéniques rares et non rares

7 janvier 2021

LEXEO Therapeutics, une société de thérapie génique au stade clinique, fait ses débuts avec un financement de série A de 85 millions de dollars, dirigé par Longitude Capital et Omega Funds, et rejoint par Lundbeckfonden Ventures, PBM Capital, Janus Henderson Investors, Invus, Woodline Partners LP, Alzheimer's Drug Discovery Foundationi et Alexandria Venture Investments. Le produit du financement contribuera à faire progresser les trois principaux programmes de recherche de la société, dont LX2006, une thérapie administrée par voie intraveineuse pour la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich. Soutenu par la recherche préclinique de novo, qui sera bientôt publiée, LX2006 est un traitement de thérapie génique à la frataxine, administré par voie intraveineuse, axé sur la pathologie cardiaque de l'AF. La société termine des études précliniques permettant la mise sur le marché.

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The FARA EnergyBall 2020

Ce grand rassemblement d’échanges d’informations et de collecte de fonds est programmé samedi 7 novembre 2020. Au programme :

  • Pipeline des traitements de l’AF, incluant 6 approches

  • Plus de 15 candidats en développement ou en essais cliniques

  • Etude d’histoire naturelle racontés à plus de 1 100 participants

  • Le concortium international lance une étude de neuroimagerie des biomarqueurs de l’AF
    En savoir plus

Un essai de phase 2/3 en cours (NCT04102501) étudie le traitement oral de Retrotope, RT001

La thérapie expérimentale est conçue pour éviter d'endommager les membranes des cellules et des mitochondries en remplaçant les molécules de graisse naturelles par des versions plus stables et résistantes au stress oxydatif. Conçu pour recruter un total de 60 patients, l'essai, qui a administré son premier patient en janvier, recherche ses 20 derniers participants, âgés de 12 à 50 ans, sur plusieurs sites aux États-Unis. Les personnes intéressées peuvent envoyer un e-mail à la coordinatrice de l'étude, Sarah Endemann, à sarah@retrotope.com .

4 projets de recherche de pointe sélectionnés pour les prix AIM

29 octobre 2020 publié par Maria WEXLER

FARA, la Fondation CureFA et Fara Australia soutiennent 4 projets de recherche qui visent à mieux comprendre la biologie sous-jacente à l'ataxie de Friedreich (AF) et à ouvrir la voie à de futures approches de traitement, a annoncé le FARA dans un communiqué de presse. Le Award for Innovative Mindset (AIM) est conçu pour encourager la recherche à haut risque et à haut rendement en AF, dans le but de favoriser la créativité et l'innovation. 17 candidatures ont été reçues cette année et 4 ont été sélectionnées pour bénéficier d'un financement. Les montants des bourses n'ont pas été divulgués.

Dirigé par Sanjay Bidichandani, PhD, à l'Université de l'Oklahoma, un projet financé vise à caractériser l'expression de la frataxine au niveau unicellulaire. L'idée derrière ce projet est que le chiffre «10-20%» peut en fait être une inexactitude causée par la moyenne, c'est-à-dire que certaines cellules peuvent avoir des niveaux de frataxine extrêmement bas (provoquant des maladies), tandis que les niveaux dans d'autres sont proches de la normale. En mesurant l'expression de la frataxine cellule par cellule, les chercheurs pourront tester cette idée qui, si elle est vraie, pourrait avoir des implications importantes pour comprendre comment l'AF se développe et comment elle pourrait être traitée.

Un autre projet, dirigé par Christina Cortez-Jugo, PhD, à l'Université de Melbourne, examine une nouvelle façon d'élaborer une thérapie génique pour l'AF. Les thérapies géniques visent à fournir une copie saine d'un gène muté aux cellules, dans le cas de l'AF, une version fonctionnelle du gène FXN. Typiquement, le gène est délivré en utilisant un virus modifié comme agent de transport, mais ces virus présentent des inconvénients, des difficultés à cibler des types exacts de cellules aux risques d'une réaction immunitaire contre le virus. Ce projet vise à faire une thérapie génique AF utilisant des nanoparticules au lieu de virus. Les nanoparticules sont de petits agrégats composés de graisses et d'autres molécules qui peuvent fournir une charge utile spécifique, telle qu'un gène, aux cellules. Les nanoparticules utilisées seront conçues pour cibler uniquement les cellules affectées en AF en les enduisant de molécules de ciblage telles que des anticorps.

Un projet mené par Giovanni Manfredi, MD, PhD, avec Weill Cornell Medicine et Helene Puccio, PhD, à l'Institut NeuroMyoGène vise à mieux comprendre comment l'AF affecte le cœur. Alors que certains patients succombent d’une cardiomyopathie (maladie cardiaque) à la trentaine ou la quarantaine, beaucoup montrent une santé cardiaque normale jusqu'à peu de temps avant leur décès. Cela suggère que, dans une certaine mesure, le cœur des patients AF est souvent capable de s'adapter aux stress causés par la perte de frataxine. Ce projet postule qu'une telle adaptation peut impliquer la réponse au stress intégrée mitochondriale, une voie métabolique qui, comme son nom l'indique, est utilisée par les cellules pour compenser les effets des facteurs de stress. Les travaux permettront de déterminer si cette voie est active dans un modèle murin d'AF.

Enfin, un projet mené par Seth Masters, PhD, avec le Walter and Eliza Hall Institute, vise à mieux caractériser l'inflammation associée à l'AF. Une inflammation accrue a été liée à l'AF, mais ses causes ne sont pas claires. Ce travail vise à déterminer si les dommages aux mitochondries, qui produisent de l'énergie pour les cellules, dus à la perte de frataxine entraînent l'activation d'une voie immunitaire innée qui peut détecter ces dommages, déclenchant une inflammation.

Ces bourses de recherche sont en partie financées par des fonds collectés dans Lend Us Some Muscle, une campagne mondiale de sensibilisation et de collecte de fonds organisée par le FARA et Fara Australia. En savoir plus ...

IXICO rejoint le consortium pour développer de nouveaux marqueurs d'imagerie pour l'AF

08 octobre 2020 publié par Maria Wexler

IXICO a entamé une collaboration de cinq ans avec la Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA) et a rejoint le TRACK-FA Neuroimaging Consortium, un groupe de partenaires universitaires et industriels qui mènent une étude axée sur le suivi des changements du cerveau et de la moelle épinière chez les patients avec l'AF.

L'étude, baptisée TRACK-FA (NCT04349514) a l'intention de recruter 300 personnes, dont 200 enfants et adultes atteints d'AF et 100 personnes sans maladie. L'inscription devrait commencer avant la fin de l'année. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer comment le cerveau et la moelle épinière changent au cours de l'AF en l'absence de traitement. Cela sera évalué à l'aide de données de neuroimagerie extraites d'images du système nerveux, acquises par IRM et d'autres technologies d'imagerie à des moments précis.

En plus de documenter l'impact de l'AF sur le système nerveux, TRACK-FA tentera également d'identifier et de valider les biomarqueurs de neuroimagerie qui pourront être utilisés dans les futurs essais cliniques d'AF pour évaluer la progression de la maladie et l'efficacité de nouvelles thérapies.

IXICO soutiendra l’étude en mettant en œuvre de nouveaux algorithmes d’analyse qui seront utilisés pour extraire les données des images médicales des patients afin de créer de nouveaux outils qui pourront être utilisés dans de futurs essais d’AF. [...]

TRACK-FA sera mené dans six organisations universitaires qui font également partie du Consortium de neuroimagerie. Il s'agit notamment de : l'Université Monash en Australie, Université d'Aix-la-Chapelle en Allemagne, l'Université de Campinas au Brésil, l’Université du Minnesota, l’Université de Floride et l’Hôpital pour enfants de Philadelphie aux États-Unis. Certains partenaires de l’industrie, dont le FARA, fourniront des commentaires sur la conception, les objectifs et le suivi de l’étude.

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Lauréats du Award for Innovative Mindset (AIM)

Le FARA, la Fondation CureFA et Fara Australia sont fiers d'annoncer les récipiendaires du Award for Innovative Mindset (AIM). AIM a été conçu pour promouvoir l'exploration de concepts à haut risque, à gain élevé et potentiellement révolutionnaires dans la recherche sur l'AF. L'appel de propositions a été lancé en mai, pendant le mois de sensibilisation à l'ataxie de Friedreich, et les bourses de recherche sont financées en partie par des fonds collectés dans le cadre de la campagne Lend Us Some Muscle. Le but du prix était d'inspirer la créativité, la réflexion réfléchie, l'innovation et de faire progresser la recherche sur l'AF, à une époque où de nombreux chercheurs étaient absents de leurs laboratoires et de leurs activités quotidiennes en raison de la fermeture. Dix-sept demandes ont été reçues et quatre ont remporté un financement :

  • Analyse de l'expression génique d'une seule cellule dans l'AF, Sanjay Bidichandani, PhD - University of Oklahoma

  • Administration ciblée d'ADN de frataxine aux propriocepteurs des ganglions de la racine dorsale, Christina Cortez-Jugo, PhD - University of Melbourne, Australia

  • Réponse au stress intégrée mitochondriale dans la cardiomyopathie AF, Giovanni Manfredi, MD, PhD - Weill Cornell Medicine & Hélène Puccio, PhD - Institut NeuroMyoGène, Lyon, France

  • Cibler la neuroinflammation dans l'AF, Seth Masters, PhD - Walter and Eliza Hall Institute, Melbourne Australia

Nouveau code de diagnostic CIM-10-CM G11.11 pour l'AF à compter du 1er octobre 2020

Un nouveau code de diagnostic a été approuvé pour l'AF par les Centers of Medicare and Medicaid Services (CMS), à compter du 1er octobre 2020. Le nouveau code, ICD-10-CM G11.11, doit être utilisé par les cliniciens pour documenter le diagnostic de l'AF dans les dossiers médicaux et par les compagnies d'assurance maladie pour déterminer l'approbation de la couverture des réclamations.

Le système de codage de la classification internationale des maladies (CIM) établi par l'Organisation mondiale de la santé est actuellement utilisé par environ 100 pays pour déclarer les causes de décès et autres statistiques épidémiologiques. Le système contient des codes pour les maladies, les symptômes, les résultats anormaux, les circonstances sociales et les causes externes de blessure. Les codes ICD-10-CM, ou codes de diagnostic, sont utilisés par les cliniciens pour documenter le besoin de services de santé.

Lorsque les États-Unis sont passés de la CIM-9 à la CIM-10 en 2015, le code de l'AF est devenu moins spécifique car il couvrait un groupe de conditions décrites comme des «ataxies cérébelleuses à début précoce». L’Alliance de recherche sur l’ataxie de Friedreich (FARA), ainsi que les médecins du réseau de recherche clinique collaborative en AF, ont reconnu le besoin d’une plus grande spécificité et ont lancé la demande d’un code spécifique pour l’AF.

La directrice générale du FARA, Jennifer Farmer, a déclaré: "Nous pensons que le nouveau code CIM-10 G11.11 spécifique à l'AF conduira à moins de demandes d'assurance maladie rejetées, aidera à surveiller les résultats des lignes directrices de gestion clinique et améliorera la capacité à évaluer la progression des symptômes et à suivre la maladie. "

Equipements de cyclisme adaptatifs subventionnés pour des patients ataxiques

06 août 2020 publié par Mary Chapman

Un partenariat entre la Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA), la Burrows Hill Foundation, Catrike, la Texas Irish Foundation et UVA Sun Systems continue de soutenir la Ataxian Athlete Initiative (AAI), qui offre des subventions d'équipement aux personnes atteintes d'ataxie. Onze subventions ont été accordées cette année.

L'AF affecte le système nerveux et les muscles, ce qui entraîne à son tour une perte d'équilibre et de coordination. L'exercice est important dans la gestion de cette condition.

Par exemple, la thérapie physique en AF vise à prolonger la capacité de marcher et à promouvoir une meilleure qualité de vie. Une telle thérapie comprend des exercices de renforcement, d'étirement, de coordination, d'équilibre et de conditionnement cardiovasculaire. Dans une étude récente, l'exercice d'endurance a empêché l'apparition de symptômes dans un modèle murin d'AF. [...]

Le programme est géré par ride ATAXIA, qui promeut des modes de vie actifs chez les patients AF à travers des événements cyclistes aux États-Unis. L'espoir est que les bénéficiaires du programme commenceront leur propre aventure.

Dans le cadre de l'AAI, les candidats à une subvention soumettent un essai sur leur parcours FA et leurs efforts pour rester actifs. Ils choisissent ensuite l'équipement de cyclisme le plus adapté pour eux et décrivent comment cet équipement les aiderait à atteindre leurs objectifs de mise en forme. Noah Griffith, l'un des récipiendaires de cette année, a déclaré que son équipement (un trike) l'aiderait à rester en forme. «Mon handicap peut changer la façon dont je reste actif, mais il ne peut pas m'empêcher de le faire», a-t-il déclaré. «Avoir un tricycle signifie continuer à pratiquer une activité physique. C'est quelque chose que lorsque j'ai été diagnostiqué, je ne pensais pas que je recommencerais. "

Depuis 2009, l'AAI a fourni du matériel à 73 personnes. Cette année, l’équipement comprenait 10 vélos couchés à trois roues produits par Catrike et un vélo à main, un type de véhicule propulsé par les bras des utilisateurs et généralement doté de deux roues arrière et d’une roue avant orientable. En savoir plus ...

Nouvelle fenêtre thérapeutique sur la frataxine

Juillet 2020

FARA lance un appel à contributions visant à soutenir le développement thérapeutique dans l'AF, en fournissant des données précliniques clés pour soutenir le développement de repères afin d'améliorer les chances de succès de l'administration de frataxine ou d'une régulation positive.

De nombreuses interventions thérapeutiques dans l'AF visent à élever les niveaux de protéines de frataxine avec de petites molécules ou à délivrer de la frataxine aux tissus affectés au moyen de gènes, de remplacement de protéines ou de thérapie par cellules souches. Cependant, il existe des études précliniques critiques qui doivent être effectuées pour garantir le succès de ces interventions.

Les candidatures axées sur une ou plusieurs des questions en suspens suivantes seront prises en considération :

  • Quels sont les niveaux de frataxine nécessaires pour restaurer la fonction dans les cellules et les tissus qui soutiennent les bienfaits thérapeutiques ?

  • Quel est le pourcentage de cellules qui doivent être ciblées dans un tissu pour obtenir un bénéfice clinique et quel est l'effet de l'augmentation / livraison de la frataxine dans un sous-ensemble de cellules d'un tissu ?

  • Quelle est la contribution des effets non autonomes cellulaires sur le bénéfice thérapeutique pour les tissus concernés ?

  • Quels sont les aspects temporels de l'augmentation / livraison de la frataxine ?

Propositions attendues d’ici le 1er septembre 2020 En savoir plus ...

Thérapies antioxydantes et stress oxydatif dans l'AF : la bonne voie ou juste une diversion?

03 août 2020 - Publié par Laura R Rodríguez, Tamara Lapeña, Pablo Calap-Quintana, María Dolores Moltó, Pilar Gonzalez-Cabo et Juan Antonio Navarro Langa

L'une des caractéristiques les plus étudiées de l'ataxie de Friedreich (AF) est la production accrue de marqueurs de stress oxydatif chez les patients et les modèles. Cette caractéristique a été la motivation pour développer des traitements qui visent à contrer une telle augmentation des radicaux libres et à améliorer la production de défenses antioxydantes. Dans ce travail, les auteurs présentent et examinent de manière critique les médicaments «antioxydants» qui allaient au-delà des modèles de la maladie et qui ont été approuvés pour son application dans les essais cliniques. L'évaluation de ces essais met en évidence certains aspects cruciaux de la recherche AF. D'une part, l'analyse contribue à élucider si le stress oxydatif joue un rôle central ou s'il ne s'agit que d'un épiphénomène. D'autre part, il commente certaines limites des essais actuels qui compliquent l'analyse et l'interprétation de leurs résultats. Les auteurs incluent également quelques suggestions qui seront intéressantes à mettre en œuvre dans de futures études et essais cliniques. En savoir plus ...

Vers des biomarqueurs de neuroimagerie quantitative pour l'AF

03 août 2020 – Publié par Sina Straub, Stephanie Mangesius, Julian Emmerich, Elisabetta Indelicato, Wolfgang Nachbauer, Katja S Degenhardt, Mark E Ladd, Sylvia Boesch et Elke R Gizewski

Dix patients ataxiques (âge moyen 37 ± 14 ans) dont quatre femmes et 10 témoins appariés selon l'âge et le sexe ont été inclus. L'acquisition des données d'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour la cartographie quantitative de la susceptibilité, la relaxométrie R1, R2 et l'imagerie de diffusion a été réalisée à 7 Tesla. Les résultats des analyses basées sur le volume d'intérêt (VOI) des données quantitatives ont été comparés à une évaluation de la morphométrie basée sur le voxel (VBM). Les différences entre les patients et les témoins ont été évaluées en utilisant l'analyse de la covariance (ANCOVA; p <0,01) avec l'âge et le sexe comme covariables, la taille de l'effet des différences de groupe et les corrélations avec les caractéristiques de la maladie avec le coefficient de corrélation de Spearman. Pour l'analyse VBM, un seuil statistique de 0,001 pour les valeurs p non corrigées et de 0,05 pour les valeurs p corrigées a été utilisé.

Des différences statistiquement significatives entre les patients ataxiques et les témoins ont été trouvées dans cinq des douze structures étudiées et, des corrélations statistiquement significatives avec les caractéristiques de la maladie ont été révélées.

De plus, la VBM a révélé une atrophie significative de la substance blanche dans les régions du tronc cérébral et du cervelet. Ces régions se chevauchaient partiellement avec les régions du cerveau pour lesquelles des différences significatives entre les témoins sains et les patients ont été trouvées dans l'évaluation IRM quantitative basée sur VOI. Il a été démontré que deux analyses indépendantes ont fourni des résultats qui se chevauchent.

De plus, des résultats positifs sur les corrélations avec les caractéristiques de la maladie ont été trouvés, indiquant que ces paramètres IRM quantitatifs pourraient fournir des informations plus détaillées et aider à la recherche de traitements efficaces. En savoir plus ...

Mécanismes de défense antioxydants et sa régulation dysfonctionnelle

03 août 2020 – Publié par S Chiang, M L H Huang, K C Park et D R Richardson

Le stress redox est associé à la pathogenèse d'une grande variété d'états pathologiques. Cela peut être amplifié potentiellement par des dépôts de fer redox actifs dans les organites oxydantes comme la mitochondrie. Il existe un certain nombre d'états pathologiques, notamment l'ataxie de Friedreich (AF) et l'anémie sidéroblastique, où le métabolisme du fer est dérégulé et conduit à une accumulation de fer mitochondrial. Compte tenu de l'AF, qui est due à la diminution de l'expression de la protéine mitochondriale, la frataxine, cette accumulation de fer ne se produit pas dans les protéines de stockage protectrices telles que la ferritine mitochondriale. Au lieu de cela, il forme des agrégats biominéraux non liés composés de fer (III), de phosphore et de soufre à spin élevé, ce qui contribue probablement au stress redox observé. Il y a aussi une réponse dérégulée à l'assaut redox qui s'ensuit, car le principal régulateur du stress oxydatif, le facteur nucléaire érythroïde 2 lié au facteur 2 (Nrf2), démontre une régulation à la baisse marquée. La réponse dysfonctionnelle de Nrf2 dans FA est due à de multiples mécanismes comprenant:

  1. la régulation à la hausse de Keap1 qui est impliqué dans la dégradation de Nrf2;

  2. l'activation de la machinerie d'export / dégradation de Nrf2 nucléaire via la signalisation de glycogène synthase kinase-3β (Gsk3β);

  3. et l'inhibition de la translocation nucléaire de Nrf2.

Plus récemment, une augmentation de l'expression des microARN (miARN) 144 a été démontrée pour réguler à la baisse Nrf2 dans plusieurs états pathologiques, y compris un modèle animal de AF. D'autres miARN se sont également révélés dérégulés lors de l'épuisement de la frataxine in vivo chez l'homme et les modèles animaux d'AF. Collectivement, l'épuisement de la frataxine entraîne des réponses multiples et complexes qui conduisent à des effets redox néfastes qui pourraient contribuer aux mécanismes impliqués dans la pathogenèse de l'AF. En savoir plus ...

Les cellules déficientes en cardiolipine ont diminué les niveaux de frataxine

13 juillet 2020 – Publié par National Library of Medecine

La cardiolipine (CL) est le phospholipide signature des membranes mitochondriales, où elle est synthétisée localement et joue un rôle important dans la bioénergétique mitochondriale. Des études antérieures dans le modèle de levure ont indiqué que la cardiolipine est nécessaire pour l'homéostasie optimale du fer, qui est perturbée par un mécanisme non encore déterminé chez le mutant CL de levure, crd1Δ. Cette découverte a des implications pour le trouble génétique grave, le syndrome de Barth (BTHS), dans lequel le métabolisme du CL est perturbé en raison des mutations de l'enzyme de remodelage du CL, la tafazzine. Ici, nous étudions les effets de la carence en tafazzine sur l'homéostasie du fer dans le modèle myoblastique de souris des cellules BTHS, TAZ-KO (tafazzin knockout). De manière similaire aux cellules de levure déficientes en CL, les cellules TAZ-KO ont présenté une sensibilité élevée au fer ainsi qu'à H2O2, qui a été atténuée par le chélateur du fer déféroxamine. Les cellules TAZ-KO présentaient une expression accrue de la ferroportine exportatrice de fer et une expression diminuée du récepteur de transferrine importateur de fer, reflétant probablement une réponse réglementaire à une élévation du fer mitochondrial.

Les activités réduites des enzymes mitochondriales des amas fer-soufre (Fe-S) suggèrent que le mécanisme sous-jacent à la perturbation de l'homéostasie du fer était une biogenèse défectueuse du Fe-S. Cette étude a montré une diminution des niveaux de Yfh1 / frataxine, un composant essentiel de la machinerie de biogenèse Fe-S, dans les mitochondries des cellules de souris TAZ-KO et dans les cellules crd1Δ de levure supprimées CL, indiquant que le rôle du CL dans la biogenèse Fe-S est très conservé. Les cellules de levure crd1Δ ont présenté une diminution du traitement du précurseur Yfh1 lors de l'importation, ce qui contribue probablement aux défauts d'homéostasie du fer.

Les implications pour la compréhension de la pathogenèse des BTHS sont discutées. En savoir plus ...

Un modèle de drosophile d'ataxie de Friedreich avec insertion CRISPR / Cas9 de répétitions GAA dans le gène de la frataxine révèle une protection in vivo par la N-acétyl cystéine

03 août 2020 – Publié par Maria Russi, Elodie Martin, Benoit D'Autréaux, Laura Tixier, Hervé Tricoire et Véronique Monnier

Grâce au degré élevé de conservation de la frataxine, la mouche des fruits Drosophila melanogaster apparaît comme un modèle animal adéquat pour étudier l'ataxie de Friedreich (AF) et évaluer les interventions thérapeutiques. Les auteurs ont généré un modèle de drosophile AF avec insertion CRISPR / Cas9 d'environ 200 GAA dans l'intron du gène de la frataxine de la mouche fh. Ces mouches présentent un retard de développement et une létalité associés à une diminution de l'expression de la frataxine. La létalité pré-adulte a été contournée en utilisant des outils génétiques pour surexprimer la frataxine uniquement pendant la période de développement. Ces adultes déficients en frataxine sont de courte durée et présentent de fortes anomalies locomotrices. L'analyse RNA-Seq a identifié la dérégulation des gènes impliqués dans le métabolisme des acides aminés et les signatures transcriptomiques du stress oxydatif. En particulier, ce groupe a observé une augmentation progressive de l'expression de Tspo, complètement sauvée par l'expression de la frataxine adulte. Ainsi, l'expression de Tspo constitue un marqueur moléculaire de la progression de la maladie dans ce modèle de mouche et pourrait être intéressante dans d'autres modèles animaux ou chez des patients. Enfin, dans un criblage de médicament candidat, il a été observé que la N-acétyl cystéine améliorait la survie, la fonction locomotrice, la résistance au stress oxydatif et l'activité aconitase des mouches déficientes en frataxine.

Par conséquent, ce modèle offre l'opportunité d'élucider in vivo les mécanismes de protection de cette molécule au potentiel thérapeutique. Cette étude met également en évidence la force de la technologie CRISPR / Cas9 pour introduire des mutations humaines dans les gènes orthologues endogènes, conduisant à des modèles de drosophile de maladies humaines avec une pertinence physiologique améliorée. En savoir plus ...

Les troubles de répétition trinucléotidique

13 juillet 2020 – Publié par Sharanya Ramakrishnan et Vikas Gupta

Les troubles de répétition trinucléotidique consistent en un groupe de maladies humaines, qui sont le résultat d'une expansion anormale de séquences répétitives et affectent principalement le système nerveux. Ceux-ci surviennent à différents stades du développement humain. Les séquences répétitives, dispersées dans les régions microsatellites, représentent généralement environ 30% du génome humain.

Normalement, le but principal de différentes longueurs d'ADN répétitif est de permettre une plasticité évolutive. Cependant, lorsque ces répétitions s'étendent au-delà du code d'une protéine physiologique viable, l'expression de ce segment aberrant est supprimée. Après un certain nombre de seuils, cette suppression est perdue et une protéine aberrante est codée, ce qui donne lieu à une protéine fonctionnelle ou non fonctionnelle, donnant ainsi lieu à une mutation de «gain de fonction» ou de «perte de fonction» .

À chaque génération, le nombre de répétitions augmente considérablement et l'âge auquel le patient se présente est inversement lié au nombre d'expansions. La gravité, en revanche, s'aggrave à chaque génération en raison d'une séquence de répétition plus importante. Ainsi, le modèle d'hérédité des maladies à expansion répétée témoigne de la nature dynamique de ces mutations et est appelé «anticipation». La dystrophie myotonique (DM), la maladie de Huntington, l'ataxie spinocérébelleuse, l'ataxie de Friedreich et le syndrome du X fragile font partie du spectre des troubles de répétition des trinucléotides. Cet article étudie les différents paramètres des troubles de la répétition des trinucléotides en examinant en détail les cinq troubles les plus étudiés, comme indiqué ci-dessus. En savoir plus ...

Hétérozygotie composée pour une répétition étendue (GAA) et (GAAGGA) au locus FXN : d'un piège diagnostic à des indices potentiels à la pathogenèse de l'AF

13 juillet 2020 – Publié par National Library of Medecine

L'ataxie de Friedreich (AF) est généralement due à une expansion homozygote de GAA dans l'intron 1 du gène de la frataxine (FXN). Rarement, des réarrangements moléculaires inhabituels au locus FXN peuvent provoquer des pièges dans le diagnostic moléculaire de AF. Ici, les auteurs décrivent une famille dont le proband a été affecté par l'AF à début tardif (LOFA).

La PCR à longue distance (LR-PCR) a documenté deux petits allèles GAA expansés à la fois chez le proband et chez sa sœur cadette non affectée, qui a donc reçu un diagnostic de LOFA pré-symptomatique. Des études ultérieures ont cependant révélé que la sœur non affectée du probant, ainsi que leur mère en bonne santé, étaient toutes deux porteuses d'un allèle GAA étendu et d'une répétition rare (GAAGGA) 66-67 imitant une expansion GAA lors de la LR-PCR qui était la cause du mauvais diagnostic initial de LOFA pré-symptomatique. Des études approfondies dans les tissus de tous les membres de la famille, y compris LR-PCR, évaluation de l'état de méthylation du locus FXN, analyse de restriction MboII et séquençage direct des produits LR-PCR, analyse de l'ARNm FXN et expression de la protéine frataxine, soutiennent le manque virtuel de la pathogénicité de la répétition rare (GAAGGA) 66-67, fournissant également des données significatives sur la modulation des modifications épigénétiques au locus FXN.

Dans l'ensemble, ce rapport met en évidence un piège rare mais possible dans le diagnostic moléculaire AF, soulignant la nécessité d'une analyse plus approfondie en cas de divergence entre les données cliniques et moléculaires. En savoir plus ...

Un traitement vocal dans les ataxies progressives

29 juin 2020 publié par Anja Lowit, Aisling Egan et Marios Hadjivassiliou

Les difficultés de communication ont un impact considérable sur les personnes atteintes d'ataxie progressive et il n'existe actuellement aucun traitement factuel.

Le traitement vocal Lee Silverman (LSVT LOUD®) se concentre sur la production d'une sonorité vocale saine tout en améliorant le soutien de la respiration, la qualité vocale, la sonorité et l'articulation chez les patients participants.

Cette étude visait à déterminer si LSVT LOUD® pouvait améliorer l'efficacité de la communication chez ces patients atteints d'ataxie progressive :

  • 18 pour l'ataxie de Friedreich (n = 18),

  • 1 pour l'ataxie spinocérébelleuse de type 6,

  • 1 pour l'ataxie cérébelleuse idiopathique

  • et 1 pour paraplégie spastique 7.

Sur les 21 patients recrutés, 19 ont terminé le traitement. Les sessions ont été administrées via Skype au format LSVT-X, ce qui signifie deux sessions par semaine sur une période de 8 semaines. Les évaluations comprenaient deux mesures de référence et deux mesures post-traitement et étaient axées sur des mesures de résultats couvrant des aspects allant de la fonction physiologique à l'impact et à la participation.

Les résultats indiquent une amélioration des résultats perçus par les patients pour 14 des 19 participants, tant dans le domaine de la parole que dans le domaine psychosocial. Les données vocales démontrent en outre des améliorations significatives de la durée de voyelle prolongée et des mesures de qualité vocale. Les évaluations d'intelligibilité et de naturalité n'ont montré aucun changement après le traitement. Les patients ont signalé une acceptabilité élevée du traitement lui-même, ainsi qu'une administration par Skype. Il s'agit de la plus grande étude de traitement pour les personnes atteintes d'ataxie progressive publiée à ce jour. En conclusion, LSVT LOUD® pourrait avoir un impact positif sur la communication dans ce groupe de patients et pourrait constituer la base pour des essais à plus grande échelle. En savoir plus ...

Le trouble cognitif cérébelleux est parallèle aux symptômes moteurs cérébelleux dans l'AF

18 juin 2020 publié par Gilles Naeije, Myriam Rai, Nick Allaerts, Martin Sjogard, Xavier De Tiège et Massimo Pandolfo

Les noyaux dentés sont impliqués dans la modulation cérébelleuse des fonctions motrices et cognitives, dont la déficience provoque l'ataxie et le syndrome cognitif affectif cérébelleux (CCAS). La progression de l’ataxie de Friedreich (AF) est liée à la dégénérescence du noyau denté et des voies dentato-thalamiques, provoquant une ataxie cérébelleuse. L'IRM volumétrique montre également une légère perte dans le cortex cérébelleux, le tronc cérébral et le cortex moteur. Les déficits cognitifs se produisent dans l’AF, mais leur relation avec la progression de l'ataxie n'est pas entièrement caractérisée.

Les auteurs ont trouvé une corrélation positive significative entre la gravité de l'ataxie des patients et le syndrome cognitif affectif cérébelleux plus marqué, évalué avec l'échelle CCAS. Cette relation pourrait être liée à une altération progressive du noyau denté. En savoir plus ...

Vidéos pédagogiques pour le mois de sensibilisation de l'AF

4 mai 2020

En l'honneur du mois de sensibilisation à l'AF, propose une série en cinq parties pour exposer les clés de la recherche financée par le FARA, la fonction des gènes et des protéines à la recherche clinique, ci-dessous les deux premières vidéos disponibles sur Youtube :

Comprendre la frataxine

Comprendre l'AF avec les modèles de maladies

Le stress oxydatif, carrefour entre maladies rares et neurodégénérescence

27 avril 2020

Le stress oxydatif est un déséquilibre entre la production et l'accumulation d'espèces réactives à l'oxygène et / ou à l'azote dans les cellules et les tissus, et la capacité de détoxication de ces produits, en utilisant des composants enzymatiques et non enzymatiques, tels que le glutathion.

Le stress oxydatif joue un rôle dans plusieurs processus pathologiques du système nerveux, tels que la neurotoxicité, la neuro-inflammation, les AVC ischémiques et la neuro-dégénérescence. Les concepts de stress oxydatif et de maladies rares ont été formulés dans les années 80, et depuis lors, le lien entre eux n'a cessé de se développer.

L'étude vise à élargir les connaissances sur les processus pathologiques associés au stress oxydatif sous-jacents à certains groupes de maladies rares : l'ataxie de Friedreich, les maladies avec neuro-dégénérescence avec accumulation de fer cérébral, Charcot-Marie-Tooth comme exemple de troubles neuromusculaires rares, les dystrophies rétiniennes héréditaires, les épilepsies myocloniques progressives et les épilepsies pédiatriques résistantes aux médicaments. Malgré la discrimination entre la cause et l'effet peut ne pas être facile à de nombreuses reprises, toutes ces conditions sont des maladies rares mendéliennes qui partagent le stress oxydatif comme un facteur commun, et cela peut représenter une cible potentielle pour les thérapies. En savoir plus ...

Évaluation par vidéo-oculographie portable des saccades et des corrélats cliniques respectifs chez les patients atteints d'ataxie précoce

20 mars 2020

Contexte : L'ataxie de Friedreich (AF) et d'autres ataxies chroniques héréditaires (AC) sont des causes courantes d'ataxies précoces (EOA), un groupe d'affections dépourvues de thérapies et de biomarqueurs efficaces. Les saccades oculaires sont considérées comme un paradigme fiable de contrôle moteur, utile pour suivre le fonctionnement des réseaux neuronaux sous-jacents et servir de marqueurs potentiels pour les maladies neurologiques comme les ataxies.

Méthode : Un appareil de vidéo-oculographie non invasif (EyeSeeCam) a été utilisé pour tester les paramètres saccadiques (latence, amplitude, durée, vitesse) et le rapport vitesse / amplitude de crête (séquence principale) chez les patients pédiatriques avec l'AF, AC et témoins sains, fournissant des corrélations avec les scores cliniques standard.

[...] EyeSeeCam a permis de tester les saccades facilement et rapidement, même chez les jeunes ataxiques.

Conclusion : Le schéma de la déficience saccadique différait entre l'AF et AC, entraînant une implication importante des saccades verticales dans AC et des horizontales dans l'AF, qui étaient respectivement en corrélation avec le score SARA. Étant donné que ces différences peuvent refléter des substrats physiopathologiques distincts, les saccades sont apparues comme une source potentielle de biomarqueurs dans les EOA. La disponibilité d'outils pratiques, tels que EyeSeeCam, peut faciliter les recherches futures dans ce domaine. En savoir plus ...

La déficience en Frataxine induit une accumulation lipidique et affecte la thermogénèse dans le tissu adipeux brun

27 janvier 2020

Le tissu adipeux comporte trois catégories, brun, beige et blanc. Le tissu adipeux brun (brown adipose tissu ou BAT en anglais) ou graisse brune est constitué d'adipocytes particuliers, qui au lieu de stocker les lipides, produisent de la chaleur en les dégradant au niveau des mitochondries, qui y sont donc très nombreuses. A ce titre, le BAT participe à la thermogénèse, c'est-à-dire la production de chaleur de l'organisme.

C'est aussi un tissu anti-diabétique, qui aide à maintenir l'homéostasie métabolique, c'est-à-dire le stockage des nutriments (le glucose par le foie, les triglycérides par le tissu adipeux, …).

L'étude rapporte que la souris privée de frataxine montre une hyperlipidémie, une réduction des dépenses énergétiques et de la sensibilité à l'insuline, une élévation de leptine plasmatique, récapitulant des signatures de diabète de type 2 (T2D).

La déficience en frataxine conduit à perturber l'ultrastructure mitochondriale et la consommation d'oxygène, ainsi que l'accumulation de lipides dans le BAT. Les données transcriptomiques* mettent en évidence l'intolérance au froid en association avec la mort cellulaire induite par le fer (ferroptose).

Une lipolyse médiée** par la PKA et l'expression de gènes contrôlant le métabolisme mitochondrial, le catabolisme lipidique et l'adipogenèse ont été observées dans la graisse brune des souris traitées ainsi que dans des adipocytes bruns et primaires T37i déficients en frataxine.

Une sensibilité significative à la ferroptose a été observée par les précurseurs adipocytaires qui ont montré une augmentation de la peroxydation lipidique et une diminution de la glutathion peroxydase 4.

Collectivement, ces données indiquent un dysfonctionnement des mitochondries dans l'ataxie de Friedreich et suggèrent que les mytochondries sont une cible thérapeutique prometteuse pour surmonter le diabète de type 2 (T2D)*** dans cette maladie.

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* la transcriptomique est l'étude de l'ensemble des ARN messagers produits lors de la transcription d'un génome.

** la lipolyse est la dégradation des lipides, qui conduit libérer des acides gras. On parle de lipolyse médiée par un groupe d'enzymes, les lipases et le renfort de plusieurs hormones.

*** le diabète de type 2, aussi appelée diabète gras ou diabète de la maturité, est le diabète le plus fréquent : il touche surtout les personnes au-delà de 50 ans qui ont un régime alimentaire déséquilibré. Le T2D est un diabète non insulino-dépendant (DNID) et une maladie métabolique caractérisée par un excès chronique de sucre dans le sang (hyperglycémie).

Jennifer Farmer nommée au poste de directrice générale de FARA

5 décembre 2019

Le conseil d'administration de la Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA) a annoncé aujourd'hui la promotion de Jennifer Farmer, MS au poste de directrice générale.

En tant que Directrice exécutive du FARA depuis 2007, Mme Farmer a joué un rôle déterminant dans la croissance et la gestion des programmes de recherche du FARA, dont le financement est passé de 1 million de dollars à 6 millions de dollars aujourd'hui, dans l'expansion du réseau Friedreich's Ataxia Clinical Research Network et dans l'établissement du Centre of Excellence du Children's Hospital of Philadelphia avec les familles Hamilton et Finneran. Plus de quinze programmes de développement thérapeutique pour l'AF ont débuté dans l'industrie biopharmaceutique sous la direction de Mme Farmer, et elle a ouvert la voie en veillant à ce que le FARA soit un modèle de recherche axé sur le patient.

En tant que PDG, Mme Farmer continuera à travailler en étroite collaboration avec les responsables scientifiques et de la recherche du FARA, ainsi qu'avec les directeurs et directeurs du FARA et le Conseil consultatif scientifique, afin d'établir des priorités et de diriger les découvertes scientifiques qui répondent aux questions clés pour comprendre l'ataxie de Friedreich (FA) destinée à orienter de nouveaux programmes de développement thérapeutique. Mme Farmer continuera également à travailler en étroite collaboration avec les partenaires de l'industrie biopharmaceutique de FARA qui développent actuellement des thérapies à l'appui de la mission de FARA de traiter et guérir l'AF.

Le Président du Conseil d'Administration de FARA, Paul Avery, a déclaré : " Tout au long de son mandat, Jen a toujours fait preuve d'un engagement exceptionnel envers notre mission de guérison de l'ataxie de Friedreich. Son éthique de travail inébranlable, son esprit de collaboration, son état d'esprit stratégique réfléchi et ses talents de gestionnaire sont quelques-uns des nombreux traits qui soulignent son style de leadership efficace."

Avant d'occuper le poste de directrice exécutive du FARA, Jennifer a partagé son temps entre le poste de gestionnaire des subventions du FARA et celui de conseiller en génétique et coordinateur de la recherche clinique à la clinique de la FA du Dr David Lynch au Children's Hospital of Philadelphia. Dans ces premiers rôles, elle a été directement impliquée dans l'établissement du Réseau de Recherche Clinique Collaborative en AF, la création du Registre des Patients de l'AF et la gestion du programme de subventions du FARA.

IARC 2019

27 novembre 2019

Les 14 et 16 novembre 2019, les associations FARA, Ataxia UK, Fara (Australie) et GoFar (Italie) ont accueilli la Conférence internationale sur la recherche sur l'ataxie (IARC) à Washington DC. L'IARC est une revue scientifique complète des nouvelles recherches sur les ataxies.

Les sujets de la session comprenaient la traduction de la science fondamentale en thérapies, la neurophysiologie et le cervelet, les mécanismes de la maladie, les approches thérapeutiques et la découverte de médicaments, la génétique de la maladie, les modèles cellulaires et animaux de la maladie, l'histoire naturelle, les biomarqueurs et les critères d'évaluation, ainsi que les essais cliniques et les essais cliniques. conception. Voir résumé dans le document ci-dessous.

L'IARC a accueilli plus de 430 participants venus de 21 pays, comprenant des chercheurs universitaires, cliniques et industriels s'intéressant à la recherche sur l'ataxie et au développement de médicaments, ainsi que des représentants de 17 groupes de défense de l'ataxie dans le monde.

Au cours de la conférence, FARA a produit une série d'entretiens vidéo avec des chercheurs de la FA pour donner un aperçu des coulisses de la recherche la plus passionnante de la conférence. Les vidéos « Les séries d'interviews de FARA : dans les coulisses du CIRC 2019 » sont disponibles sur YouTube, cliquez ici.

2019-IARC-AbstractBook.pdf

La structure de l'hétérodimère ACP-ISD11 humain

19 novembre 2019 - Herrera MG, ME Noguera, SE Sewell, Agudelo Suárez WA, Capece L, Klinke S, Santos J

Dans ce travail, la structure de l'hétérodimère mitochondrial humain ACP-ISD11 a été résolue à une résolution de 2,0 Å. La cystéine désulfurase NFS1 est l'enzyme clé du complexe protéique mitochondrial de mammifère pour l'assemblage de grappes fer-soufre. Il est bien connu que la forme active de NFS1 est stabilisée par la petite protéine ISD11. ACP-ISD11 humain recombinant était capable d'interagir avec la désulfurase NFS1, produisant ainsi une enzyme active, et le complexe central NFS1 / ACP-ISD11 a été activé par les protéines frataxine et ISCU.

Au cours des dernières années, le complexe protéique mitochondrial de mammifère pour l'assemblage de grappes fer-soufre a fait l'objet d'importantes études. Ceci est en partie dû à son haut degré de pertinence dans le métabolisme cellulaire et au fait que les mutations des protéines impliquées sont à l'origine de plusieurs maladies humaines. La cystéine désulfurase NFS1 est l'enzyme clé du complexe. À l'heure actuelle, il est bien connu que la forme active de NFS1 est stabilisée par la petite protéine ISD11. Dans ce travail, la structure de l'hétérodimère mitochondrial humain ACP-ISD11 a été déterminée à une résolution de 2,0 Å. ACP-ISD11 forme une unité coopérative stabilisée par plusieurs interactions ioniques, liaisons hydrogène et interactions apolaires. La chaîne 4'-phosphopantéthéine-acyle, qui est liée de manière covalente à l'ACP, interagit avec plusieurs résidus de ISD11, modulant avec l'ACP la pliabilité de ISD11. ACP-ISD11 humain recombinant était capable d'interagir avec la désulfurase NFS1, produisant ainsi une enzyme active, et le complexe noyau NFS1 / ACP-ISD11 a été activé par les protéines frataxine et ISCU. Les mouvements internes de l'ACP-ISD11 ont été étudiés par des simulations de dynamique moléculaire, montrant la persistance des interactions entre les deux chaînes de protéines. La conformation du dimère est similaire à celle trouvée dans le contexte du noyau supercomplexe (NFS1 / ACP-ISD11) 2, qui contient le ACP Escherichia coli au lieu du variant humain. Ce fait suggère un mécanisme séquentiel de consolidation de supercomplexes, dans lequel le complexe ACP-ISD11 pourrait se replier indépendamment et ensuite, le dimère NFS1 serait stabilisé. En savoir plus...

Essai clinique : CLIN-1601-101 - Chondrial Therapeutics Étude de phase I du CTI-1601, traitement de remplacement de la frataxine

4 novembre 2019 - écrit par Jen Farmer

Les volontaires doivent participer à une étude de phase I pour tester un médicament expérimental chez des personnes atteintes d’ataxie de Friedreich.

Vous pouvez être éligible si vous :

  • avez 18 ans ou plus,

  • ont confirmé génétiquement l’ataxie de Friedreich avec une copie du résultat génétique (expansions homozygotes répétées), et

  • sont capables de parcourir une distance de 25 pieds (8 mètres) avec ou sans appareil d'assistance ou de se pousser à l'aide d'un fauteuil roulant manuel.

Les personnes doivent également pouvoir passer d'un lit à une chaise avec une assistance minimale (par exemple, être capable de se tenir debout pendant le transfert) et effectuer des gestes quotidiens de base, tels que se nourrir et se laver, avec une assistance minimale.

Veuillez consulter le dépliant de recrutement, ci-dessous, pour connaître les autres critères d'inclusion clés et les informations de contact. En savoir plus...

Chondrial-CTI-1601-trial.pdf

Essai clinique : Retrotope RT001-006 Essai de phase 2/3 sur la protection contre les dommages oxydatifs du système nerveux central

31 octobre 2019 - écrit par Jen Farmer

L’essai Retrotope RT001-006 porte sur le médicament à l’étude RT001, qui pourrait protéger de la peroxydation des lipides, processus supposé causer une invalidité dans de nombreuses maladies neurodégénératives, y compris l’ataxie de Friedreich.

Cette étude comportera cinq visites dans une clinique de recherche sur une période de 12 mois. Chaque visite de site peut être effectuée sur plusieurs jours. Si vous décidez de participer, vous serez remboursé pour des frais de voyage raisonnables.

Pour être admissible, vous devez :

  • Ataxie de Friedreich diagnostiquée

  • Avoir entre 12 et 50 ans

  • Être capable de marcher au moins 25 pieds (8 mètres) en 1 minute, avec ou sans appareil fonctionnel

  • Ne pas être activement inscrit à un autre essai clinique

  • Ne pas avoir participé à l'essai précédent RT001

Veuillez consulter le dépliant ci-dessous. Pour en savoir plus, contacter par mail Sarah Endemann, coordinatrice de l’étude.

RT001-006-RecruitmentFlyer.pdf

25 octobre 2019

Chers amis,

À ce jour, vous avez probablement lu le communiqué de presse de Reata Pharmaceuticals concernant les résultats positifs de l’essai d’inscription au MOXIe sur Omaveloxolone chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich. Merci à tous les membres de la communauté qui nous ont aidés à atteindre ce jalon. À la fin de cet entretien sur CNBC, Warren Huff, directeur général de Reata Pharmaceuticals, reconnaît généreusement que les premières recherches financées par le FARA ont joué un rôle dans leur décision de travailler pour l'AF. Que vous soyez un collecteur de fonds ou un donateur qui soutient la recherche AF ou un participant actif à la recherche clinique, vous avez joué un rôle dans l'atteinte de ce jalon et d'autres étapes de la recherche AF. Nous sommes très reconnaissants pour votre soutien durable. Ensemble, nous traiterons et guérirons l'AF. Jen Farmer, Directrice exécutive