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Approches moléculaires pour le traitement et la prévention de l'ataxie de Friedreich

8 novembre 2021 publié par Wenyao Yang, Bruce Thompson et Faith A A Kwa

L'AF est causée par une expansion intronique des trinucléotides guanine-adénine-adénine (GAA) dans le gène codant pour la frataxine (FXN). Cela déclenche le silence transcriptionnel de FXN et une déficience ultérieure en protéine frataxine dans les cellules affectées, ce qui explique les symptômes multisystémiques de cette maladie. Les stratégies de gestion actuelles visent le soulagement des symptômes et aucun traitement ne peut empêcher l'apparition ou la progression de la maladie. Ainsi, les efforts de recherche se sont concentrés sur le ciblage des voies moléculaires qui font taire le FXN et les processus pathologiques en aval. Cependant, la progression des thérapies potentielles vers l'utilisation clinique a été entravée par des essais cliniques non concluants en raison de la petite taille de l'échantillon de patients associée à la faible prévalence de cette maladie. L'article traite de diverses approches moléculaires et explore leur potentiel thérapeutique pour modifier le cours de cette maladie progressive. En savoir plus ...

Métabolisme mitochondrial du fer et maladies neurodégénératives

5 novembre 2021 publié par Ruiying Cheng, Varun Dhorajia, Jonghan Kim et Yuho Kim

Le fer est un élément clé pour la fonction mitochondriale et l'homéostasie, qui est également cruciale pour le maintien du système neuronal, mais trop de fer favorise le stress oxydatif. Un grand nombre de preuves a indiqué qu'une accumulation anormale de fer dans le cerveau est associée à diverses maladies neurogénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et l'ataxie de Friedreich. Cependant, on ne sait toujours pas comment un statut en fer irrégulier contribue au développement de troubles neuronaux. Par conséquent, la présente revue fournit une mise à jour sur les effets causals de la surcharge en fer dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives et discute des rôles importants de l'homéostasie du fer mitochondrial dans ces maladies. En outre, cette revue discute des cibles thérapeutiques potentielles pour les traitements des maladies neurodégénératives liées à la surcharge en fer.

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Imagerie du tenseur de diffusion de la moelle épinière dans l'AF

29 octobre 2021 publié par Ana Luisa C C Hernandez, Thiago J R Rezende, Alberto R M Martinez, Mariana R de Brito et Marcondes C França Jr

Les lésions de la moelle épinière (SC) sont une caractéristique de l'ataxie de Friedreich. La neuroimagerie a été capable de capturer certains changements macroscopiques du SC, mais aucune étude n'a évalué les dommages microstructuraux de la substance blanche (WM) SC in vivo. Ce groupe a conçu une étude transversale pour évaluer l'intégrité microstructurale dans les voies SC MW des patients AF en utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion avec un pipeline d'analyse automatisé. 30 patients et 30 témoins sains appariés ont subi une imagerie par résonance magnétique (IRM) de 3 Teslas.

[...] En conclusion, la microstructure SC WM est un biomarqueur potentiel de neuroimagerie à explorer dans la maladie. En savoir plus ...

Cibler les régions non traduites 3' et 5' avec des oligonucléotides antisens pour stabiliser l'ARNm de la frataxine et augmenter l'expression des protéines

28 octobre 2021 publié par Yanjie Li, Jixue Li, Jun Wang, David R Lynch, Xiulong Shen, David R Corey, Darshan Parekh, Balkrishen Bhat, Caroline Woo, Jonathan J Cherry, Jill S Napierala et Marek Napierala

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie multisystémique grave causée par une répression transcriptionnelle induite par des répétitions GAA étendues situées dans l'intron 1 du gène de la frataxine (FXN) codant pour la frataxine. L’AF résulte de niveaux réduits de frataxine; ainsi, la stabilisation de l'ARNm FXN déjà présent dans les cellules des patients représente une piste thérapeutique intéressante et inexplorée.

Les chercheurs ont poursuivi une nouvelle approche basée sur le ciblage à médiation oligonucléotidique des extrémités de l'ARNm FXN pour prolonger sa demi-vie et sa disponibilité en tant que modèle pour la traduction. Ils démontrent que les oligonucléotides conçus pour se lier aux régions non codantes 5' ou 3' de FXN peuvent augmenter les niveaux d'ARNm et de protéines de FXN. L'administration simultanée d'oligonucléotides ciblant les deux extrémités augmente l'efficacité du traitement. L'approche a été confirmée dans plusieurs fibroblastes AF et lignées progénitrices neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes induites. Le séquençage de l'ARN et les analyses d'expression à cellule unique ont confirmé la régulation positive de l'ARNm du FXN médiée par les oligonucléotides. Mécaniquement, un allongement significatif de la demi-vie de l'ARNm FXN sans aucun changement dans l'état de la chromatine au niveau du gène FXN a été observé lors du traitement avec des oligonucléotides ciblant les extrémités, indiquant que la stabilisation du transcrit est responsable de la régulation positive de la frataxine. Ces résultats identifient une nouvelle approche vers la régulation positive des niveaux d'ARNm à l'état d'équilibre via un ciblage d'extrémité médié par des oligonucléotides qui peut être important pour toute condition résultant d'une régulation négative de la transcription. En savoir plus ...

Concevoir des essais cliniques de phase II dans l'ataxie de Friedreich

25 octobre 2021 publié par Layne N Roden et David R Lynch

Les approches thérapeutiques de l'AF ont consisté en deux approches différentes : (1) augmenter ou restaurer la production de frataxine et (2) moduler une variété de processus en aval liés au dysfonctionnement mitochondrial, y compris la production d'espèces réactives de l'oxygène, la ferroptose ou l'activation de Nrf2. Dans cette revue, les auteurs résument les données des principaux essais cliniques de phase II dans l'AF publiés entre 2015 et 2020, qui incluent A0001/EPI743, Omaveloxolone, RT001 et Actimmune. Un nombre croissant de candidats médicaments sont testés dans des essais cliniques de phase II pour l'AF ; cependant, la plupart n'ont pas atteint leurs critères d'évaluation principaux et aucun n'a reçu l'approbation de la FDA. Dans cet article, les auteurs visent à résumer les essais cliniques de phase II achevés dans l'AF, en soulignant les leçons essentielles qui ont été apprises et qui devraient être incorporées dans la conception des futurs essais pour optimiser en fin de compte le développement de médicaments dans l'AF. En savoir plus ...

Critères d'évaluation numériques à domicile pour les enfants atteints d'AF

06 août 2021 publié par une équipe de 12 scientifiques

Cette étude a évalué l'utilité des paramètres numériques auto-administrés à domicile chez les enfants atteints d'AF et les témoins non affectés et leur relation avec les échelles d'évaluation clinique standard.

Dans une étude transversale avec 25 participants (13 avec l'AF et 12 témoins non affectés, âgés de 6 à 15 ans), les paramètres numériques à domicile qui reflètent les activités de la vie quotidienne ont été enregistrés sur une semaine. Les domaines analysés étaient la motricité de la main avec un dessin numérisé, l'analyse automatisée de la parole avec un test de diadocokinésie orale enregistré, et la démarche et l'équilibre avec des capteurs portables.

Les tests de dessin à la main et de parole étaient faciles à réaliser et ont généré des données de haute qualité. Les tests de marche et d'équilibre basés sur des capteurs ont souffert de limitations techniques dans cette configuration d'étude. Plusieurs paramètres discriminaient entre les groupes ou étaient fortement corrélés avec le score total modifié de l'échelle d'évaluation de l'AF et le score total des activités de la vie quotidienne dans le groupe de l'AF. Les paramètres de dessin à la main étaient également fortement corrélés avec les résultats des tests standard de chevilles à 9 trous.

Le déploiement de points finaux numériques à domicile est faisable dans cette population, permet une collecte de données significative et solide et peut permettre un échantillonnage fréquent sur de plus longues périodes de temps pour suivre la progression de la maladie. Des précautions doivent être prises lors de la formation des participants, et les enquêteurs doivent tenir compte de la complexité des tâches et de l'équipement utilisé. En savoir plus ...

Résultats neuro-ophtalmologiques dans l'AF

23 juillet 2021

Cet article donne un bref aperçu des principaux aspects de l’AF et se concentre ensuite sur l'implication oculaire de cette pathologie et l'utilisation possible de biomarqueurs rétiniens. En savoir plus ...

Ataxie de Friedreich d'apparition très tardive avec évolution rapide imitant l'atrophie multisystémique de type cérébelleux

23 juillet 2021 publié par Tushar Ashok Vidhale, Hemant R Gupta, Rohan Pj et Charmi Gandhi

Un homme de 55 ans a été hospitalisé suite à une chute en arrière progressive (due à une ataxie tronculaire sévère), une dysarthrie, une raideur des extrémités, une fonte musculaire distale dominante accompagnée de modifications du comportement et d'une incontinence urinaire. L'évaluation clinique a indiqué un léger déclin cognitif (Mini-Mental State Examination 22/27) avec atteinte des nerfs cérébelleux, pyramidaux et périphériques. Lors des investigations, les études de conduction nerveuse ont révélé une neuropathie périphérique sensorimotrice symétrique affectant les deux membres inférieurs. L'IRM du cerveau et de la colonne vertébrale entière a révélé une atrophie cérébrale étendue et une légère atrophie cérébelleuse, une perte de volume du pont et de la moelle et une moelle épinière normale. L'échocardiographie transthoracique a révélé une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique. Son analyse génétique a révélé 8 répétitions GAA sur l'allèle 1 et 37 répétitions GAA sur l'allèle 2 dans le premier intron du gène de la frataxine. Compte tenu de son profil clinique et de son analyse génétique, il a été diagnostiqué comme un cas d'ataxie de Friedreich d'apparition très tardive avec un génotype hétérozygote composé probable. En savoir plus ...

Toxicité du cuivre, du fer et du manganèse dans les affections neuropsychiatriques

22 juillet 2021 publié par Beata Tarnacka, Anna Jopowicz et Maria Maślińska

Le cuivre, le manganèse et le fer sont des éléments vitaux nécessaires au bon développement et à la préservation générale d'une bonne santé. De plus, ces métaux essentiels jouent un rôle clé dans le développement et le bon fonctionnement du cerveau. Ils jouent également un rôle vital dans le système nerveux central en tant que cofacteurs importants pour plusieurs enzymes, notamment l'enzyme antioxydante superoxyde dismutase (SOD) et d'autres enzymes qui participent à la création et à la dégradation des neurotransmetteurs dans le cerveau. Un déséquilibre dans les niveaux de ces métaux affaiblit les rôles structurels, régulateurs et catalytiques de différentes enzymes, protéines, récepteurs et transporteurs et est connu pour provoquer le développement de diverses affections neurologiques par différents mécanismes, tels que l'induction d'un stress oxydatif, augmentation de l'agrégation d'α-synucléine et de la formation de fibrilles, et stimulation des cellules microgliales, entraînant ainsi une inflammation et une production réduite de métalloprotéines. Dans la présente revue, les auteurs se concentrent sur les troubles neurologiques avec des signes psychiatriques associés à un excès de cuivre, de fer et de manganèse ainsi que sur le diagnostic et le traitement potentiel de ces troubles. L’ataxie de Friedreich fait partie des maladies liées à ces métaux. En savoir plus ...

Cas d'un patient ataxique atteint de cécité sévère et de surdité

15 juillet 2021 publié par Joana Damásio, Ana Sardoeira, Maria Araújo, Isabel Carvalho, Jorge Sequeiros et José Barros

L'ataxie de Friedreich est l'ataxie héréditaire la plus fréquente dans le monde. Une atteinte visuelle et auditive infraclinique a été reconnue chez ces patients, la cooccurrence de cécité sévère et de surdité étant rare.

Le cas concerne un patient, homozygote pour une expansion de 873 GAA dans le gène FXN, dont les premiers symptômes sont apparus à l'âge de 8 ans. À 22 ans, il a développé une surdité neurosensorielle et à 26 ans une déficience visuelle. La surdité a eu une évolution progressive sur 11 ans, jusqu'à un stade d'extrême gravité qui a entravé la communication. L'acuité visuelle a connu une détérioration catastrophique, avec une cécité 3 ans après la première constatation de la déficience visuelle. Les audiogrammes ont documenté une surdité neurosensorielle progressive, la plus frappante pour les basses fréquences. Les potentiels évoqués visuels ont révélé une latence P100 augmentée bilatéralement. Il est décédé à l'âge de 41 ans, à un stade de handicap extrême, aveugle et sourd, en plus du phénotype complet d'un patient atteint d'AF depuis plus de 30 ans.

Discussion : Une perte de vision sévère et une surdité extrême ont été décrites chez très peu de patients atteints d'AF. Une longue durée, une maladie grave et de grands allèles étendus peuvent expliquer un phénotype aussi extrême; néanmoins, le rôle des facteurs en tant que gènes modificateurs justifie une enquête plus approfondie dans ce sous-ensemble de patients. En savoir plus ...

Réserve de perfusion du myocarde chez les enfants avec AF

10 juillet 2021 publié Jeffrey A Hutchens, Tiffanie R Johnson et R Mark Payne

Il n'y a actuellement aucun moyen clair d'identifier les patients au plus haut risque de défaillance cardiaque. Ce groupe a utilisé la réserve de la scintigraphie de perfusion du myocarde* (MPR), une technique IRM utilisée pour évaluer le flux sanguin du myocarde maximal au-dessus de la ligne de base, afin de déterminer le risque chirurgical potentiel dans les sujets AF. Au total, sept enfants atteints d’AF génétiquement confirmé, âgés de 8 à 17 ans, ont subi des tests de stress MPR à l'aide de Regadenoson. Six des sept perfusions endocudiales altérées démontrées lors de l'hyperémie coronaire. Les mêmes six ont également été trouvés comme étant des preuves de dommages myocardiaux en cours, comme illustré par la troponine** cardiaque (plage de 0,04 à 0,17 ng / ml, normale <0,03 ng / ml). Aucun des patients n'avait une fraction d'éjection réduite (portée 59 à 74%) ou niveau d'insuline élevée (gamme 2.46-14.23 MCU / ML). Cette étude rétrospective montre que les enfants atteints d'AF développent des défauts de MPR au début de la maladie. Il suggère également que la MPR puisse être un outil sensible pour évaluer le compromis cardiaque sous-jacent et pourrait être utile pour diriger les décisions de gestion chirurgicale chez les enfants ataxiques. En savoir plus ...

*La scintigraphie de perfusion du myocarde ou scintigraphie myocardique permet d’évaluer l’irrigation du myocarde (muscle du cœur). Elle est combinée à une épreuve d’effort ou/et à une épreuve pharmacologique par injection intraveineuse de dipyridamole. L'examen permet de mesurer l’apport sanguin au muscle cardiaque à l’effort et au repos ainsi que d’estimer la fonction de pompe de votre cœur. Il permet d’évaluer l’effet des blocages des artères du cœur.

**Les troponines cardiaques sont des protéines intervenant dans la régulation de la contraction cardiaque.

Le rôle du canal anionique dans le dysfonctionnement mitochondrial et certaines maladies

09 juillet 2021 publié par Joyce T Varughese, Susan K Buchanan et Ashley S Pitt

Le canal anionique voltage-dépendant (VDAC) est une protéine membranaire-baril située dans la membrane mitochondriale externe (OMM). Le VDAC a deux états de conductance : un état ouvert sélectif pour les anions et un état fermé et légèrement sélectif pour les cations. Les états de conductance VDAC jouent un rôle majeur dans la régulation de la perméabilité de l'ATP/ADP, la régulation de l'homéostasie du calcium, le flux de calcium dans les sites de contact ER-mitochondries et les événements de signalisation apoptotique. Trois structures rapportées de VDAC fournissent des informations sur l'état ouvert du VDAC via la cristallographie aux rayons X et la résonance magnétique nucléaire (RMN). Ensemble, ces structures donnent un aperçu de la façon dont le VDAC facilite le transport des métabolites. Les partenaires d'interaction du VDAC, ainsi que la perméabilité du pore, affectent la pathologie moléculaire de maladies telles que la maladie de Parkinson (MP), l'ataxie de Friedreich (FA), le lupus et le cancer. Pour aborder pleinement le rôle moléculaire du VDAC dans la pathologie de la maladie, il faut répondre à des questions majeures sur les conformères structuraux du VDAC. Par exemple, des informations supplémentaires sont nécessaires sur la structure de l'état fermé, comment les partenaires de liaison ou le potentiel membranaire pourraient conduire aux états ouvert/fermé, la fonction et la mobilité du domaine -hélicoïdal N-terminal de VDAC et le rôle physiologique d'oligomères VDAC. Cette revue couvre notre compréhension actuelle des différents états de VDAC, des partenaires d'interaction VDAC et des rôles qu'ils jouent dans la régulation mitochondriale relative aux maladies humaines. En savoir plus ...

AF : soins cliniques multidisciplinaires

28 juin 2021 publié par David R Lynch, Kim Schadt, Elizabeth Kichula, Shana McCormack et Kimberly Y Lin

Traditionnellement considéré comme une maladie neurodégénérative, les patients AF développent également une cardiomyopathie, une scoliose, un diabète et une autre manifestation. Bien que cela présente généralement dans l'enfance, il continue tout au long de la vie, nécessitant ainsi une expertise auprès de la sous-spécialiste pédiatrique et des adultes afin de fournir une gestion optimale. Le phénotype de AF est unique, donnant lieu à une perte spécifique de voies neuronales, une forme de cardiomyopathie unique avec une hypertrophie précoce et une fibrose ultérieure, ainsi que le diabète incorporant des composants de la maladie de type I et de type II. La perte de vision, la perte auditive, la dysfonction urinaire et la dépression se produisent également en AF. De nombreux agents atteignent les essais de phase III. En cas de succès, ceux-ci fourniront une variété de nouveaux traitements pour AF qui nécessiteront de nombreux spécialistes qui ne sont pas familiers avec AF pour fournir une thérapie clinique. Cet examen fournit un résumé de la diversité de manifestation des thérapies symptomatiques existantes et des approches des soins intégratifs pour la thérapie future en AF. En savoir plus ...

Focus sur le vivant dans les bio-nanosciences : l'impact des facteurs biologiques sur les interactions des nanomatériaux

25 juin 2021 publié par Christina Cortez-Jugo, Ewa Czuba-Wojnilowicz, Abigail Tan et Frank Caruso

La recherche en bio-nanoscience englobe les études sur les interactions des nanomatériaux avec les structures biologiques ou ce que l'on appelle communément la biointerface. Des études fondamentales sur l'influence des propriétés des nanomatériaux, y compris la taille, la forme, la composition et la charge, sur l'interaction avec la biointerface ont été essentielles en bio-nanoscience pour évaluer l'efficacité et la sécurité des nanomatériaux pour une gamme d'applications biomédicales. Cependant, l'état des cellules, des tissus ou des modèles biologiques peut également influencer le comportement des nanomatériaux à la biointerface et leur transformation intracellulaire. En se concentrant sur le "bio" c’est-à-dire le vivant dans le bio-nano, cette revue traite de l'impact des propriétés biologiques au niveau cellulaire, tissulaire et de l'organisme entier qui influencent le comportement des nanomatériaux, y compris le type cellulaire, le cycle cellulaire, la physiologie tumorale et les états pathologiques.

Comprendre comment les facteurs biologiques peuvent être traités ou exploités pour améliorer l'accumulation et l'absorption des nanomatériaux peut guider la conception de modèles meilleurs et appropriés pour améliorer les résultats des matériaux en nanomédecine. En savoir plus ...

Trois ataxies autosomiques récessives à l'âge adulte : ce que les neurologues doivent savoir

11 juin 2021 publié par Jordan A Paulus-Andres et Melinda S Burnett

Cet article vise à sensibiliser à 3 ataxies autosomiques récessives qui semblent différentes sur le plan clinique lorsqu'elles se présentent à l'âge adulte plutôt que dans l'enfance. Une étude a révélé une fréquence allélique élevée pour les expansions répétées du gène RFC1, une cause d'ataxie cérébelleuse, de neuropathie et de syndrome d'aréflexie vestibulaire, qui se présente exclusivement chez les adultes. Cela implique que les étiologies autosomiques récessives des ataxies cérébelleuses de l'adulte peuvent être plus fréquentes qu'on ne le pensait auparavant.

Les ataxies cérébelleuses de l'adulte sont généralement causées par des mutations héritées selon un mode autosomique dominant ou lié à l'X, car la plupart des mutations autosomiques récessives provoquent la maladie à un âge plus précoce. Cependant, certaines étiologies autosomiques récessives telles que la maladie de Tay-Sachs d'apparition tardive, l'ataxie de Friedreich d'apparition très tardive et l'ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay émergent à l'âge adulte, l'âge à la présentation influençant la progression et les signes cliniques de la maladie. Cet article couvrira la génétique, la présentation clinique et les étapes diagnostiques nécessaires pour identifier 3 causes d'ataxie cérébelleuse autosomique récessive qui se manifestent différemment chez les adultes et les enfants. En savoir plus ...

Validation d'un questionnaire sur la progression de l'ataxie rapporté par le patient

01 juin 2021 publié par Jeremy D Schmahmann, Samantha Pierce, Jason MacMore et Gilbert J L'Italien repris par Ataxia UK

En clinique, l'évaluation des ataxies cérébelleuses a été largement limitée aux échelles d'évaluation clinique (dont l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie SARA), les laboratoires de la marche, l'imagerie du cerveau et la collecte d'échantillons biologiques. Cependant, toutes ces mesures ne tiennent pas compte de l'expérience des patients de la maladie ou de son évolution dans le temps. Les rapports des patients sur leurs activités quotidiennes et leurs symptômes sont essentiels pour optimiser les soins et les agences de réglementation des médicaments sont très intéressées par l'inclusion de mesures rapportées par les patients dans les essais cliniques.

Le Dr Jeremy Schmahmann et ses collègues de la Harvard Medical School aux États-Unis ont développé un nouveau questionnaire signalé par les patients pour les ataxies en collaboration avec Biohaven Pharmaceuticals. La National Ataxia Foundation a aidé ces chercheurs à entrer en contact avec des centaines de personnes atteintes d'ataxies différentes aux États-Unis dont l'ataxie de Friedreich, pour participer à la conception de ce questionnaire et se renseigner auprès des patients sur l'évolution de leur état.

Après avoir recueilli tous les commentaires des patients, des soignants et des experts dans le domaine, le Dr Schmahmann et ses collègues ont développé et validé la mesure des résultats rapportés par les patients de l'ataxie (PROM-Ataxia). Le PROM-Ataxie est un questionnaire de 70 items émergeant de l'expérience du patient. […] Ce nouveau questionnaire déclaré par les patients a le potentiel d'inclure le point de vue des patients dans les soins cliniques et de quantifier l'efficacité des médicaments dans les essais cliniques. En savoir plus ...

Une combinaison inhabituelle de grande valve d'Eustache chez un jeune patient atteint d'une cardiomyopathie ataxique de Friedreich

02 juin 2021 publié par Stylianos A Karvounaris, Georgios S Papaetis et Petros P Mavrommatis

Un homme de 20 ans atteint d'ataxie de Friedreich (AF) s'est présenté avec une dyspnée et des palpitations au cours des 2 jours précédents. Une fibrillation auriculaire avec une réponse ventriculaire rapide et des ondes T inversées dans les dérivations III, aVF, V5, V6 ont été trouvées sur l'électrocardiogramme. L'échocardiographie transthoracique, le patient étant en fibrillation auriculaire, montrait une hypertrophie concentrique et une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'environ 50 %. Étonnamment, une membrane incomplète dans l'oreillette droite a été notée. Une imagerie par résonance magnétique cardiaque a été réalisée et a documenté la présence d'une grosse valve d'Eustache* en présence de cardiomyopathie*. En savoir plus ...

*Voir notre lexique.

Résultats évaluant le luvadaxistat chez des adultes atteints d'AF

24 mai 2021 publié par Hao Wang, Jonathan Norton, Lin Xu, Nicholas DeMartinis, Rohini Sen, Ankit Shah, Jennifer Farmer et David Lynch

Le luvadaxistat (également connu sous le nom de TAK-831; NBI-1065844), un inhibiteur de l'enzyme d-aminoacide oxydase, a démontré des effets bénéfiques dans des modèles précliniques pertinents pour l’AF. Cette étude de phase 2 en double aveugle (ni les patients ni les soignants ne savent si ils reçoivent le placebo ou le médicament) a évalué l'efficacité et la sécurité du luvadaxistat oral chez les adultes atteints d’AF. Les patients adultes AF ont été répartis en trois groupes pour recevoir un placebo, du luvadaxistat 75 mg deux fois par jour (BID) ou du luvadaxistat 300 mg BID pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal a changé par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 à l'inverse du temps nécessaire pour effectuer le test de cheville à neuf trous (9-HPT-1), une mesure basée sur la performance de la fonction des membres supérieurs et de la dextérité manuelle. Des comparaisons entre le luvadaxistat et le placebo ont été faites en utilisant un modèle mixte pour des mesures répétées. Sur 63 sur 67 patients ont terminé l'étude. [...] Le luvadaxistat s’est avéré sûr et bien toléré dans cette cohorte d'adultes atteints d’AF; cependant, il n'a pas démontré d'efficacité comme traitement pour cette condition. En savoir plus ...

Etude sur les modifications structurelles du cerveau dans l’AF

15 avril 2021 publié par Louisa P Selvadurai, Nellie Georgiou-Karistianis, Rosita Shishegar, Cathlin Sheridan, Gary F Egan, Martin B Delatycki, Ian H Harding et Louise A Corben

La progression de la maladie dans l'AF reste mal comprise. Cette étude visait à caractériser le changement de la structure cérébrale dans le temps en utilisant une approche multimodale à travers la matière grise et blanche cérébrale et cérébelleuse. Des images de résonance magnétique pondérées en T1, de diffusion-tenseur et de transfert d'aimantation ont été obtenues à partir de 28 individus atteints d'AF et de 29 témoins appariés selon l'âge et le sexe à deux moments, à 2 ans d'intervalle. Région d'intérêt et comparaisons exploratoires entre groupes évaluant les changements dans la macrostructure cérébrale (volume du lobule cérébelleux, épaisseur corticale / gyrification* cérébrale, volume de substance blanche cérébrale) et la microstructure (anisotropie fractionnaire de la substance blanche, diffusivité moyenne / axiale / radiale, rapport de transfert de magnétisation ). Les taux de changement ont été corrélés au changement de la gravité neurologique, de la gravité au temps 1 et de l'âge d'apparition. Les personnes atteintes d'AF avaient un taux de perte de volume de substance blanche plus élevé que les témoins dans les pédoncules cérébelleux supérieurs et les régions cérébrales péri-thalamiques / postérieures droites, et une plus grande réduction de la gyrification du cortex moteur primaire gauche. Une plus grande perte de volume de substance blanche cérébelleuse / tronc cérébral et une perte de gyrification prémotrice dorsale droite ont été observées chez les individus présentant des symptômes neurologiques moins graves au temps 1. Inversement, une atrophie cérébrale et des modifications de la diffusivité axiale ont été observées chez les individus présentant des symptômes plus graves du temps 1. La progression de la diffusivité radiale était plus prononcée chez les individus dont la maladie avait débuté plus tôt. Une plus grande perte de gyrification prémotrice ventrale droite était corrélée à une plus grande progression neurologique. En conclusion, une hétérogénéité dans la progression de l'AF est observée au niveau neurobiologique, avec des signes de dégénérescence cérébelleuse précoce puis cérébrale. En savoir plus ...

*la gyrification est le plissement cortical qui permet le développement de la connectivité cérébrale lors du développement du foetus.

Fardeau ectopique via les moniteurs Holter dans l’AF

Avril 2021 publié par Erika Mejia, Abigail Lynch, Patrick Hearle, Oluwatimilehin Okunowo, Heather Griffis, Maully Shah, David Lynch et Kimberly Y Lin

L'ataxie de Friedreich est l'ataxie héréditaire la plus courante dont près de 60% des décès sont de nature cardiaque, avec un décès sur huit dû à une arythmie (battements irréguliers du coeur). Les battements cardiaques supplémentaires ou irréguliers, mesurés comme une ectopie*, peuvent être quantifiés à l'aide de la surveillance portable du rythme cardiaque. L’étude a cherché à décrire le fardeau ectopique dans l'AF.

À l'aide d'une étude d'histoire naturelle de patients atteints d'AF dans un seul centre, l’équipe a analysé des moniteurs de rythme cardiaque portables (Holters). La charge ectopique était définie comme la proportion de battements ectopiques auriculaires ou ventriculaires par rapport au total des battements. Sur 456 patients, 131 avaient des Holters. Soixante-huit (52,0%) étaient des hommes, l'âge médian d'apparition des symptômes était de 8 ans, l'âge médian au moment de Holter était de 17,3 ans et la durée médiane de la maladie était de 8,7 ans. [...] Les patients dont la durée de la maladie était plus longue avaient des taux plus élevés de SVE. La surveillance du rythme cardiaque peut être envisagée pour la stratification des risques cependant, une analyse à plus long terme est nécessaire. En savoir plus ...

*L'ectopie cardiaque est une malformation cardiaque se traduisant par une malposition du cœur dans l'organisme.

Penser à l’AF même chez un tout-petit avec une cardiomyopathie dilatée apparemment isolée, pas hypertrophique

02 avril 2021 publié par Anwar Baban, Marianna Cicenia, Lorena Travaglini , Federica Calí, Gessica Vasco, Paola Francalanci, Antonio Novelli, Rachele Adorisio, Antonio Amodeo, Bruno Dallapiccola, Enrico Bertini et Fabrizio Drago

Les manifestations neurologiques de l’AF précèdent souvent l'atteinte cardiaque, se présentant principalement comme une cardiomyopathie hypertrophique. Les auteurs décrivent un enfant en bas âge avec une insuffisance cardiaque sévère apparemment isolée, gérée avec succès par une transplantation cardiaque (HT). Bien que bien décrit chez les adolescents et les adultes, l'apparition de F est très rare chez les tout-petits et les caractéristiques neurologiques ataxiques sont prédominantes. Le symptôme de présentation de la cardiomyopathie est très rare. Des antécédents similaires sont rarement rapportés dans la littérature, y compris une cardiomyopathie agressive chez les enfants de moins de 5 ans. Le patient a reçu un diagnostic d’AF à un stade postopératoire en raison de manifestations neurologiques minimes. De plus, la nouveauté de cette étude réside dans la démonstration d'une expansion majeure des répétitions des triplets d'ADN dans le muscle squelettique par rapport à l'ADN des leucocytes du sang périphérique. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel l'expansion répétée des triplets est variable entre les différents tissus de l’AF, et dans ce cas, elle était plus étendue dans le tissu musculaire post-mitotique que dans les cellules sanguines.

L'étude souligne l'importance de prendre en compte cette affection rare même chez un tout-petit atteint de cardiomyopathie apparemment isolée et surtout lorsque les investigations conventionnelles donnent des résultats négatifs. Les auteurs discutent de l'effet déclencheur potentiel de la transplantation cardiaque en tant que facteur précipitant dans la manifestation de symptômes neurologiques. Cette observation concerne trois patients décrits jusqu'à présent (le troisième patient est décédé subitement). La cardiomyopathie à début précoce avec l’AF devrait accroître la sensibilisation à cette maladie rare et les auteurs soulignent le succès de l'HT. D'autres rapports sont nécessaires pour délimiter cette maladie rare chez les enfants. En savoir plus ...

Etude de l’ataxie de Friedreich chez une famille malienne

24 mars 2021 publié par Cheick A K Cissé, Lassana Cissé, Hamidou O Ba, Oumar Samassékou, Assiatou Simaga, Abdoulaye Taméga, Salimata Diarra, Seybou H Diallo, Thomas Coulibaly, Salimata Diallo, Abdoulaye Yalcouyé, Alassane B Maiga, Mohamed Keita, Kenneth H Fischbeck, Sékou F Traoré, Cheick O Guinto et, Guida Landouré du H3Africa Consortium

L'ataxie de Friedreich est l'ataxie héréditaire la plus courante dans le monde, mais n'a pas encore été signalée en Afrique noire. L’équipe de chercheurs rapportent le premier cas génétiquement confirmé dans une famille malienne. L'étude des maladies génétiques dans des populations d'origines diverses peut donner de nouvelles perspectives sur leur physiopathologie pour de futures cibles thérapeutiques. En savoir plus ...

Survie in vivo et différenciation de l'AF, neurones sensoriels dérivés de l'iPSC transplantés dans les ganglions de la racine dorsale adultes

18 mars 2021 publié par 11 scientifiques

Pour explorer les thérapies de remplacement cellulaire comme une approche possible pour traiter l'AF, cette étude a examiné la transplantation de progéniteurs neuraux sensoriels dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESC) et de cellules souches pluripotentes induites par l’AF (iPSC) dans des régions DRG de rongeurs adultes. Les données ont montré la survie et la différenciation des progéniteurs dérivés de hESC et iPSC dans le DRG 2 et 8 semaines après la transplantation, respectivement. Les cellules donneuses ont exprimé des marqueurs neuronaux, y compris des marqueurs sensoriels et gliaux, démontrant la différenciation de ces lignées. Ces nouveaux résultats constituent une première étape très significative pour montrer la possibilité d'utiliser des cellules souches comme thérapie de remplacement cellulaire pour traiter la neurodégénérescence DRG dans l’AF ainsi que d'autres neuropathies périphériques. En savoir plus ...

Le rôle des niveaux sériques de la chaîne légère neurofilamentaire (NfL) en tant que biomarqueur dans l'AF

02 mars 2021 publié par Bernice Frempong, Robert B Wilson, Kimberly Schadt et David R Lynch

Plusieurs études suggèrent que la NfL est un biomarqueur prometteur pour déterminer le stade de la maladie, suivre la progression et aider à l'identification des traitements de fond dans les troubles neurologiques. Cet article passe en revue les données présentes sur la NfL sérique dans l'AF, discute de la relation complexe entre les niveaux de NfL et la progression de la maladie et suggère qu'une compréhension plus approfondie des mécanismes de l'élévation de la NfL dans le sérum dans la FRDA est nécessaire pour en faire un biomarqueur utile dans l'AF. En savoir plus ...

L'activation du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 pourrait atténuer les symptômes cliniques de l'AF indices d'une «origine extra-cérébrale» de la maladie

23 février 2021 publié par 8 scientifiques

Ce groupe a précédemment décrit une famille présentant deux allèles GAA élargis non seulement chez le proband affecté par l’AF tardif mais également chez les deux membres asymptomatiques de la famille: la mère et la sœur cadette. Les deux ont montré une réduction significative des taux de frataxine, sans aucune manifestation de maladie. Cette étude a analysé si un mécanisme de protection pouvait contribuer à moduler le phénotype dans cette famille. Les auteurs se sont concentrés sur le facteur de transcription facteur nucléaire érythroïde 2 lié au facteur 2 (NRF2), la première ligne de défense antioxydante dans les cellules, et sur le système du glutathion (GSH), un indice de la capacité de désintoxication des espèces réactives de l'oxygène (ROS).

Les résultats montrent une grande réactivité du système GSH au déficit en frataxine, en particulier chez la mère asymptomatique, où les gènes de synthèse du GSH [glutamate-cystéine ligase (GCL)] et de détoxification du GSSG [GSH S-réductase (GSR)] étaient fortement sensible. Le GSR a été activé même chez la sœur asymptomatique et chez le proband, reflétant la nécessité de tamponner l'augmentation de GSSG.

En outre, et contrairement à l'expression de NRF2 documentée dans les tissus ataxiques, NRF2 était fortement activé chez la mère et chez la sœur cadette, alors qu'il était constitutivement faible chez le proband. Cela suggère que, malgré l'épuisement de la frataxine, la stimulation endogène de NRF2 chez les sujets asymptomatiques ataxiques peut contribuer à protéger contre les dommages oxydatifs progressifs, aidant à prévenir l'apparition de symptômes neurologiques et mettant en évidence une «origine extra-cérébrale» de la maladie. En savoir plus ...

Diaphonie* entre noyau et mitochondrie dans la maladie humaine, homéostasie mitochondriale du fer et du calcium dans l'AF

5 mars 2021 publié par Jordi Tamarit, Elena Britti, Fabien Delaspre, Marta Medina-Carbonero, Arabela Sanz-Alcázar, Elisa Cabiscol et Joaquim Ros

Les preuves indiquent que la carence en frataxine provoque un déséquilibre de l'homéostasie* du fer. Néanmoins, au cours de la dernière décennie, de nombreux résultats ont également mis en évidence l'importance du déséquilibre calcique dans les effets délétères en aval causés par une carence en frataxine. Dans cette revue, le rôle de ces deux métaux a été rassemblé pour donner une vue d'ensemble de l'impact de la dyshoméostasie du fer et du calcium sur les fonctions cellulaires et, par conséquent, quelles stratégies peuvent être suivies pour trouver une thérapie efficace pour la maladie. En savoir plus ...

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Les frataxines émergent en tant que nouveaux acteurs de la machinerie antioxydante intracellulaire

20 février 2021 publié par Ana Belén Uceda, Josefa Donoso, Juan Frau, Bartolomé Vilanova et Miquel Adrover

Le manque de frataxine induit la dérégulation de l'homéostasie mitochondriale du fer et du stress oxydatif, ce qui provoque finalement la mort neuronale. Le mécanisme par lequel la frataxine régule l'équilibre du stress oxydatif est plutôt complexe et mal compris. Bien que l'absence de frataxines humaines (Hfra) et de levure (Yfh1) rende les cellules sensibles au stress oxydatif, cela ne se produit pas lorsque le gène de la frataxine est éliminé chez E. coli. Pour mieux comprendre les rôles biologiques de Hfra et Yfh1 en tant qu'antioxydants endogènes, ce groupe a étudié leur capacité à inhiber la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) à partir de la dégradation catalysée par des ions Cu2+ et Fe3+ de l'acide ascorbique. Les deux protéines réduisent considérablement la formation de ROS et, au cours de ce processus, elles ne sont pas oxydées. De plus, ils ont également démontré que la simple présence de Yfh1 ou Hfra suffit à protéger une protéine hautement sujette à l'oxydation telle que l'α-synucléine. Cette intervention non spécifique (sans liaison directe) suggère que les frataxines pourraient agir comme un bouclier pour empêcher l'oxydation d'un large ensemble de protéines intracellulaires et renforce l'idée que la frataxine peut être utilisée pour prévenir les pathologies neurologiques liées à un stress oxydatif accru. En savoir plus ...

Cartographie quantitative de la sensibilité du profil cérébral en fer dans les maladies neurodégénératives

18 février 2021 publié par une équipe de 18 scientifiques.

Le fer est de plus en plus impliqué dans la pathologie des maladies neurodégénératives. Au cours de la dernière décennie, le développement de la nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique, la cartographie quantitative de la susceptibilité (QSM), a permis une étude plus complète de la distribution du fer dans le cerveau. Le but de cette revue systématique était de fournir une synthèse des résultats des études QSM existantes sur les maladies neurodégénératives. Les auteurs ont identifié 80 enregistrements en recherchant dans les bases de données MEDLINE, Embase, Scopus et PsycInfo. Les troubles étudiés dans ces études comprenaient la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Wilson, la maladie de Huntington, l'ataxie de Friedreich, l'ataxie spinocérébelleuse, la maladie de Fabry, la dystrophie myotonique, la neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase et la neurodégénérescence associée aux protéines de la membrane mitochondriale.

En règle générale, la QSM a révélé une susceptibilité magnétique accrue, suggérant une augmentation de la teneur en fer, dans les régions cérébrales associées à la pathologie de chaque trouble, telles que l'amygdale et le noyau caudé dans la maladie d'Alzheimer, la substance noire dans la maladie de Parkinson, le cortex moteur dans sclérose latérale amyotrophique, noyaux gris centraux dans la maladie de Huntington et noyau denté cérébelleux dans l'AF. En outre, l'augmentation de la susceptibilité magnétique était en corrélation avec la durée de la maladie et la gravité des caractéristiques cliniques de certains troubles. Bien que le nombre d'études soit encore limité dans la plupart des maladies neurodégénératives, les preuves existantes suggèrent que la QSM peut être un outil prometteur dans l'étude de la neurodégénérescence. En savoir plus ...

Variabilité phénotypique auditive chez les patients atteints d'AF

18 février 2021 publié par Nehzat Koohi, Gilbert Thomas-Black, Paola Giunti et Doris-Eva Bamiou

La déficience auditive neurale est une caractéristique clinique clé de l'AF. Nous visions à caractériser le spectre phénotypique de la déficience auditive dans l’AF afin de faciliter l'identification précoce et la prise en charge rapide de la déficience auditive chez les patients AF et d'explorer la relation entre la gravité de la déficience auditive avec des variables génétiques (la taille d'expansion des répétitions trinucléotidiques GAA , GAA1 et GAA2), lorsqu'ils sont contrôlés pour des variables telles que la durée de la maladie, la gravité de la maladie et l'état cognitif. Vingt-sept patients AF génétiquement confirmés ont bénéficié d’une évaluation audiologique de base (audiométrie tonale pure, émissions otoacoustiques, réponse auditive du tronc cérébral). Vingt de ces patients ont eu une évaluation supplémentaire du traitement auditif psychophysique, y compris un test de traitement temporel auditif (test des lacunes dans le test de bruit) et un test de perception de la parole binaurale qui évalue le traitement spatial (Listening in Spatialized Noise-Sentences Test).

La capacité de traitement auditif spatial et auditif temporel était significativement associée à la longueur de répétition de GAA1. Les patients avec GAA1 supérieur à 500 répétitions avaient des déficits de traitement temporel et spatial auditif plus sévères, conduisant à une perception de la parole plus faible. De plus, la capacité de traitement spatial était fortement corrélée avec le score du Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Il s'agit de la première étude à démontrer une association entre le génotype et le phénotype de traitement spatial auditif chez les patients atteints d’AF Le traitement temporel auditif, la conduction neuronale du son, le traitement spatial et la perception de la parole ont été plus sévèrement affectés chez les patients avec GAA1 supérieur à 500 répétitions. Les résultats de cette étude peuvent indiquer que la privation auditive joue un rôle dans le développement de troubles cognitifs légers chez les patients ataxiques.

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Valeur pronostique de la déformation longitudinale et de la fraction d'éjection ventriculaire

13 février 2021 publié par L Legrand, C Heuze, A Diallo, M L Monin, C Ewenczyk, E Vicaut, G Montalescot, R Isnard, A Durr et F Pousset

La maladie cardiaque est la principale cause de décès dans l'AF, les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG) ayant le pronostic le plus défavorable. La souche longitudinale (LS) semble être un meilleur prédicteur du résultat que la FEVG dans différentes maladies.

La valeur pronostique de LS mesurée à partir de la vue à 4 chambres a été comparée à LVEF. De 2003 à 2017, des patients consécutifs atteints d'AF ont été inclus et une analyse LS a été réalisée rétrospectivement. 140 patients ont été étudiés, avec un âge médian de 34 (26-41) ans (Q1-Q3) avec un âge d'apparition de 14 (11-19) ans et des répétitions GAA sur l'allèle le plus court de 600 (467-783) pb. La LS moyenne était de 19,9 ± 5,0% et la FEVG 64 ± 8%. Après un suivi moyen de 7,4 ± 3,9 ans, 14 patients sont décédés. Dans l'analyse de Cox univariée, la mortalité toutes causes confondues était associée à : LS (HR 0,83; IC à 95%, 0,75-0,91, p = 0,0002), FEVG (HR 0,30; IC à 95%, 0,19-0,49, p <0,0001), GAA répétitions sur l'allèle le plus court (HR 1,29; IC à 95%, 1,10-1,51, p = 0,002), âge au début (HR 0,87; IC à 95%, 0,77-0,98, p = 0,018), diamètre systolique LV (HR 1,17; 95% IC, 1,09-1,26, p <0,0001), indice LVMass (HR 1,02; IC à 95%, 1,00-1,04, p = 0,027) et diamètre diastolique LV (HR 1,12; IC à 95%, 1,01-1,23, p = 0,028) .

Dans l'analyse multivariée, la FEVG était le seul prédicteur indépendant de la mortalité (HR 0,41; IC à 95%, 0,23-0,74, p = 0,0029). En AF, LS n'était pas un prédicteur indépendant de la mortalité, la FEVG est restée le seul prédicteur indépendant dans la présente étude.

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Perspectives futures de la thérapie génique pour l'AF

11 février 2020 publié par Gabriel Ocana-Santero, Javier Díaz-Nido et Saúl Herranz-Martín

La thérapie génique est une approche thérapeutique plausible pour l'ataxie de Friedreich. En effet, les modèles de souris ataxiques ont été traités avec des vecteurs viraux codant pour la frataxine ou des neurotrophines, comme le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, montrant des résultats prometteurs. Ainsi, la thérapie génique se consolide de plus en plus comme l'une des thérapies les plus prometteuses. Cependant, plusieurs obstacles doivent être surmontés, notamment l'immunotoxicité* et la phénotoxicité*. Cet article passe en revue l'état de l'art de la thérapie génique dans l'AF, en abordant les principaux défis et les solutions les plus réalisables pour eux. En savoir plus ...

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Mesurer les troubles de la marche avec une méthode inspirée des théories du contrôle moteur

6 février 2021 publié par Arnaud Gouelle , Samantha Norman, Bryanna Sharot , Stephanie Salabarria, Sub Subramony et Manuela Corti

Il a été constaté que l'analyse de la marche instrumentée peut fournir des informations associées à la performance d'un patient et aider à remédier aux lacunes des mesures de résultats actuellement disponibles. L'objectif de cet article méthodologique est de définir le contexte et de justifier une nouvelle mesure de résultat inspirée des théories du contrôle moteur pour analyser la marche à l'aide de paramètres spatio-temporels. La méthode est appliquée à une population d'individus atteints d'ataxie de Friedreich (AF), une maladie neurodégénérative. L'échantillon de population était composé de 19 sujets ataxiques, âgés de 11 à 65 ans, qui se déplaçaient soit de manière autonome, avec une canne, soit avec un déambulateur.

Trois scores basés sur la distance par rapport aux données normatives saines ont été utilisés: le score de l'organisation, le score de variabilité et une mesure globale, le score global d'ambulation. Les scores ont ensuite été comparés à l'échelle d'évaluation et de notation de l'ataxie (SARA) Gait Score (SARA-GS), une échelle clinique actuellement utilisée pour l'analyse de la marche en AF. Les scores d'organisation ont démontré une détérioration longitudinale des caractéristiques de la démarche des ambulateurs indépendants à ceux qui se déplaçaient avec un déambulateur. Les scores de variabilité reflétaient principalement l'instabilité dynamique, qui est devenue plus grande à mesure que le besoin d'une aide à la marche ou le passage d'une canne à un déambulateur était imminent. La valeur globale donnée par le Global Ambulation Score, qui prend en compte à la fois le score de l'organisation, le score de variabilité et le niveau de l'appareil fonctionnel, a démontré une relation logarithmique avec le SARA-GS. Dans l'ensemble, ces résultats mettent en évidence que les deux composants introduits doivent être analysés simultanément et suggèrent que le score global d'ambulation peut être une mesure de résultats valable pour la progression de la maladie.

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Les voies de réparation de l'ADN sont modifiées dans les modèles de cellules neurales déficitaires en frataxine

26 janvier 2021 publié par Jara Moreno-Lorite, Sara Pérez-Luz, Yurika Katsu-Jiménez, Daniel Oberdoerfer et Javier Díaz-Nido

Dans le cadre des efforts globaux pour comprendre la base moléculaire de la neurodégénérescence dans l'AF, une nouvelle lignée de cellules neurales humaines avec knockdown FXN induite par la doxycycline a été établie. Cette lignée cellulaire, appelée ci-après iFKD-SY, est dérivée du neuroblastome humain SH-SY5Y et conserve la capacité de se différencier en cellules matures de type neurone. Dans les cellules iFKD-SY proliférantes et différenciées, l'induction d'un déficit en FXN s'accompagne d'une augmentation du stress oxydatif et des dommages à l'ADN, d'une activité enzymatique aconitase réduite, de niveaux plus élevés de p53 et p21, d'activation de la caspase-3 et de l'apoptose ultérieure.

Plus intéressant encore, les cellules iFKD-SY déficientes en FXN présentent une dérégulation transcriptionnelle importante dans de nombreux gènes impliqués dans les voies de réparation de l'ADN. Les niveaux de certaines protéines cruciales impliquées dans la réparation de l'ADN semblent nettement diminués.

En outre, des changements similaires sont trouvés dans deux modèles de cellules neurales supplémentaires de déficit en FXN: des cultures primaires de neurones de souris déficients en FXN et des cellules souches de muqueuses olfactives humaines obtenues à partir de biopsies de patients ataxiques. Ces résultats suggèrent que la carence en FXN conduit à une régulation à la baisse des voies de réparation de l'ADN qui synergise avec le stress oxydatif pour provoquer des dommages à l'ADN, qui peuvent être impliqués dans la pathogenèse de l’AF. Ainsi, un échec de la réparation de l'ADN peut être considéré comme un mécanisme moléculaire commun partagé contribuant à la neurodégénérescence dans un certain nombre d'ataxies héréditaires, y compris l’AF. En savoir plus ...

Efficacité de l'échocardiographie pour le diagnostic différentiel de l'hypertrophie ventriculaire gauche

18 janvier 2021 publié par Hidekazu Tanaka

L'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH) est une observation fréquente de l'imagerie dans la pratique clinique quotidienne, et sa présence est associée à de mauvais résultats et des arythmies ventriculaires. Il est couramment détecté chez les athlètes, l'hypertension artérielle, la sténose aortique, la cardiomyopathie hypertrophique, l'amylose cardiaque, la maladie de Fabry ou l'ataxie de Friedreich.

L'échocardiographie joue un rôle important dans la détection de la LVH et des causes sous-jacentes dans la pratique clinique actuelle. Alors que l'échocardiographie est essentielle pour la quantification et la détection précoce pour diverses maladies cardiovasculaires, il a été rapporté que les paramètres échocardiographiques de suivi du speckle sont également utiles pour la détection des anomalies structurelles précoces du ventricule gauche (VG).

En particulier, la souche longitudinale globale (GLS) évaluée par échocardiographie bidimensionnelle avec suivi des taches serait un marqueur sensible des anomalies subtiles précoces de la performance du myocarde VG, utile pour la prédiction des résultats pour diverses maladies cardiaques et supérieure aux indices échocardiographiques conventionnels. GLS est déterminé comme la déformation longitudinale maximale moyenne de 18 segments LV à partir de vues apicales standard et peut être évaluée comme un tracé polaire.

Cette cartographie des souches longitudinales de parcelle polaire offre un aperçu visuel intuitif de l'état de la fonction myocardique longitudinale VG globale et régionale de diverses cardiomyopathies avec LVH. Cette cartographie est cliniquement réalisable et les modèles de parcelle pouvant être obtenus à la suite du développement ultérieur de cette technique pour la pratique clinique fournissent des indices sur l'étiologie des cardiomyopathies. Cet article passe en revue l'efficacité de l'échocardiographie pour le diagnostic différentiel de la LVH, avec un accent particulier sur l'utilité de la souche longitudinale de suivi des taches.

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Dextérité de la main et dysfonctionnement pyramidal dans l'AF, étude du tapotement des doigts

18 janvier 2021 publié par Gilles Naeije, Antonin Rovai, Massimo Pandolfo et Xavier De Tiège

Contexte : La perte de dextérité de la main a un impact profond sur le handicap chez les patients atteints de maladies cérébelleuses, pyramidales ou extrapyramidales. L'analyse de plusieurs paramètres de tapotement du doigt (FT) peut contribuer à identifier la physiopathologie sous-jacente, tout en fournissant un outil d'évaluation clinique quantitative, en particulier chez les patients qui ne sont pas évalués de manière fiable à l'aide d'échelles d'évaluation clinique. Ici, l’équipe a utilisé une méthode automatisée d'analyse FT dans l'AF pour démêler cérébelleux (variabilité du taux FT importante), extrapyramidale (réduction d'amplitude progressive FT sans ralentissement du taux de tapotement) et pyramidale (diminution progressive du taux FT et de l'amplitude) contribution à la perte de dextérité des membres supérieurs. Les paramètres FT ont ensuite été mis en relation avec les paramètres cliniques de ‘lAF et les potentiels évoqués moteurs des membres supérieurs (MPE).

Méthode : 24 patients AF et des sujets sains appariés ont effectué une FT avec la main dominante pendant 90 secondes. Le taux FT, la variabilité du taux FT, l'amplitude FT et les régressions linéaires des paramètres de mouvement FT ont été automatiquement calculés. 11 patients ont subi des MPE, mesurés au premier interosseux dorsal de la main dominante pour déterminer le temps de conduction motrice centrale (CMCT).

Résultats : les patients AF avaient un taux de FT plus lent et plus régulier que les témoins. 11Onze patients AF ont montré un ralentissement du taux de FT. Ces patients avaient une durée de la maladie plus longue et des scores d'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA) plus élevés. Sept patients avec un ralentissement du taux de FT avaient une MEP et tous présentaient une CMCT prolongée, tandis que les 4 autres patients avec un taux de FT constant avaient une CMCT normale.

Conclusion : Cette étude fournit des preuves d'une implication importante du dysfonctionnement pyramidal dans la perte de dextérité des membres supérieurs ainsi qu'une mesure des résultats potentiels pour les études cliniques sur l’AF. En savoir ...

Les épiallèles méthylés et non méthylés soutiennent le silençage épigénétique panaché dans l'AF

11 janvier 2021 publié par une équipe 12 scientifiques

L'ataxie de Friedreich (AF) est généralement causée par l'homozygosité pour un triplet-répétition GAA élargi dans l'intron 1 du gène FXN, ce qui entraîne un déficit transcriptionnel par silençage épigénétique. La plupart des patients sont homozygotes pour les allèles contenant> plus de 500 triplets, mais un sous-ensemble (~ 20%) a au moins un allèle élargi avec moins de 500 triplets et un phénotype nettement plus doux. L’équipe montre que dans l'ADN de patient AF, la méthylation se propage en amont de la répétition étendue, plus que précédemment reconnue, et établit une région d'hyperméthylation spécifique à l’AF dans l'intron 1 (~ 90% dans l’AF contre moins de 10% dans le reste de la population) en tant que nouvelle signature épigénétique. L'hyperméthylation de cette région méthylée différentiellement (AF-DMR) a été observée dans une variété de cellules dérivées de patients, elle était significativement corrélée avec le déficit transcriptionnel FXN et l'âge d'apparition, et elle est revenue à l'état de non-maladie dans les neurones iPSC corrigés isogéniquement. [...] La proportion de gènes FXN somatiques non mis en silencieux est un déterminant phénotypique non reconnu dans l’AF, et a des implications pour le déploiement de thérapies efficaces. En savoir plus ...

Le fumarate de diméthyle augmente en fonction de la dose l'expression et la fonction des gènes mitochondriaux dans les muscles et le cerveau des souris modèles d'AF

11 janvier 2021 publié par Chun Kiu Hui, Elena N Dedkova, Claire Montgomery et Gino Cortopassi

Le fumarate de diméthyle (DMF) augmente en fonction de la dose l'expression et la fonction des gènes mitochondriaux dans les cellules et pourrait être considéré comme un traitement contre la maladie mitochondriale héréditaire, y compris l'AF. Ici, les auteurs ont testé la capacité du DMF à augmenter en fonction de la dose la fonction mitochondriale, l'expression des gènes mitochondriaux (protéine de frataxine et cytochrome oxydase) et le nombre de copies mitochondriales chez des souris de type sauvage C57BL6 et le modèle de souris FXNKD de l'AF. DMF a d'abord été dosé à 0-320 mg/kg chez des souris C57BL6 et les auteurs ont observé une toxicité significative au-dessus de 160 mg/kg par voie orale, définissant la dose maximale tolérée, MTD. L'administration orale de souris C57BL6 dans la gamme 0-160 mg/kg a identifié une augmentation maximale de l'activité aconitase et de l'expression du gène mitochondrial dans le cerveau et les quadriceps à 110 mg/kg de DMF, définissant ainsi la dose efficace maximale, MED. La MED du DMF chez la souris chevauche les doses équivalentes humaines actuellement approuvées de DMF prescrites pour la sclérose en plaques (480 mg/jour) et le psoriasis (720 mg/jour).

Dans le modèle murin FXNKD de l'AF, qui présente un déficit induit par la doxycycline en protéine de frataxine, les auteurs ont observé des diminutions significatives de plusieurs paramètres mitochondriaux, y compris des déficits dans le cerveau mitochondrial Complex 2, Complex 4 et aconitase activité, soutenant l'idée que la frataxine une carence réduit l'expression des gènes mitochondriaux, les fonctions mitochondriales et la biogenèse. 110 mg/kg de DMF oral ont sauvé ces activités enzymatiques dans le cerveau et sauvé l'expression de la frataxine et de la cytochrome oxydase dans le cerveau, le cervelet et le muscle quadriceps du modèle de souris FXNKD. Pris ensemble, ces résultats soutiennent l'idée d'utiliser des molécules à base de fumarate pour traiter l'AF ou d'autres maladies mitochondriales.

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Ataxie de Friedreich à l'époque du COVID-19 : impact actuel et possibilités futures

6 janvier 2021 publié par Tommaso Schirinzi, Andrea Sancesario, Enrico Castelli, Enrico Bertini et Gessica Vasco

L'épidémie de COVID-19 a profondément affecté la vie quotidienne des patients atteints de maladies neurodégénératives, y compris ceux atteints d'ataxie. Les effets sur les essais interventionnels ont été récemment décrits. À l'inverse, les changements dans les programmes d'activité physique, qui sont cruciaux dans la prise en charge des patients ataxiques, n'ont pas encore été évalués.Nous avons utilisé ici une enquête électronique structurée pour interroger vingt patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF) sur les changements de l'activité physique pendant le verrouillage en Italie.

La physiothérapie régulière a été interrompue pour la plupart des patients et jusqu'à 60% d'entre eux ont signalé une aggravation substantielle de leur état de santé global. Cependant, les patients AF (en particulier ceux légèrement affectés) ont adopté volontairement des stratégies de formation à domicile et, dans 30% des cas, ont utilisé des outils technologiques (TBT) pour faire de l'exercice. La crise sanitaire a ainsi révélé le besoin urgent d'accompagner les patients ataxiques s'améliorant. des systèmes d’activité physique à distance et d’assistance technologique. En savoir plus ...

Effets de la liaison de Fe 2 + / Fe 3+ sur la frataxine humaine et à sa variante D122Y

17 décembre 2020 publié par Davide Doni, Leonardo Passerini, Gérard Audran, Sylvain R A Marque, Marvin Schulz, Javier Santos, Paola Costantini, Marco Bortolus et Donatella Carbonera

La frataxine (FXN) est une protéine dont la carence entraîne l'AF. La fonction physiologique réelle de la FXN a longtemps été débattue sans parvenir à un accord général. Cependant, il est communément admis que la protéine est impliquée dans la machinerie du cluster biosynthétique fer-soufre (ISC), et plusieurs auteurs ont souligné qu'elle participe également à l'homéostasie du fer.

Cette étude utilise le marquage de spin dirigé vers le site couplé à la résonance paramagnétique électronique (SDSL EPR) pour ajouter de nouvelles informations sur les effets de la liaison du fer ferrique (Fe 3+) et ferreux (Fe 2+) sur les propriétés de la frataxine humaine in vitro.

Les chercheurs démontrent que le Fe 3+ provoque une agrégation réversible sans interfaces préférées de manière dépendante de la concentration, en commençant à des concentrations relativement faibles (gamme micromolaire), alors que le Fe 2+ se lie sans induire d'agrégation. De plus, leurs expériences montrent que la liaison ferreuse n'entraîne pas de changements de conformation protéique. Les données rapportées dans cette étude révèlent que les stœchiométries de liaison actuellement rapportées doivent être prises avec prudence. L'utilisation d'un spin label résistant à la réduction, ainsi que la comparaison de l'effet de liaison de Fe 2+ chez le type sauvage et dans le variant pathologique D122Y de la frataxine, leur ont permis de caractériser les propriétés de liaison Fe 2+ de différents sites protéiques et de mettre en évidence l'effet de la substitution D122Y sur les résidus environnants. Ils suggérent que Fe 2+ et Fe 3+ pourraient jouer un rôle pertinent dans le contexte des fonctions physiologiques FXN proposées. En savoir plus ...

Développement d'une mesure instrumentée de la fonction des membres supérieurs dans l'AF

5 janvier 2021 publié par Louise A Corben, Khoa D Nguyen, Pubudu N Pathirana, Malcolm K Horne, David J Szmulewicz, Melissa Roberts et Martin B Delatycki

La fonction du membre supérieur chez les personnes atteintes d'AF détermine la capacité à participer aux activités quotidiennes. Les mesures actuelles des membres supérieurs disponibles ne capturent pas entièrement les déficiences liées à l'AF. Ce groupe a développé une mesure objective, l'Ataxia Instrumented Measure-Spoon (AIM-S), qui consiste en une cuillère équipée d'un dispositif de capture de mouvement sans fil BioKin, et des algorithmes qui analysent ces signaux, pour mesurer l'ataxie du membre supérieur pendant la phase pré-orale de l'alimentation. Le but de cette étude était d'évaluer l'AIM-S en tant que résultat clinique sensible et fonctionnellement pertinent à utiliser dans les essais cliniques.

Une étude prospective a évalué la capacité de l'AIM-S à détecter un changement de la fonction des membres supérieurs sur 48 semaines. La gravité clinique de l'AF, les performances au test Peg à neuf trous et au test Box and Block et les réponses à un questionnaire spécialement conçu concernant l'acceptabilité de l'AIM-S ont été enregistrées. Quarante personnes atteintes d'AF et 20 participants témoins ont terminé l'évaluation de base. Trente personnes atteintes d'AF ont terminé la deuxième évaluation. La sensibilité de l'AIM-S pour détecter une détérioration de la fonction des membres supérieurs était supérieure à celle d'autres mesures.

Les résultats rapportés par les patients ont indiqué que l'AIM-S reflétait une activité quotidienne et était plus agréable à réaliser que d'autres évaluations. L'AIM-S est une mesure plus précise et moins variable de la fonction des membres supérieurs dans l'AF que les mesures existantes. L'AIM-S est perçu par les personnes atteintes d'AF comme étant lié à la vie quotidienne et permettra aux personnes non ambulantes d'être incluses dans de futurs essais cliniques.

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Les protéines type thiorédoxine et glutarédoxine, cibles potentielles pour le développement de nouveaux traitements

10 décembre 2020 publié par Marta Seco-Cervera, Pilar González-Cabo, Federico V Pallardó, Carlos Romá-Mateo et José Luis García-Giménez

La famille des thiorédoxines est constituée d'un petit groupe de protéines redox présentes dans tous les organismes et composées de thiorédoxines (TRX), de glutarédoxines (GLRX) et de peroxiredoxines (PRDX) qui se trouvent dans le liquide extracellulaire, le cytoplasme, les mitochondries et le noyau avec fonctions qui incluent, entre autres, l’antioxydation, la signalisation et le contrôle transcriptionnel.

L'importance des protéines de la famille des thiorédoxines dans les maladies neurodégénératives gagne en pertinence car certaines de ces protéines ont démontré un rôle important dans le système nerveux central en médiant la neuroprotection contre le stress oxydatif, en contribuant à la fonction mitochondriale et en régulant l'expression des gènes. Plus précisément, dans le contexte de l’AF, les protéines de la famille des thiorédoxines peuvent avoir un rôle particulier dans la régulation de l'expression et de la fonction de Nrf2, dans le métabolisme des grappes Fe-S, contrôlant l'expression des gènes situés au niveau de l'élément de réponse au fer (IRE ) et régulant probablement la ferroptose. Par conséquent, la compréhension des mécanismes qui lient étroitement les protéines de la famille des thiorédoxines aux processus cellulaires affectés dans l’AF servira de pierre angulaire pour concevoir des stratégies thérapeutiques améliorées. En savoir plus ...

Le calcitriol augmente les niveaux de frataxine et restaure la fonction mitochondriale dans les modèles cellulaires de l'AF

11 décembre 2020 publié par 9 scientifiques

L'AF est une maladie neurodégénérative causée par une carence en frataxine, une protéine mitochondriale. Dans les cultures primaires de neurones des ganglions de la racine dorsale, l’équipe scientifique a montré que l'épuisement de la frataxine entraînait une diminution des niveaux de l'échangeur de calcium mitochondrial NCLX, la dégénérescence des neurites et la mort cellulaire apoptotique. Elle décrit ici que les neurones des ganglions de la racine dorsale déficients en frataxine présentent de faibles niveaux de ferrédoxine 1, une protéine mitochondriale contenant un cluster Fe / S qui interagit avec la frataxine et, fait intéressant, est essentielle pour la synthèse du calcitriol, la forme active de la vitamine D. Selon leurs données, la supplémentation en calcitriol, utilisée à des concentrations nanomolaires (10-9), est capable d'inverser les marqueurs moléculaires et cellulaires modifiés dans les neurones DRG.

Le calcitriol est capable de récupérer les niveaux de ferrédoxine 1 et de NCLX et de restaurer le potentiel de membrane mitochondriale indiquant une amélioration globale de la fonction mitochondriale. En conséquence, une réduction des marqueurs apoptotiques et une dégénérescence des neurites a été observée et, en conséquence, la survie cellulaire a également été récupérée. Tous ces effets bénéfiques seraient expliqués par la découverte que le calcitriol est capable d'augmenter les niveaux de frataxine mature à la fois dans les neurones DRG déficients en frataxine et dans les cardiomyocytes*. Remarquablement, cette augmentation se produit également dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes* dérivées de patients AF. En conclusion, ces résultats fournissent des bases moléculaires pour considérer le calcitriol pour une approche thérapeutique facile et abordable pour les patients AF. En savoir plus ...

* Les cardiomyocytes sont les cellules musculaires du cœur. Un lymphoblaste est une cellule lymphoïde souche de la moelle osseuse, jeune cellule précurseur des lymphocytes, ces derniers ont un rôle majeur dans le système immunitaire .

Dysfonctionnement mitochondrial dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives

28 novembre 2020 publié par 7 scientifiques

En plus de la synthèse d'ATP, les mitochondries sont des organites hautement dynamiques qui modulent l'apoptose, la ferroptose et l'activation de l'inflammasome. En exécutant ces fonctions variées, les mitochondries jouent un rôle critique dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et l'ataxie de Friedreich, entre autres. Une biogenèse mitochondriale altérée et une dynamique mitochondriale anormale contribuent au dysfonctionnement mitochondrial dans ces maladies.

De plus, les mitochondries dysfonctionnelles jouent un rôle essentiel dans la signalisation de l'activation de l'inflammasome et de la ferroptose. Des thérapies sont en cours de développement pour contourner l'activation de l'inflammasome et la ferroptose dans les mitochondries dysfonctionnelles. Cibler ces aspects du dysfonctionnement mitochondrial peut présenter des stratégies thérapeutiques viables pour combattre les maladies neurodégénératives. Cette revue vise à résumer le rôle des mitochondries dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives et à présenter les approches thérapeutiques actuelles qui ciblent le dysfonctionnement mitochondrial dans ces maladies. En savoir plus ...

Cibles thérapeutiques du système nerveux central dans l'AF

25 novembre 2020 publié par Ian Harding, David R Lynch, Arnulf Koeppen et Massimo Pandolfo

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie multisystémique héréditaire autosomique récessive, caractérisée par des différences marquées dans la vulnérabilité des systèmes neuronaux. En général, le système proprioceptif semble être affecté tôt, tandis que plus tard dans la maladie, le noyau denté du cervelet et, dans une certaine mesure, les voies corticospinales dégénèrent. À l'ère actuelle de l'expansion des découvertes thérapeutiques dans l’AF, y compris des progrès vers de nouvelles thérapies géniques, une considération plus approfondie et plus spécifique des cibles de traitement potentielles dans le système nerveux est nécessaire.

Cette étude réexamine la neuropathologie de l’AF, reconnaissant de nouveaux problèmes superposés aux découvertes classiques et disséqué les aspects du système nerveux périphérique (SNP) et du système nerveux central (SNC) de la maladie et les types de cellules affectées. Comprendre l'évolution temporelle des changements neuropathologiques est nécessaire pour identifier les zones de progression modifiable de la maladie et les emplacements du SNC et du SNP qui peuvent être ciblés à différents moments. Comme la plupart des cibles majeures de la thérapie à long terme se trouvent dans le SNC, la présente revue utilise plusieurs outils pour évaluer l'importance de localisations spécifiques du SNC en tant que cibles. En plus des observations cliniques, les conceptualisations incluent ici des approches physiologiques, pathologiques et d'imagerie, ainsi que des modèles animaux. A travers l'analyse d'un ensemble plus complet de données dérivées de plusieurs techniques cette étude fournit un résumé complet des cibles thérapeutiques dans l’AF. En savoir plus ...

Ferroptose, une maladie neurodégénérative induite par les métaux

13 novembre 2020 publié par Piergiorgio La Rosa, Sara Petrillo, Maria Teresa Fiorenza, Enrico Silvio Bertini et Fiorella Piemonte

La ferroptose est une atteinte cellulaire dépendante du fer, résultant de l'accumulation d'espèces réactives d'oxygène à base de lipides lorsque les systèmes de réparation dépendants du glutathion sont compromis. La peroxydation lipidique, l'altération mitochondriale et la dyshoméostasie du fer sont la marque de la ferroptose, qui est en train de devenir un acteur crucial de la neurodégénérescence. Cette revue fournit une analyse des progrès les plus récents dans la ferroptose, avec un accent particulier sur l'ataxie de Friedreich (AF), la maladie neurodégénérative autosomique récessive la plus courante, causée par des niveaux réduits de frataxine, une protéine mitochondriale impliquée dans la synthèse des grappes fer-soufre et défenses antioxydantes. L'hypothèse est que les dommages oxydatifs induits par le fer s'accumulent avec le temps dans l'AF, abaissant le seuil de ferroptose, détruisant les cellules neuronales et conduisant à une insuffisance cardiaque. L'utilisation de médicaments anti-ferroptose combinés à des traitements capables d'activer la réponse antioxydante sera d'une importance capitale dans le traitement de l'AF, comme dans de nombreuses autres maladies neurodégénératives déclenchées par le stress oxydatif. En savoir plus ...

La phénothiazine, une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies liées au stress oxydatif

12 novembre 2020 publié par Jun Liu, Indrajit Bandyopadhyay, Lei Zheng, Omar M Khdour et Sidney M Hecht

La ferroptose est associée à divers troubles, y compris les maladies neurodégénératives (par exemple, l'AF, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson), les accidents vasculaires cérébraux et le cerveau traumatique. blessure. Récemment, les auteurs ont montré que les analogues lipophiles du bleu de méthylène (MB) et du violet de méthylène (MV) favorisaient tous deux une augmentation des taux de frataxine et de la biogenèse mitochondriale, en plus de leur activité antioxydante dans les cellules AF cultivées. Cette étude rapporte la synthèse de séries d'analogues lipophiles de phénothiazine qui inhibent fortement la ferroptose. Les composés les plus prometteurs (1b-5b) ont présenté une protection améliorée par rapport à la phénothiazine mère contre l’atteinte des cellules ferroptotiques induite par l'érastine et le RSL3. Ces analogues ont une puissance équivalente ou meilleure que la ferrostatine-1 (Fer-1) et la liproxstatine-1 (Lip-1), qui sont parmi les inhibiteurs les plus puissants. Ils représentent de nouveaux composés phares ayant un potentiel thérapeutique dans des modèles de maladie liés à la ferroptose tels que l’AF.

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Analyse du contrôle postural en position assise par cartographie de la pression

13 novembre 2020 publié par María Mercedes Reguera-García, Raquel Leirós-Rodríguez, Lorena Álvarez-Barrio et Beatriz Alonso-Cortés Fradejas

Les évaluations du contrôle postural chez les patients atteints de maladies neurologiques manquent de fiabilité et de sensibilité aux petits changements dans la fonctionnalité du patient. L'apparition de la cartographie de la pression a permis une évaluation quantitative du contrôle postural en position assise. Cette étude a été réalisée pour déterminer les évaluations en cartographie de la pression et vérifier si elles sont différentes entre les trois groupes d'échantillons (sclérose en plaques, lésion de la moelle épinière et ataxie de Friedreich), et pour déterminer si les variables extraites de l'analyse de cartographie de la pression sont plus sensibles que des tests fonctionnels pour évaluer le contrôle postural du tronc. Une étude de série de cas a été réalisée sur un échantillon de 10 patients adultes atteints de sclérose en plaques (n = 2), de lésion médullaire (n = 4) et d'AF (n = 4). Les tests appliqués étaient les suivants :

  • cartographie de la pression,

  • test de portée latérale assis,

  • test de portée fonctionnelle assis,

  • échelle d'équilibre de Berg,

  • échelle de posture et de capacité posturale,

  • test de fonction en position assise

  • test de contrôle du tronc.

Les participants atteints d'AF ont montré une tendance à présenter une pression moyenne plus élevée sur le siège du fauteuil roulant du sujet par rapport aux autres groupes. En parallèle, les utilisateurs souffrant de lésions médullaires ont montré une tendance à présenter les valeurs les plus élevées de pression maximale et de zone de contact. Les personnes ayant des pathologies neurologiques différentes et des résultats similaires dans les tests fonctionnels ont des résultats très différents dans la cartographie de la pression. S'il n'est pas possible d'établir une forte corrélation statistique, les relations entre les variables de cartographie de pression et les tests fonctionnels semblent être nombreuses, notamment dans le groupe sclérose en plaques. En savoir plus ...

Défauts moléculaires dans l'AF : convergence du stress oxydatif et des anomalies cytosquelettiques

09 novembre 2020 publié par Frances M Smith et Daniel J Kosman

L'AF est une maladie à multiples facettes caractérisée par une perte sensori-motrice progressive, une neurodégénérescence, une accumulation de fer dans le cerveau et une cardiomyopathie hypertrophique. La maladie fait suite à la perte de la frataxine (FXN), une protéine chaperon mitochondriale nécessaire à l'incorporation du fer dans le cluster fer-soufre et les précurseurs de l'hème. Après la découverte de la base moléculaire de l’AF en 1996, plus de deux décennies de recherche ont été consacrées à la compréhension des manifestations temporelles de la maladie à la fois au niveau du corps entier et au niveau moléculaire.

Les premières recherches ont indiqué une forte dérégulation cellulaire du fer dans les modèles humains et de levure, suivie de l'apparition d'un stress oxydatif. Depuis lors, la physiopathologie due à la dérégulation du chaperonnage intracellulaire du fer est devenue centrale dans l’AF par rapport à la défense antioxydante et à la dégradation du métabolisme énergétique. Dans le même temps, une attention limitée a été accordée aux changements dans l'organisation du cytosquelette, qui a été l'un des premiers défauts moléculaires constatés. Ces altérations comprennent à la fois la glutathionylation oxydative post-traductionnelle des monomères d'actine et le traitement différentiel de l'ADN d'un régulateur cytosquelettique PIP5K1β. Actuellement inconnu en ce qui concerne l’AF mais bien compris dans le contexte de la physiologie cellulaire déficiente en FXN, est l'impact résultant sur le cytosquelette; ce désassemblage des filaments d'actine a un effet particulièrement profond sur les jonctions cellule-cellule caractéristiques des cellules barrières. En ce qui concerne un trouble neurodégénératif tel que l’AF, cette rupture cytosquelettique et de jonction serrée dans les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales de la barrière hémato-encéphalique est probablement une composante de l'étiologie de la maladie.

Cette revue sert à décrire un bref historique de cette recherche et se concentre sur la dérégulation des voies en aval de la pathologie liée au fer dans l’AF liée à la dynamique de l'actine. La revue n’est pas exhaustive mais incite le lecteur à considérer l'essentialité du cytosquelette et à apprécier les connaissances limitées sur le dysfonctionnement du cytosquelette lié à l’AF en raison du stress oxydatif. La revue examine les hypothèses précédentes de neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA) pour l’AF avec un accent biochimique spécifique.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33263002/

Le stress oxydatif module le réarrangement des contacts réticulum-mitochondrie endoplasmique et la dérégulation du calcium dans un modèle d'AF

02 novembre 2020 publié par Laura R Rodríguez, Pablo Calap-Quintana, Tamara Lapeña-Luzón, Federico V Pallardó, Stephan Schneuwly, Juan A Navarro et Pilar Gonzalez-Cabo

Les membranes associées au réticulum-mitochondries endoplasmiques (MAM) sont des structures inter-organites impliquées dans la régulation des processus cellulaires essentiels, y compris le métabolisme lipidique et la signalisation du calcium. La présente étude analyse la gestion du calcium et l’intégrité des MAM dans les modèles unicellulaires et multicellulaires de l’ataxie de Friedreich (AF). Les auteurs ont observé que la fonction des MAM est compromise dans un modèle cellulaire de l’AF, qui a été amélioré lors d'un traitement avec des antioxydants. En définitive, la promotion de l'absorption mitochondriale de calcium était suffisante pour restaurer plusieurs défauts causés par une carence en frataxine chez Drosophila Melanogaster. Remarquablement, ces résultats décrivent pour la première fois la frataxine comme membre du réseau protéique des MAM, où elle interagit avec deux des principales protéines impliquées dans la communication réticulum-mitochondrie endoplasmique. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle de la frataxine, indiquent que l’ AF va au-delà des défauts mitochondriaux et mettent en évidence les MAM en tant que nouveaux candidats thérapeutiques pour améliorer les conditions des patients.

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L'induction Nrf2 prévient la ferroptose dans l'AF

05 novembre 2020 publié par 11 chercheurs

Des preuves émergentes rapportent un rôle de la ferroptose dans l'AF. La signalisation Nrf2 est impliquée dans de nombreux aspects moléculaires de la ferroptose, en régulant en amont l'homéostasie du glutathion, la fonction mitochondriale et le métabolisme lipidique. Comme Nrf2 est régulé à la baisse dans l’AF, cibler la ferroptose médiée par Nrf2 dans l’AF peut être une option intéressante pour contrer la neurodégénérescence dans une telle maladie, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles opportunités thérapeutiques. Dans cette étude, les auteurs ont évalué les signes distinctifs de la ferroptose dans les myoblastes de souris silencieux par la frataxine, dans le cœur d'un modèle de souris frataxine Knock-in / Knock-out (KIKO), dans les fibroblastes cutanés et le sang de patients, en se concentrant en particulier sur l'expression génique induite par la ferroptose, la déficience mitochondriale et peroxydation lipidique. L'efficacité des inducteurs Nrf2 pour neutraliser la ferroptose a également été évaluée. En savoir plus ...

Un aperçu des caractéristiques de la ferroptose dans l'AF

28 octobre 2020 publié par Riccardo Turchi, Raffaella Faraonio, Daniele Lettieri-Barbato et Katia Aquilano

L'AF est causée par des niveaux réduits de frataxine, une protéine mitochondriale impliquée dans la synthèse d'amas fer-soufre, conduisant à une accumulation de fer au niveau mitochondrial, à la production incontrôlée d'espèces réactives de l'oxygène et à la peroxydation lipidique. Ces caractéristiques sont également communes à la ferroptose, un type de mort cellulaire régulée par le fer, déclenchée par l'accumulation de lipoperoxydes avec des caractéristiques morphologiques et moléculaires distinctes par rapport à d'autres décès cellulaires connus. Même si la ferroptose a été associée à diverses maladies neurodégénératives, y compris l’AF, les mécanismes conduisant à l'apparition / la progression de la maladie n'ont pas encore été démontrés. Ici, les auteurs décrivent les altérations moléculaires se produisant dans l’AF qui chevauchent celles caractérisant la ferroptose. L'étude des voies ferroptotiques est nécessaire pour la compréhension de la pathogenèse de l’AF, et les médicaments anti-ferroptotiques pourraient être envisagés comme stratégies thérapeutiques pour guérir l’AF.

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Étude à moyen terme du fonctionnement cognitif dans l'AF

14 octobre 2020 publié par Atteneri Hernández-Torres, Fernando Montón, Stephany Hess Medler, Érika de Nóbrega et Antonieta Nieto

Méthode : Vingt-neuf patients AF qui avaient fait partie de l'échantillon d'une étude précédente ont participé à la présente étude. Le temps moyen entre les deux évaluations était de 8,24 ans. Les participants ont effectué une vaste batterie de tests neuropsychologiques choisis pour examiner le fonctionnement cognitif dans divers domaines cognitifs : vitesse de traitement, attention, mémoire de travail, fonctions exécutives, mémoire verbale et visuelle, habiletés visu-perceptives et visuospatiales, fonctions visuoconstructives et langage.

Résultats : Au suivi, les symptômes cérébelleux s'étaient aggravés et les patients présentaient une plus grande incapacité. Des différences entre la ligne de base et le suivi ont été observées dans les temps de réaction motrice et cognitive, plusieurs essais du test de Stroop, la fluidité sémantique et les conceptions de blocs. Aucun autre changement cognitif n'a été observé. La détérioration des temps de réactions cognitives simples et des performances des conceptions de bloc est corrélée à la progression des symptômes cérébelleux.

Conclusion : L’étude a démontré pour la première fois que les patients atteints d’AF subissent une baisse significative au fil du temps dans plusieurs domaines cognitifs. Plus précisément, après une période de huit ans, les patients AF se sont détériorés en termes de vitesse de traitement, de fluidité et de capacités visuoconstructives. Il est peu probable que cette progression soit due à une plus grande déficience motrice ou de la parole. En savoir plus ...

Sensibilité des indicateurs de neuroimagerie dans la surveillance des effets du traitement par interféron gamma dans l'AF

09 octobre 2020 publié par une équipe de 14 chercheurs

L'identification de marqueurs efficaces de la progression de la maladie et de la réponse à des traitements éventuellement efficaces est une priorité clé pour les maladies à progression lente, rares et neurodégénératives, telles que l'AF. Diverses modalités d'imagerie ont documenté des anomalies spécifiques dans l'AF qui pourraient être suivies pour fournir des indicateurs utiles d'efficacité dans les essais cliniques. L'imagerie IRM avancée (imagerie du tenseur de diffusion, DTI; IRM fonctionnelle, IRMf; et IRMf au repos, rs-fMRI) et l'imagerie rétinienne (tomographie par cohérence optique, OCT) ont été testées longitudinalement dans un petit groupe de patients atteints d'AF participant à une -Essai clinique de label testant la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 6 mois par interféron gamma. Alors que les indices DTI documentaient la lente progression de la perte d'anisotropie fractionnelle, l'IRMf et l'IRMf rs étaient significativement modifiées pendant et après le traitement. Les modifications de l'IRMf étaient significativement corrélées avec l'échelle d'évaluation et de notation de l'ataxie, qui est utilisée pour surveiller la réponse clinique. L'OCT a documenté la réduction d'épaisseur connue de l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes, mais il n'y a eu aucun changement au fil du temps. Cette étude pilote fournit des indications sur l'utilité potentielle de l'IRMf et de l'IRMf rs comme mesures auxiliaires dans les essais cliniques sur l'AF. En savoir plus ...

Évaluation des échelles d'évaluation de l'ataxie et des tests fonctionnels cérébelleux : critique et recommandations

06 octobre 2020

Cette étude a évalué les propriétés clinimétriques des échelles d'évaluation de l'ataxie et des tests fonctionnels, et a formulé des recommandations concernant leur utilisation. Une recherche systématique dans la littérature a été menée pour identifier les instruments utilisés pour évaluer les symptômes de l'ataxie. Les échelles d'évaluation et les tests d'aptitude fonctionnelle identifiés ont été examinés et classés par le panel comme «recommandés», «suggérés» ou «répertoriés» pour l'évaluation des patients atteints de troubles cérébelleux discrets, en utilisant des critères préalablement établis. 14 instruments dont 9 échelles de notation et 5 tests fonctionnels ont été examinés. Les échelles d'évaluation «recommandées» pour l'évaluation de la gravité des symptômes étaient :

  • pour l'ataxie de Friedreich, l'échelle d'évaluation de l'AF, l'échelle internationale coopérative d'évaluation de l'ataxie (ICARS) et l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA);

  • pour les ataxies spinocérébelleuses, ICARS et SARA;

  • pour l'ataxie télangiectasie: ICARS et SARA;

  • pour les tumeurs cérébrales, SARA;

  • pour le trouble congénital du déficit en glycosylation-phosphomannomutase-2, ICARS;

  • pour les symptômes cérébelleux de la sclérose en plaques, ICARS;

  • pour les symptômes cérébelleux dans l'atrophie multisystémique: Échelle unifiée d'évaluation de l'atrophie multisystémique et ICARS;

  • et pour le syndrome d'ataxie par tremblement associé à l'X fragile, ICARS.

Les tests fonctionnels «recommandés» étaient: pour l'ataxie de Friedreich, le score composite fonctionnel d'ataxie et le score composite de gravité fonctionnelle cérébelleuse; et pour les ataxies spinocérébelleuses, le score composite fonctionnel de l'ataxie, le score composite de gravité fonctionnelle cérébelleuse et l'indice fonctionnel SCA. Certaines échelles et tests fonctionnels «recommandés» pour l'évaluation des patients présentant des ataxies héréditaires majeures et d'autres troubles cérébelleux ont été identifiés. Les principales limites de ces instruments comprennent l'évaluation limitée des patients dans l'extrémité la plus sévère du spectre et des enfants. Des recherches supplémentaires sur ces populations sont justifiées. En savoir plus ...

Concepts mécanistes de la biogenèse des protéines fer-soufre en biologie

05 octobre 2020 publié par Joseph J Braymer, Sven A Freibert, Magdalena Rakwalska-Bange et Roland Lill

Les protéines fer-soufre (Fe-S) sont présentes dans pratiquement tous les organismes vivants et sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels que la respiration, la photosynthèse, les réactions métaboliques, la fixation de l'azote, la biochimie radicale, la synthèse des protéines, la défense antivirale et la maintenance du génome. Leurs fonctions polyvalentes peuvent remonter au rôle proposé de cofacteurs dans l'origine de la vie en tant que catalyseurs et porteurs d'électrons efficaces. Il y a plus de deux décennies, il a été découvert que la synthèse in vivo de grappes cellulaires Fe-S et leur intégration dans des chaînes polypeptidiques nécessitaient l'assistance de mécanismes protéiniques complexes, malgré le fait que les protéines Fe-S peuvent être assemblées chimiquement in vitro. Chez les procaryotes, trois systèmes de biogenèse des protéines Fe-S sont connus; ISC, SUF et le NIF plus spécialisé. Les deux premiers systèmes ont été transférés par endosymbiose des bactéries aux mitochondries et aux plastes, respectivement, des eucaryotes. Dans leur cytosol, les eucaryotes utilisent la machinerie CIA pour la biogenèse des protéines Fe-S cytosoliques et nucléaires. Malgré la diversité structurelle des constituants protéiques de ces quatre processus, des concepts mécanistes généraux sous-tendent le processus complexe de la biogenèse des protéines Fe-S.

Cette revue fournit un aperçu complet et comparatif des différents systèmes de biogenèse connus en biologie, et résume leurs mécanismes moléculaires communs ou divergents, illustrant ainsi à la fois la conservation et les diverses adaptations de ces quatre mécanismes au cours de l'évolution et sous différents modes de vie. La connaissance de ces voies biochimiques fondamentales est non seulement d'un intérêt scientifique de base, mais est importante pour la compréhension des «maladies Fe-S» humaines et peut être utilisée en biotechnologie. En savoir plus ...

Élargir la corrélation génotype-phénotype de la polyneuropathie sensorielle infantile d'origine génétique

30 septembre 2020 publié par Samya Chakravorty, Rachel Logan, Molly J Elson, Rebecca R Luke et Sumit Verma

La polyneuropathie sensorielle pure d'origine génétique est rare dans l'enfance et donc importante pour documenter les étiologies cliniques et génétiques issues d'études monocentriques ou multicentriques. Cette étude se concentre sur une revue rétrospective des dossiers d'examens neurologiques et des données génétiques et électrodiagnostiques de polyneuropathie sensorielle confirmée chez des sujets d'un hôpital pour enfants de soins tertiaires de 2013 à 2019. Vingt sujets ont été identifiés et inclus. L'examen neurologique et les tests d'électrodiagnostic ont montré des difficultés de marche, des réflexes tendineux absents, une diminution de la position articulaire, un test de Romberg positif et une polyneuropathie sensorielle à grosses fibres lors d'études de conduction nerveuse sensorielle chez tous les patients associés à une spasticité des membres inférieurs (6), des anomalies cardiaques ou une cardiomyopathie ( 5), retard de développement (4), scoliose (3), épilepsie (3) et troubles auditifs (2). La confirmation du diagnostic génétique en corrélation avec la présentation clinique a été obtenue dans tous les cas. Cette étude monocentrique montre des polyneuropathies sensorielles génétiques associées à des troubles neurodégénératifs progressifs tels que l'ataxie mitochondriale, l'ataxie de Friedreich, l'ataxie spinocérébelleuse de type 2, l'ataxie télangiectasie, la paraplégie spastique, la neuropathie axonale géante et le déficit en fumarate hydratase. Ces données de cohorte sont également présentées à la lumière des caractéristiques cliniques rapportées pour chaque sous-type de maladie spécifique [...].

Ataxie de Friedreich liée au FXN

Un jeune de 16 ans avec un diagnostic génétique confirmé de 899 répétitions GAA de FXN a montré une instabilité de marche progressive, une scoliose et des SNAP absents. Le patient présentait une bonne force musculaire mais avait besoin d'une assistance à la marche avec une diminution des vibrations dans ses extrémités avec dysmétrie, absence de réflexes tendineux et Babinski bilatéral.

Trois autres enfants ont été évalués avec une présentation similaire, y compris une cardiomyopathie et un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) avec des répétitions triplets FXN GAA de 800 à 1250, parmi lesquels un patient présentait également une variante faux-sens pathogène [c.317 T> C (p.Leu106Ser)] dans le gène FXN. En savoir plus ...

Frataxine de souris extra-mitochondriale et ses implications pour les modèles murins de l'AF

25 septembre 2020 publié par Liwei Weng, Laurent Laboureur, Qingqing Wang, Lili Guo, Peining Xu, Leah Gottlieb, David R Lynch, Clementina Mesaros et Ian A Blair

De nombreuses études sur le dysfonctionnement mitochondrial dans l'ataxie de Friedreich (AF) ont été menées à l'aide de modèles murins de déficit en frataxine. Cependant, la frataxine de souris qui est réduite dans ces modèles est supposée être de la frataxine mature (78-207) par analogie avec la frataxine mature humaine (81-210). En utilisant une purification par immunoaffinité couplée à une spectrométrie de masse en tandem haute résolution par chromatographie liquide, cette étude révèle que la frataxine mature dans le cœur de souris (77%), le cerveau (86%) et le foie (47%) est principalement une frataxine mature tronquée à 129 acides aminés (79-207) dans lequel le résidu lysine N-terminal a été perdu. La frataxine de souris mature (78-207) ne contribue que pour 7 à 15% de la protéine de frataxine totale présente dans les tissus de souris. Les auteurs ont également découvert que la frataxine mature tronquée (79-207) est principalement présente dans le cytosol du foie de souris, tandis que la frataxine (78-207) est principalement présente dans les mitochondries. Ces résultats, qui soutiennent le rôle de la frataxine extra-mitochondriale dans l'étiologie de l'AF, ont également des implications importantes pour les études de dysfonctionnement mitochondrial menées dans des modèles murins de carence en frataxine. En savoir plus ...

Caractérisation de la frataxine par étude des grappes fer-soufre d'une amibe

17 septembre 2020 publié par Justo Olmos, María Florencia Pignataro, Ana Belén Benítez Dos Santos, Mauro Bringas, Sebastián Klinke, Laura Kamenetzky, Francisco Velazquez et Javier Santos

Ce groupe propose d'utiliser l'amibe Dictyostelium discoideum*, comme modèle biologique pour étudier la biosynthèse des grappes fer-soufre [Fe-S] aux niveaux moléculaire, cellulaire et de l'organisme. Premièrement, ils ont exploré le génome de D. discoideum à la recherche de gènes correspondant aux sous-unités qui constituent la machinerie moléculaire pour l'assemblage des grappes Fe-S et, sur la base de la structure du supercomplexe mammifère et des profils de conservation des acides aminés, ont déduit la fonctionnalité complète machines d'amibe. La forme mature recombinante de la protéine de frataxine de D. discoideum (DdFXN), l'activateur cinétique de cette voie, a été exprimée et caractérisée. DdFXN est monomère et compact. L'analyse de la teneur en structure secondaire, calculée à l'aide des spectres CD UV lointains, était compatible avec les données attendues pour le pli FXN, et les spectres CD proche UV étaient compatibles avec les données correspondant à une protéine repliée. De plus, la fluorescence du tryptophane a indiqué que l'émission se produit à partir d'un environnement apolaire. Cependant, la conformation du DdFXN est significativement moins stable que celle du FXN humain (4,0 contre 9,0 kcal mol-1, respectivement). Sur la base d'une analyse de séquence et de modèles structurels de DdFXN, cette étude a étudié les résidus clés impliqués dans l'interaction de DdFXN avec le supercomplexe [Fe-S] et l'effet des mutations ponctuelles sur l'énergétique de la structure tertiaire DdFXN. Plus de 10 résidus impliqués dans l'ataxie de Friedreich sont conservés entre les formes humaine et DdFXN, et une bonne corrélation entre l'effet mutationnel sur l'énergétique des deux protéines a été trouvée, suggérant l'existence de relations séquence / fonction / stabilité similaires. Enfin, ces informations ont été intégrées dans un contexte évolutif qui met en évidence des modèles de variation particuliers entre l'amibe et l'homme qui peuvent refléter une importance fonctionnelle de positions spécifiques de protéines. De plus, la voie complète obtenue constitue un élément de preuve en faveur de l'hypothèse d'une machinerie d'assemblage [Fe-S] partagée et hautement conservée entre l'Homme et D. discoideum. En savoir plus ...

*Pour comprendre, une amibe est un micro-organisme appartenant à divers groupes de cellules complexes eucaryotes. D. discoideum est une espèce de mycétozoaires, également appelée « amibe sociale ». Cette amibe vivant sur les tapis de feuilles mortes dans les forêts, se nourrissant de bactéries et de levures, est utilisée comme organisme modèle de laboratoire. Les mycétozoaires (Mycetozoa) sont des eucaryotes unicellulaires qui peuvent former des masses importantes (plasmode ou pseudoplasmode) par assemblage de plusieurs cellules ou par multiplications successives du noyau sans division de cytoplasme. La phase unicellulaire et la phase pluricellulaire alternent au cours d'un cycle de vie.

Une piste pour traiter l'expansion répétée des triplets : HDAC3 désacétyle, le facteur de réparation des mésappariements d'ADN MutSβ

16 septembre 2020 publié par Gregory M Williams, Vasileios Paschalis, Janice Ortega, Frederick W Muskett, James T Hodgkinson, Guo-Min Li, John W R Schwabe et Robert S Lahue

Les expansions de répétition des trinucléotides (TNR) provoquent près de 20 maladies neurologiques humaines graves qui sont actuellement incurables. Pour certaines de ces maladies, les expansions somatiques en cours accélèrent la progression de la maladie et peuvent influencer l'âge d'apparition. Ces nouvelles connaissances soulignent l'importance de comprendre les facteurs protéiques à l'origine des expansions. Des preuves génétiques récentes indiquent que le facteur de réparation de mésappariement MutSβ (complexe Msh2-Msh3) et l'histone désacétylase HDAC3 fonctionnent dans la même voie pour conduire des expansions de répétition de triplets. Ici, les auteurs ont testé l'hypothèse que HDAC3 désacétylate MutSβ et l'active ainsi pour conduire des expansions. L'inhibiteur sélectif de HDAC3 RGFP966 a été utilisé pour examiner ses conséquences biologiques et biochimiques dans les cellules de culture de tissus humains. L'inhibition de HDAC3 supprime efficacement l'expansion répétée sans entraver l'activité de réparation canonique des mésappariements. Cinq résidus de lysine clés dans Msh3 sont des cibles directes de la désacétylation de HDAC3. Dans les cellules exprimant Msh3 dans lesquelles ces résidus lysine sont mutés en arginine, l'effet inhibiteur de RGFP966 sur les expansions est largement contourné, en accord avec l'hypothèse de désacétylation directe. Le traitement par RGFP966 ne modifie pas l'abondance de la sous-unité MutSβ ou la formation du complexe mais contrôle partiellement sa localisation subcellulaire. Les sites de désacétylation dans Msh3 chevauchent un signal de localisation nucléaire, et nous montrons que la localisation de MutSβ dépend en partie de l'activité HDAC3. Ensemble, ces résultats indiquent que MutSβ est une cible clé de la désacétylation HDAC3 et fournissent des informations sur un mécanisme de régulation innovant pour les expansions de répétitions de triplets. Les résultats suggèrent que l'activité d'expansion peut être médicamenteuse et soutiennent l'inhibition sélective de HDAC3 comme thérapie attrayante dans certaines maladies d'expansion répétée des triplets. En savoir plus ...

La cardiomyopathie comme première manifestation de l'AF

10 septembre 2020 publié par Rafael Tuzino Leite Neves Maffei, Giulio de Los Santos Fortuna, Luca Campolino Rosso, Pedro Dragone Pires et Ivan Rondelli

L’étude présente le cas d'une patiente diagnostiquée dans l'enfance avec l'ataxie de Friedreich (AF). À l'âge de 6 ans, elle a développé une insuffisance cardiaque congestive gauche avec cardiomyopathie, comme en témoigne l'échocardiogramme*. Les signes neurologiques n'apparaissent qu'à l'âge de 7 ans, notamment une perte marquée de masse musculaire, une instabilité de la marche, un clonus musculaire et un signal de Babinski.

À 27 ans, elle a eu un accident vasculaire cérébral et a été hospitalisée; quelques jours plus tard, elle a eu un arrêt cardiorespiratoire avec asystole*, entraînant la mort. L'autopsie a révélé une cardiomyopathie* sévère et un remplacement myocardique significatif par une fibrose; par conséquent, on a supposé que la cause du décès était l'insuffisance cardiaque. Par rapport à la littérature, ce cas présente des caractéristiques uniques, telles qu'une maladie cardiaque comme manifestation de présentation au lieu de l'instabilité de la marche, qui est le signe initial majeur dans la plupart des cas d'AF. L’autopsie a permis de récupérer des données importantes pour confirmer le diagnostic et évaluer la fibrose du myocarde, la cardiomyopathie grave associée à l'AF et la dégénérescence cérébelleuse. En résumé, ce cas démontre que la maladie cardiaque peut être la première manifestation de l'AF, avec d'éventuelles implications diagnostiques et pronostiques. En savoir plus ...

*Retrouvez les définitions dans notre lexique

Accrétion membranaire de plasma et de globules rouges et pharmacocinétique du RT001pendant l'administration à long terme chez les patients

08 septembre 2020 publié par Elsevier Inc. American Pharmacists Association®

RT001 est le di-deutéro isotopologue de l'ester éthylique d'acide linoléique (D2-LA). La résistance aux dommages oxydatifs au niveau de la liaison carbone-deutérium dépend de la concentration de D2-LA en pourcentage du LA total. Nous rapportons ici la pharmacocinétique (PK) du plasma et des globules rouges (RBC) du D2-LA, et de son métabolite 13,13-D2-acide arachidonique (D2-AA), chez des patients atteints de multiples maladies neurodégénératives (total de 59 participants) . Chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich, le D2-LA a été absorbé et transporté de la même manière que le LA alimentaire, atteignant un pic à environ 6 h après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques de D2-LA se sont rapprochées de l'état d'équilibre après 28 jours d'administration. Après 6 mois d'administration quotidienne chez des sujets présentant d'autres troubles, les taux de D2-LA et D2-AA étaient égaux ou supérieurs à 20% des objectifs thérapeutiques totaux (D2-LA / LA totale ou D2-AA / AA total) pour la plupart des sujets . Nous concluons que le dosage chronique de RT001 et les recommandations diététiques associées peuvent être maintenus pendant plusieurs mois pour atteindre les niveaux cibles de plasma et de globules rouges, formant une base pour le dosage thérapeutique dans un large éventail de conditions. RT001 a été sûr et bien toléré chez 59 participants différents traités pour 10 maladies neurodégénératives différentes dans le cadre de multiples essais cliniques pendant 36 mois maximum, sans événement indésirable significatif lié au médicament limitant l'utilisation. En savoir plus ...

Les exercices aérobies induisent l'activation des voies antioxydantes chez le rat

05 septembre 2020 publié par Najmeh Barghi, Effat Bambaeichi, Mostafa Rezaei-Tavirani et Neda Khaledi

Les exercices aérobies* induisent des adaptations qui améliorent la fonction physiologique. Cependant, les exercices d'aérobie et la reproduction oxydative peuvent entraîner des blessures et d'autres problèmes de santé tels que des effets cardiaques indésirables. Le but de cette étude est d'évaluer l'effet des exercices d'aérobie sur le changement d'expression des protéines dans le ventricule gauche du cœur pour déterminer les avantages et les inconvénients liés à ce mode d'exercice. * Il s’agit des exercices qui sollicitent plusieurs groupes de muscles et exigent un effort physique soutenu dans la durée. Les mouvements font aussi travailler le cœur et les poumons. Ce sont par exemple la marche rapide, la course à pied, le vélo, la natation, la danse.

Les rats mâles Wistar ont été randomisés en deux groupes; formés (T) et de contrôle (C). Les animaux du groupe T ont été entraînés pendant 8 semaines, puis la méthode 2D LC-MS / MS iTRAQ a été utilisée pour extraire et analyser les protéines ventriculaires gauches. Certaines protéines qui ont été mises en évidence dans le processus spécial ont été sélectionnées pour une analyse plus approfondie via la méthode du réseau d'interaction protéine-protéine (PPI). Les protéines identifiées ont été enrichies via l'ontologie des gènes (GO) pour trouver des termes biologiques.

Les auteurs identifient cinq protéines antioxydantes surexprimées dans le groupe T par rapport au groupe C, notamment la superoxyde dismutase extracellulaire [Cu-Zn], la frataxine, la protéine kinase de type C delta, la protéine kinase riche en proline-alanine liée à STE20 / SPS1 et l'amyloïde-bêta A4 protéine.

Les résultats indiquent que la catalase et l'insuline sont deux protéines liées à l'exercice. Cependant, ils n'ont pas été inclus dans les protéines significatives exprimées de manière différentielle. Enfin, il a été constaté que l'amélioration de l'activité antioxydante est un effet direct des exercices d'aérobie. En savoir plus ...

L'édition du gène de la frataxine sauve la pathologie de l'AF dans les neurones sensoriels dérivés d'organoïdes des ganglions de la racine dorsale

24 août 2020 publié par 20 chercheurs

L'ataxie de Friedreich (AF) est un trouble neurodégénératif et cardiaque autosomique récessif qui survient lorsque la transcription du gène FXN est réduite au silence en raison d'une expansion excessive des répétitions GAA dans son premier intron.

L’étude génère des organoïdes* des ganglions de la racine dorsale (organoïdes DRG) par différenciation in vitro des iPSC humains. Le séquençage d'ARN en masse et unicellulaire montre que les organoïdes DRG présentent une signature transcriptionnelle similaire aux DRG natifs et affichent les principaux sous-types de cellules neuronales et gliales sensorielles périphériques. De plus, lorsqu'ils sont co-cultivés avec des fibres musculaires intrafusales humaines, les neurones sensoriels organoïdes DRG entrent en contact avec leurs cibles périphériques et reconstituent les récepteurs proprioceptifs du fuseau musculaire. Les organoïdes AF DRG modélisent certains déficits moléculaires et cellulaires de la maladie qui sont sauvés lorsque tout l'intron FXN 1 est éliminé, et non avec l'excision du tractus GAA élargi.

Ces résultats suggèrent fortement que l'élimination de la chromatine réprimée flanquant le tractus GAA pourrait contribuer à sauver l'expression totale de FXN et inverser complètement les caractéristiques pathologiques des neurones AF DRG. En savoir plus ...

*En culture cellulaire, un organoïde est une structure multicellulaire tridimensionnelle qui reproduit in vitro la micro-anatomie d'un organe ; c'est donc un modèle de l'organe ou un mini-organe. Source Wikipédia

Ataxies cérébelleuses héréditaires, expérience de 5 ans de la clinique nationale irlandaise d'ataxie

24 août 2020 publié par Petya Bogdanova-Mihaylova, Josephine Hebert, Sharon Moran, Michael Murphy, Deirdre Ward, Richard A Walsh et Sinéad M Murphy

L'établissement d'un diagnostic moléculaire chez les patients atteints d'ataxie progressive est souvent difficile en raison d'une hétérogénéité génétique et clinique importante, qui nécessite une approche méthodique avec une évaluation et des investigations cliniques d'experts.

L’article décrit l'expérience de 5 ans de la National Ataxia Clinic (NAC), Irlande. Tous les adultes atteints d'ataxie fréquentant le CNA entre 2014 et 2019 ont été évalués. Tous les individus ont bénéficié d’une évaluation clinique détaillée et des investigations, y compris, le cas échéant, des tests génétiques utilisant le séquençage de nouvelle génération. Pour tous les patients, les causes acquises ont été écartées. Un total de 254 patients de 196 familles ont été évalués; avec une croissance de la cohorte des cliniques de 82% de 133 à 242 sur la période de 5 ans.

La cause génétique sous-jacente a été identifiée chez 128/196 soit 65,3%. Le taux de détection des tests génétiques des troubles d'expansion répétés était de chez 82/172 (47,7%) et en utilisant le panel de gènes NGS, un diagnostic génétique a été obtenu chez 30/84 (35,7%). Le séquençage de l'exome* entier a identifié le diagnostic moléculaire dans 4/20 (20%), et le séquençage du génome entier a fourni un diagnostic génétique dans 1/5 (20%).

Le diagnostic le plus courant était l'ataxie de Friedreich chez 68/128 (53,1%). L'ataxie associée au SPG7 était le deuxième diagnostic le plus fréquent pour 21/128 (16,4%), suivie de l'ataxie spastique associée à l'ANO10, de l'ataxie télangiectasie (AT) et d'autres phénotypes plus rares. Les résultats soulignent qu'un phénotypage clinique minutieux dans une clinique d'ataxie dédiée est crucial pour des tests génétiques appropriés chez des patients sélectionnés en temps opportun. Les tests génétiques avancés ont considérablement amélioré le rendement diagnostique chez les patients suspectés d'ataxie génétique et doivent être envisagés chez tous les individus dont les tests d'expansion répétés négatifs sont négatifs. En savoir plus ...

* Pour comprendre : L'exome est la partie du génome d'un organisme eucaryote constituée par les exons, c'est-à-dire les parties des gènes qui sont exprimées pour synthétiser les produits fonctionnels sous forme de protéines. C'est la partie du génome la plus directement liée au phénotype de l'organisme, à ses qualités structurelles et fonctionnelles. Un organisme eucaryote possède un noyau cellulaire séparé du cytoplasme par une membrane. Source Wikipédia. Pour aller plus loin, découvrez l’infographie sur www.genetique-medicale.fr

Structures atypiques des répétitions trinucléotidiques GAA / TTC sous-jacentes à l'AF : triplex ADN et hybrides ARN / ADN

24 août 2020 publié par Jiahui Zhang, Ashkan Fakharzadeh, Feng Pan, Christopher Roland et Celeste Sagui

L'expansion des répétitions GAA / TTC dans le premier intron du gène FXN provoque l'ataxie de Friedreich. Des structures non canoniques sont liées à cette expansion. On pense que les triplex d'ADN et les boucles R arrêtent la transcription, ce qui entraîne une carence en frataxine et une éventuelle neurodégénérescence. L’équipe présente une caractérisation systématique in silico des éventuels triplex d'ADN qui pourraient être assemblés avec des brins GAA et TTC; les deux duplex hybrides [r (GAA): d (TTC) et d (GAA): r (UUC)] dans une boucle R; et trois triplex hybrides qui pourraient se former pendant la transcription bidirectionnelle lorsque le brin d'ADN non matrice se lie avec le duplex hybride (boucles R effondrées, où les deux brins d'ADN restent antiparallèles). Pour les triplex ADN Y R: Y et R R: Y, l'orientation parallèle du troisième brin est plus stable; les triplex à protonés parallèles et antiparallèles d (GA + A) · d (GAA): d (TTC) sont stables. Les contradictions apparentes dans la littérature concernant la stabilité du triplex R R: Y sont probablement dues au manque de résolution moléculaire, car le déplacement du troisième brin par un seul nucléotide modifie le classement de stabilité. Dans les boucles R réduites, antiparallèle d (TTC +) · d (GAA): r (UUC) est instable, tandis que parallèle d (GAA) · r (GAA): d (TTC) et d (GA + A) · r (GAA): d (TTC) sont stables.

En plus de fournir de nouvelles perspectives structurelles pour des objectifs thérapeutiques spécifiques, ces résultats contribuent à une base structurelle systématique pour le domaine émergent de la biologie quantitative de la boucle R. En savoir plus ...

Identification d'un nouvel analogue d'acide oléique ayant des effets protecteurs des cellules

11 août 2020 publié par M Grazia Cotticelli, Roberto Forestieri, Shujuan Xia, Sipak Joyasawal, Taehee Lee, Kexin Xu, Amos B Smith Iii, Donna M Huryn et Robert B Wilson

[...] De précédentes études ont suggéré que la ferroptose, une forme de dégradation cellulaire dépendante du fer nécessitant une peroxydation lipidique, était impliquée dans l'AF. Sur la base de rapports selon lesquels l'acide oléique agit comme un inhibiteur de la ferroptose, l'équipe a évalué si celui-ci, d'autres acides gras et des dérivés d'acides gras pourraient sauver la viabilité dans des modèles cellulaires de AF. Ils ont identifié un analogue d'alcool trifluorométhylique de l'acide oléique, qui était significativement plus puissant que l'acide oléique lui-même. Une évaluation plus poussée a indiqué que les effets étaient stéréosélectifs*, bien qu'une cible moléculaire spécifique n'ait pas encore été identifiée. Ce travail fournit un point de départ potentiel pour les thérapies pour traiter l’AF, ainsi qu'une molécule sonde précieuse pour interroger la physiopathologie de l’AF. En savoir plus ...

*stéréosélectif, se dit d'une réaction chimique qui peut conduire à plusieurs stéréo-isomères, mais qui en fournit un de façon prépondérante. Des stéréoisomères sont des composés ayant la même formule de constitution (formule semi-développée) mais qui diffèrent par l'agencement spatial (ou configuration spatiale) de leurs atomes. Voir illustration du Larousse

Distribution des particules dans les modèles de cellules neuronales 3D dérivées de cellules souches humaines: effet de la taille, de la charge et de la densité des particules

10 août 2020 publié par Ewa Czuba-Wojnilowicz, Sara Miellet, Agata Glab, Serena Viventi, Francesca Cavalieri, Christina Cortez-Jugo, Mirella Dottori et Frank Caruso

Les maladies neurodégénératives se caractérisent généralement par une perte progressive de sous-populations neuronales, sans traitement disponible à ce jour. L'une des principales raisons des résultats cliniques limités des nouvelles formulations de médicaments est le manque de modèles de cellules humaines in vitro appropriés pour la recherche et la validation. Les technologies de cellules souches offrent l'occasion de relever ce défi en utilisant des cellules dérivées de patients comme plate-forme pour tester diverses formulations de médicaments, y compris des supports de médicaments à base de particules.

L'efficacité thérapeutique des systèmes d'administration de médicaments repose sur une absorption cellulaire efficace du support et peut dépendre de sa taille, sa forme et sa chimie de surface. Bien que des efforts considérables aient été faits pour comprendre les effets des propriétés physiochimiques des particules sur des modèles de culture cellulaire bidimensionnels, on en sait peu sur leur effet dans les modèles cellulaires tridimensionnels (3D) de maladies neurodégénératives. L’étude évalue le rôle de la taille des particules (235-1000 nm), de la charge (cationique et anionique) et de la densité (1,05 et 1,8 g cm3) sur les interactions des particules avec des cultures de cellules 3D dérivées de cellules souches embryonnaires humaines de neurones sensoriels, appelés neurosphères sensorielles (sNSP). Des modèles de particules couche par couche, avec des noyaux de silice ou de polystyrène, et des polyplexes glycogène / ADN auto-assemblés ont été utilisés. Les particules de taille <280 nm ont pénétré efficacement dans le sNSP. De plus, une délivrance efficace d'ADN plasmidique a été observée jusqu'à 6 jours après la transfection avec des polyplexes glycogène / ADN.

Les résultats fournissent des conseils dans la conception de nanoparticules pour les thérapies visant les maladies neurodégénératives, en particulier l'ataxie de Friedreich, où les neurones sensoriels sont principalement affectés. Ils démontrent également l'application de modèles 3D de neurones sensoriels humains dans le développement préclinique de médicaments. En savoir plus ...

Les boucles R favorisent la suppression répétée des trinucléotides par le biais d'activités enzymatiques de réparation par excision de base d'ADN

6 août 2020 publié par Eduardo E Laverde, Yanhao Lai, Fenfei Leng, Lata Balakrishnan, Catherine H Freudenreich et Yuan Liu

L'expansion et la suppression de la répétition des trinucléotides (TNR) sont responsables de plus de 40 maladies neurodégénératives et associées au cancer. Le TNR peut subir une instabilité somatique qui est médiée* par les dommages et la réparation de l'ADN et la transcription génique. Des études récentes ont mis en évidence un rôle des boucles R** dans l'expansion et la suppression du TNR, et il a été démontré que la réparation par excision de base (BER) peut entraîner des délétions répétées CAG des boucles R chez la levure. Cependant, on ignore comment BER dans les boucles R peut médier l'instabilité du TNR. Dans cette étude, utilisant des approches biochimiques, les auteurs ont examiné les activités enzymatiques du BER et leur influence sur les boucles TNR-R. Cette étude a révélé que l'endonucléase AP 1 incisait un site abasique*** sur le brin non matrice d'une boucle R TNR, créant un intermédiaire à double volet contenant un hybride ARN-ADN qui a ensuite inhibé la synthèse de l'ADN pol β des TNR. Ce clivage par endonucléase 1 de lambeau stimulé (FEN1) des TNR a été engagé dans une boucle R. En outre, les auteurs ont montré que FEN1 a également clivé efficacement le brin d'ARN, facilitant la synthèse de la boucle pol β / dérivation en épingle à cheveux et la résolution des boucles R TNR via BER. Par conséquent, cela a abouti à moins de TNR synthétisés par pol β que ceux éliminés par FEN1, conduisant ainsi à une suppression répétée. Ces résultats indiquent que les boucles R TNR conduisent préférentiellement à une suppression répétée pendant le BER en perturbant l'équilibre entre l'addition et l'élimination des TNR. Ces découvertes ouvrent une nouvelle voie pour les traitements et la prévention des maladies à répétition et du cancer.

Pour comprendre :

* médier = réguler

** En génétique, la boucle R désigne une boucle d’ADN simple brin formée d’une hybridation avec un ARN.

*** Un site AP (site apurinique/apyrimidique), ou site abasique, est un emplacement de l'ADN où la base (purine ou pyrimidine) est manquante. En termes de séquence génétique, c'est donc un site « vacant » (Source Wikipédia).

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Caractéristiques d'apparition et délai de diagnostic dans l'AF

03 août 2020 - Publié par 17 chercheurs

Dans les maladies rares, le diagnostic peut être retardé en raison d'une connaissance limitée et de symptômes de présentation non spécifiques. L'étude porte sur le retard de diagnostic dans l'ataxie de Friedreich (AF), un trouble génétique généralement causé par des expansions homozygotes de répétition GAA.

611 patients AF génétiquement confirmés ont été recrutés dans le cadre d'une étude multicentrique d'histoire naturelle menée par l'EFACTS (European FRDA Consortium for Translational Studies, ClinicalTrials.gov NCT02069509). L'âge aux premiers symptômes ainsi que l'âge à la première suspicion de AF par un médecin ont été recueillis rétrospectivement lors de la visite initiale.

Dans 554 des cas (90,7%), la maladie s'est accompagnée de troubles de la marche ou de la coordination. Dans 57 autres cas (9,3%), des caractéristiques non neurologiques telles que la scoliose ou la cardiomyopathie ont précédé l'ataxie. Avant la découverte de la mutation causale en 1996, le délai médian de diagnostic était de 4 (IQR = 2-9) ans et il s'est amélioré de manière significative après l'introduction des tests génétiques (2 (IQR = 1-5) ans, p <0,001). Pourtant, après 1996, le délai de diagnostic était plus long chez les patients avec :

  • présentation non neurologique (moyenne 6,7, IC à 95% [5,5,7,9] vs 4,5, [4,2,5] ans chez ceux avec présentation neurologique, p = 0,001) ;

  • début tardif (3 (IQR = 1-7) vs 2 (IQR = 1-5) ans par rapport à un début typique <25 ans, p = 0,03). L'âge au début était significativement corrélé à la durée de la répétition plus courte de l'AGA (GAA1) en cas d'apparition neurologique (r = - 0,6; p <0,0001), mais pas chez les patients présentant une présentation non neurologique (r = - 0 , 1; p = 0,4). Dans 54 paires de frères et sœurs, les différences d'âge au début ne sont pas corrélées avec les différences de longueur de répétition GAA (r = - 0,14, p = 0,3).

A l'ère génétique, la présentation avec des caractéristiques non neurologiques ou à l'âge adulte conduit toujours à un retard de diagnostic significatif de l'AF. Les corrélations bien connues entre la longueur de répétition du GAA1 et les jalons de la maladie ne sont pas valables en cas de présentations atypiques ou d'antécédents familiaux positifs.

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Évaluation de la progression de l'AF à l'aide d'une activité d'auto-alimentation instrumentée

Juillet 2020

Dans l'AF, il est important de surveiller la progression de l'ataxie sur des périodes de temps pour les interventions cliniques et thérapeutiques. Cette étude visait à étudier l'utilisation du schéma de mesure instrumenté de l'utilisation d'une cuillère de détection de mouvement dans une activité d'auto-alimentation pour quantifier l'effet longitudinal de l’AF sur la fonction des membres supérieurs. Quarante personnes ayant reçu un diagnostic ont été recrutées dans une étude de 12 mois comprenant un nombre égal d'hommes et de femmes (20). Un ensemble de biomarqueurs a été extrait de l'analyse temporelle et de texture des données de séries chronologiques de mouvement qui ont détecté objectivement des changements subtils lors des tests de suivi. Les résultats ont indiqué que les deux analyses ont généré des caractéristiques qui ressemblaient aux évaluations cliniques. Bien que les performances liées au diagnostic et à la gravité aient été facilement observées par les caractéristiques temporelles, la progression longitudinale était mieux capturée par les caractéristiques texturales (p = 0,029). L'estimation de la gravité au moyen du modèle de régression forestière aléatoire et LASSO a montré un degré élevé de parité avec l'échelle clinique standard (rho = 0,73, p <0,001). En savoir plus ...

Évaluation quantitative de l'AF à travers l'activité d'auto-consommation

Juillet 2020

La progression des conditions neurodégénératives peut être efficacement surveillée et améliorée en utilisant des évaluations objectives. Les conditions telles que l'ataxie de Friedreich (FA) sont évaluées cliniquement au moyen de mesures subjectives couramment pratiquées dans les cliniques. Nous proposons ici un dispositif capable de mesurer l'ataxie, sous la forme d'une «cup» capable de capter certains paramètres cinématiques d'intérêt tout en se livrant à une activité étroitement liée à la vie quotidienne. Dans cette étude, la tâche fonctionnelle de «boire» a été utilisée pour diagnostiquer les participants atteints d'AF et saisir les caractéristiques en termes de diagnostic (séparation) et de corrélation avec les échelles cliniques. L'analyse du domaine de fréquence a été incorporée permettant la classification des sujets témoins et des patients AF avec une précision de 88% avec une corrélation de 90% avec les scores cliniques. En savoir plus ...

Innocuité et efficacité de l'épicatéchine chez les sujets atteints d'AF

20 juillet 2020 – Publié par 18 chercheurs sur National Library of Medecine

L'épicatéchine (EPI) induit la biogenèse mitochondriale et le métabolisme antioxydant dans les fibres musculaires et les neurones. Les auteurs ont cherché à évaluer l'innocuité et l'efficacité du PEV chez les sujets pédiatriques atteints d'ataxie de Friedreich (AF). Cet essai monocentrique de phase II, ouvert et contrôlé au départ, a inclus dix participants âgés de 10 à 22 ans avec un diagnostic confirmé d'AF.

Le PEV a été administré par voie orale à 75 mg/jour pendant 24 semaines, avec une augmentation à 150 mg/jour à 12 semaines pour les sujets ne présentant pas d'amélioration des paramètres neuromusculaires, neurologiques ou cardiaques.

Les paramètres neurologiques étaient le changement par rapport à la ligne de base dans l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS) et la marche chronométrée de 8 m. Les paramètres cardiaques étaient des changements par rapport à la valeur initiale de la structure et de la fonction ventriculaire gauche (VG) par IRM cardiaque et échocardiogramme, des changements dans l'électrophysiologie cardiaque et des changements dans les biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque et de l'hypertrophie. Les scores moyens FARS / FARS modifiés (m) ont montré une amélioration non statistiquement significative par l'analyse de groupe et individuelle. Les scores FARS / mFARS se sont améliorés chez 5 des 9 sujets, 8 m de marche sur 3 des 9, test 9 trous de cheville chez 6 des 10. L'indice de masse VG par IRM cardiaque a été significativement réduit à 12 semaines (p = 0,045) et amélioré chez 7 sujets à 24 semaines. La fraction d'éjection moyenne du VG a augmenté à 24 semaines (p = 0,008) par rapport à la valeur initiale. L'épaisseur septale maximale moyenne par échocardiographie était augmentée à 24 semaines (p = 0,031). Il n'y a eu aucun événement indésirable grave. Le PEV a été bien toléré pendant 24 semaines à raison de 150 mg/jour.

Une amélioration a été observée dans la structure et la fonction cardiaques chez un sous-ensemble de sujets atteints de AF sans amélioration statistiquement significative des résultats neurologiques primaires.

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Imagerie et spectroscopie IRM des outils de pointe pour la surveillance de la neurodégénérescence

20 juillet 2020 – Publié par Gülin Öz, Ian H Harding, Janna Krahe et Kathrin Reetz sur National Library of Medecine

Les ataxies dégénératives sont des troubles du mouvement rares principalement caractérisés par une neurodégénérescence dans le cervelet et le tronc cérébral. Les auteurs mettent en évidence les études d'IRM présentant le plus grand potentiel d'utilité dans les essais d'ataxie en cours et soulignent les progrès réalisés dans la caractérisation et le diagnostic de la maladie sur le terrain. Avec la disponibilité de méthodes avancées d'acquisition d'IRM et de logiciels spécialisés dédiés à l'analyse de l'IRM du cervelet, les schémas d'atrophie cérébelleuse dans différentes ataxies dégénératives sont de plus en plus bien définis. Le domaine a en outre embrassé des investigations multimodales rigoureuses pour étudier les changements microstructuraux et fonctionnels du cerveau et leurs corrélats neurochimiques. L'IRM et la spectroscopie par résonance magnétique se sont avérées plus sensibles à la progression de la maladie que les échelles cliniques et détectent des anomalies chez les porteurs de mutations prémanifest. Les techniques de résonance magnétique sont de mieux en mieux exploitées pour caractériser l'expression et la progression des ataxies dégénératives.

Le travail le plus percutant est sans doute venu via des études multi-institutionnelles qui surveillent des cohortes relativement importantes, des enquêtes multimodales qui évaluent la sensibilité de différentes mesures et leurs interrelations, et de nouvelles approches d'imagerie ciblées sur la physiopathologie connue (ex : imagerie du fer et de la colonne vertébrale pour l’AF). Ces études multimodales et multi-institutionnelles ouvrent la voie à la préparation des essais cliniques et à une meilleure compréhension des ataxies dégénératives.

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Caractéristiques cliniques et génétique moléculaire de l'ataxie autosomique récessive dans la population turque

27 juin 2020

Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ARCA) sont un groupe hétérogène de troubles neurodégénératifs héréditaires. Le but de cette étude était de présenter les caractéristiques cliniques et génétiques des patients souffrant d'ataxie et de ceux génétiquement diagnostiqués avec des ARCA. Trente et un enfants atteints d'ARCA ont été analysés rétrospectivement. Quatorze étaient des garçons et 17 étaient des filles avec l'âge moyen au début des symptômes de 46,13 ± 26,30 mois . Sur les 31 patients, 21 étaient issus de mariages consanguins. Huit patients avaient une ataxie de Friedreich, cinq une ataxie télangiectasie, trois une acidurie L-2-hydroxyglutarique, trois un syndrome de Joubert, deux une lipofuscinose neuronale céroïde, deux une leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux, deux une ataxie avec une motricité oculaire oculomotrice de type 1, une apraxie oculaire de type 1 un avait un déficit en cytochrome c oxydase, un avait une ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay, un avait Niemann-Pick de type C, un avait des troubles congénitaux de la glycosylation, un avait une adrénoleucodystrophie et un avait un trouble du transport de la cobalamine. La prévalence de l'ataxie héréditaire peut varier selon les pays. Le mariage consanguin est une découverte importante dans ces maladies. Ces tests génétiques augmenteront le nombre de patients atteints d'ARCA diagnostiqués. En savoir plus ...

Signification du NT-proBNP et de la troponine à haute sensibilité dans l'AF

09 juin 2020

La troponine est un complexe de protéines qui sensibilise les cellules musculaires au calcium. On la trouve en différentes versions spécifiques dans les différents types de muscles (cardiaques, squelettiques, ...). Le dosage de la troponine (troponinémie) se fait par un prélèvement sanguin veineux pour suivre son élévation car le taux normal est proche de zéro. Source Wikipédia.

Les auteurs visaient à déterminer la relation entre les biomarqueurs cardiaques, le peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal sérique (NT-proBNP) et les concentrations sériques de troponine haute sensibilité cardiaque (hsTnT), et l'étendue des anomalies génétiques et des paramètres cardiaques dans l'ataxie de Friedreich (AF).

Entre 2013 et 2015, 85 patients adultes AF consécutifs génétiquement confirmés ont été évalués en mesurant les concentrations plasmatiques de hsTnT et NT-proBNP, l'électrocardiogramme et l'échocardiographie.

Conclusion: le hsTnT a augmenté dans 1/3 de l'AF adulte et associé à une augmentation de l'épaisseur de la paroi septale. L'augmentation du NT-proBNP est restée un marqueur de l'augmentation de la pression de remplissage du ventricule gauche. Cela pourrait être utilisé pour identifier les patients qui devraient subir une surveillance cardiaque plus étroite.

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Modification du gène CRISPR-Cas9 des cellules souches hématopoïétiques de patients ataxiques

01 juin 2020

Une cellule souche hématopoïétique (CSH) est un type de cellule à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines, qui intervient lors de l'hématopoïèse, c’est-à-dire la production des cellules sanguines.

Ces chercheurs ont précédemment rapporté que la transplantation de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques syngéniques (HSPC) empêchait la neurodégénérescence dans le modèle de souris YG8R de l'ataxie de Friedreich (AF). Ce groupe a montré que le mécanisme de sauvetage était médié par le transfert de la frataxine fonctionnelle des cellules de microglie / macrophage dérivées de HSPC aux neurones / myocytes.

Dans cette étude, la première étape vers une transplantation autologue de HSPC utilisant le système CRISPR-Cas9 pour AF est rapportée. Les auteurs ont d'abord identifié une paire d'ARN CRISPR (ARNc) qui supprime efficacement les expansions GAA dans les lymphoblastes humains AF, rétablissant le niveau non pathologique d'expression de la frataxine et normalisant l'activité mitochondriale. Ils ont également optimisé l'approche d'édition génétique dans les HSPC isolés du sang périphérique de patients sains et AF et ont démontré une hématopoïèse normale des cellules éditées par gène in vitro et in vivo.

La procédure n'a pas induit d'effet toxique cellulaire ni d'événement majeur hors cible, mais un retard de prolifération cellulaire médié par p53 a été observé dans les cellules éditées par le gène. Cette étude jette les bases de la traduction clinique de la transplantation autologue de HSPC à gène corrigé pour AF.

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Ataxie héréditaire : un accent sur le métabolisme de l'hème et la biogenèse du cluster Fe-S

01 juin 2020

Les grappes d'hème et de Fe-S régulent de nombreux processus biologiques essentiels allant de la respiration cellulaire et du métabolisme cellulaire au maintien de l'intégrité du génome. Les mutations des gènes impliqués dans le métabolisme de l'hème et la biogenèse des grappes Fe-S provoquent différentes formes d'ataxie, comme l'ataxie et la rétinite pigmentaire de la colonne postérieure (PCARP), l'ataxie de Friedreich (AF) et l'anémie sidéroblastique liée à l'X avec ataxie (XLSA / A).

Malgré de grands efforts dans l'élucidation de la pathogenèse moléculaire de ces troubles, plusieurs questions importantes restent à résoudre. En commençant par un aperçu de la biologie du métabolisme de l'hème et de la biogenèse des grappes Fe-S, la revue discute des progrès récents dans la compréhension de la pathogenèse moléculaire de PCARP, AF et XLSA / A, et met en évidence la future ligne de recherche dans le domaine. Une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à la dégénérescence du circuit neuronal responsable de l'équilibre et des mouvements coordonnés sera cruciale pour la prise en charge thérapeutique de ces patients.

L’hème est un ensemble d’atomes réunis en cycle aromatique contenant un atome de métal en son centre, souvent du fer, servant à accueillir un gaz diatomique (par exemple du dioxygène O2). Cet élément constitutif de l'hémoglobine, permet le transport de l'oxygène entre les poumons et les organes. Voilà pourquoi l'hème est considéré comme un cofacteur important de l'hémoglobine.

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Une méthode de calcul pour localiser les extensions de répétition : Expansion Hunter Denovo

4 mai 2020

Les expansions répétées sont responsables de plus de 40 troubles monogéniques, et sans doute d'autres expansions répétées pathogènes restent à découvrir.

Les méthodes existantes pour détecter les extensions répétées dans les données de séquençage à lecture courte nécessitent des catalogues de répétitions prédéfinis.

Des découvertes récentes soulignent la nécessité de méthodes ,qui ne nécessitent pas de répétitions de candidats prédéfinies. Pour répondre à ce besoin, Expansion Hunter Denovo est présentée comme une méthode efficace sans catalogue pour la détection d'expansion répétée à l'échelle du génome.

L'analyse des données réelles et simulées montre que cette méthode peut identifier de grandes expansions de 41 répétitions pathogènes sur 44, y compris neuf expansions répétées non référencées récemment signalées non décelables via les méthodes existantes. En savoir plus ...

Potentiel thérapeutique des cellules souches pour le traitement des maladies neurodégénératives

4 mai 2020

Le potentiel régénératif des cellules souches a attiré l'attention des chercheurs sur la thérapie cellulaire pour le traitement des maladies neurodégénératives.

L'application clinique des cellules souches peut aider à remplacer de nouvelles cellules et à surmonter l'incapacité du système de réparation endogène à réparer le cerveau endommagé. Cependant, l'application clinique des cellules souches pluripotentes induites est limitée en raison du risque de formation de tumeurs par les cellules résiduelles indifférenciées lors de la transplantation.

Dans cette étude, les auteurs ont brièvement discuté des différentes cellules souches actuellement à l'étude pour le développement thérapeutique. De plus, ils présentent des preuves à l'appui de l'utilisation de la thérapie par cellules souches pour le traitement des maladies neurodégénératives. En outre, les auteurs ont décrit les principaux problèmes à prendre en compte lors de la transplantation de cellules souches pour différentes maladies neurodégénératives.

En conclusion, les auteurs suggèrent que la thérapie par cellules souches serait probablement la seule stratégie de traitement qui offre un remède contre les maladies neurodégénératives, bien que d'autres études soient nécessaires pour identifier les candidats aux cellules souches idéales, le dosage et la méthode idéale de transplantation cellulaire.

Les auteurs suggèrent que toutes les cellules greffées seraient armées de manière transgénique avec un kill-switch moléculaire qui pourrait être activé en cas d'effets secondaires indésirables. En savoir plus ...

Résultats neurologiques dans l'AF, évaluation de la perte d'ambulation

Mai 2020

Cette étude examine le modèle de progression de l'insuffisance neurologique dans l'ataxie de Friedreich (AF) et identifie les patients présentant une progression rapide de la maladie détectée par les échelles d'évaluation clinique.

Les données cliniques, démographiques et génétiques ont été analysées chez 54 patients atteints de l'AF, inclus sur le site bruxellois du consortium européen Friedreich Ataxia pour les études translationnelles, avec un suivi prospectif moyen de 4 ans.

L'ataxie afférente est antérieure à d'autres caractéristiques de l'AF, suivie d'une ataxie cérébelleuse et d'une faiblesse pyramidale. [...]

L'échelle d'évaluation et de cotation de l'ataxie (SARA) est une mesure sensible des résultats chez les patients ambulatoires atteints de l'AF et présente une excellente corrélation avec les capacités fonctionnelles. Les patients ambulatoires avec début avant l'âge de 8 ans ont montré l'aggravation mesurable la plus rapide.

La perte d'ambulation chez les patients à haut risque est une étape importante de la maladie qui devrait être considérée comme un point final dans les essais cliniques.

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Déclencheurs d'ARNi universels pour l'inhibition spécifique de la mutation de plusieurs protéines

6 mars 2020

L’expansion des répétitions CAG dans la région codante des gènes associés est responsable de neuf troubles neurodégénératifs héréditaires, dont la maladie de Huntington (HD), les ataxies spinocérébelleuses (ASC) et l’atrophie dentatorubro-pallidoluysienne (DRPLA). Malgré des années de recherche visant à développer une méthode de traitement efficace, ces maladies restent incurables et seuls leurs symptômes sont maîtrisés. Le but de cette étude était de développer des outils génétiques efficaces et sélectifs des allèles pour faire taire l'expression de gènes mutés contenant des répétitions CAG étendues. Ici, nous montrons que les ARN en épingle à cheveux à ciblage répété réduisent préférentiellement les niveaux de protéines mutantes de huntingtine, d'atrophine-1, d'ataxine-3 et d'ataxine-7 dans les fibroblastes dérivés du patient et peuvent servir de réactifs universels sélectifs aux allèles pour la polyglutamine (polyQ) maladies.

Le Dr Marta Olejniczak et ses collègues en Pologne viennent de publier des résultats prometteurs en utilisant un outil génétique pour réduire l'expression des gènes mutés contenant des répétitions CAG étendues. Ils ont démontré l'efficacité de l'utilisation d'un outil génétique appelé acide ribonucléique en épingle à cheveux court (shRNA) pour réduire l'expression des répétitions CAG expansées dans différentes cellules dérivées de patients utilisées comme modèles de différentes maladies de polyglutamine. En utilisant le même shRNA dans quatre modèles cellulaires différents, ils ont réussi à réduire au silence l'expression de la protéine mutante responsable de la maladie de Huntington (huntingtine), DRPLA (atrophine-1), SCA3 (ataxine-3) et SCA7 (ataxine-7). Cet outil génétique s'est révélé spécifique et n'a pas induit d'effets indésirables sur d'autres gènes. Ces résultats sont une étape importante vers le développement de médicaments universels pour les maladies de polyglutamine avec l'utilisation de shRNA comme outil pour réduire les expansions répétées de CAG. Cependant, d'autres études réalisées dans plus de cellules et de modèles animaux sont nécessaires pour mettre cette stratégie en route vers les cliniques

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Corrélation de la qualité de vie visuelle avec l'état clinique dans l'ataxie de Friedreich

27 janvier 2020 - Afsharian P, Nolan-Kenney R, Lynch AE, Balcer LJ, Lynch DR

L'objectif principal de cette étude était de déterminer l'association de la qualité de vie spécifique à la vision rapportée par le patient, à l'état de la maladie et à la fonction visuelle chez les personnes atteintes par l'ataxie de Friedreich (FRDA).

Les patients ataxiques ont été évalués à l'aide du questionnaire de 25 fonctions visuelles du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) ainsi que des mesures de l'état de la maladie (stade de l'ataxie) et de la fonction visuelle (scores d'acuité des lettres à contraste faible et élevé).

Les relations des scores NEI-VFQ-25 avec ceux du stade de la maladie et de la fonction visuelle ont été examinées.

Les scores pour le NEI-VFQ-25 étaient inférieurs chez les 99 patients atteints d'ataxie de Friedreich par rapport aux témoins sans pathologie, particulièrement pour un groupe de patients ataxiques présentant des caractéristiques d'apparition précoce, de vieillesse et de fonction visuelle anormale.

Conclusion

Le NEI-VFQ-25 capture la composante subjective de la fonction visuelle chez les patients ataxiques.

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Dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones de l'ataxie de Friedreich

23 novembre 2019 - par Anna Stepanova et Jordi Magrané

L'ataxie de Friedreich est une maladie génétique multisystémique de la famille des maladies mitochondriales caractérisée par une réduction des niveaux de la protéine essentielle frataxine mitochondriale. D'après des preuves cliniques, le système nerveux périphérique est affecté tôt, le dysfonctionnement neuronal progresse vers le système nerveux central et d'autres organes (comme le cœur et le pancréas) sont affectés plus tard.

Cependant, peu d'attention a été accordée aux aspects spécifiques de la fonction des mitochondries altérée par la déplétion de la frataxine dans le système nerveux. Pendant des années, les points de vue communément acceptés sur le dysfonctionnement des mitochondries dans l'ataxie de Friedreich découlaient d'études utilisant des systèmes non neuronaux et pouvaient ne pas s'appliquer aux neurones, qui ont leurs propres besoins bioénergétiques et présentent un réseau de neurites étendu et unique.

De plus, la base de la vulnérabilité neuronale sélective, qui affecte principalement les grands neurones sensoriels des ganglions de la racine dorsale, les grands neurones principaux des noyaux dentés du cervelet et les neurones pyramidaux du cortex cérébral, reste insaisissable. Afin d'identifier les fausses croyances potentielles sur le terrain et de mettre en lumière les controverses, nous avons passé en revue les connaissances actuelles sur l'expression de la frataxine dans différents tissus, discuté de la fonction moléculaire de la frataxine et des conséquences de son déficit pour les propriétés structurelles et fonctionnelles de la mitochondrie, en mettant l'accent sur le système nerveux.

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Facteurs prédictifs de la dysfonction ventriculaire gauche dans l'AF

25 octobre 2009 publié par Legrand L, Diallo A, Monin ML, Ewenczyk C, Charles P, Isnard R, Vicaut E, Montalescot G, Durr A et Pousset F

La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de l'ataxie de Friedreich (AF) conduit à un pronostic plus sombre. Cette étude visait à identifier les patients susceptibles de développer une aggravation de la FEVG à un stade précoce de la progression de la maladie.

Une hypertrophie ventriculaire gauche (VG) était présente dans 53% des cas, avec une FEVG de 65 ± 7%, un diamètre diastolique final (LVEDD) de 43 ± 5 mm, une épaisseur de paroi septale de 11,8 ± 2,7 mm et une épaisseur de paroi postérieure de 11,1. ± 2,5 mm. Après un suivi moyen de 13 ± 6 ans, une FEVG ≤ 50% a été observée chez 12 patients. Les principaux déterminants de la FEVG ≤ 50% étaient le nombre de répétitions de GAA sur l'allèle le plus court (odds ratio [OR] 1,007, intervalle de confiance à 95% [IC] 1,003 à 1,012, p = 0,002), le LVEDD (OR 1,217, IC à 95% 1,058- 1,399, p = 0,006) et SWT (OR 1,352, IC à 95% 1,016-1,799, p = 0,04). Les patients à haut risque ont été prédits 5 ans avant l'apparition de la FEVG ≤ 50%: aire sous la courbe de 0,91, IC à 95%: 0,85-0,97. Les patients avec GAA répétés> 800 ont été classés en tant que risque élevé, les patients avec 500 <GAA <800 étaient à risque élevé si LVEDD était ≥ 52,6 mm et SWT était ≥ 13,3 mm, et les patients avec GAA <500 étaient à faible risque si LVEDD était <52,6 mm et SWT était <13,3 mm.

Conclusion : Le suivi échocardiographique, associé à l’évaluation de la taille des expansions répétées de GAA, est un outil puissant pour identifier les patients à risque élevé de développer une dysfonction systolique du VG jusqu’à 5 ans avant les symptômes cliniques. Des études complémentaires sont indispensables pour déterminer si ces interventions seraient bénéfiques pour ces patients. En savoir plus...

La vie professionnelle des personnes atteintes d’ataxie cérébelleuse dégénérative

Le but de la présente étude était de caractériser et d’analyser les principales variables individuelles et organisationnelles associées à l’aménagement d’emplois chez des sujets atteints d’ataxie cérébelleuse dégénérative en administrant une série d’échelles internationales et validées liées aux activités de travail.

Vingt-quatre travailleurs (W) et 58 non-travailleurs (NO) ont été recrutés, dont 34 avec une ataxie autosomique dominante et 48 avec une ataxie autosomique récessive (27 avec une ataxie de Friedreich et 21 avec une ataxie sporadique chez l’adulte d’origine inconnue).

La gravité de l’ataxie a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation et d’évaluation de l’ataxie. Nos résultats ont montré que les W ataxiques étaient principalement des hommes d’âge moyen (41 à 50 ans) diplômés du secondaire et des hommes mariés ayant un contrat de travail à durée indéterminée et travaillant depuis plus de 7 ans.

Les W avec ataxie présentaient un bon niveau de capacité de travail résiduel, indépendamment du sexe, de la tranche d’âge et de la durée de la maladie, et présentaient un risque lié au stress au travail faible ou moyen à faible. Aider les patients atteints d’ataxie à trouver un emploi approprié est une priorité importante, car environ 78% des personnes recherchées dans le Nord-Ouest recherchent un emploi et les mêmes capacités de travail potentielles (aucune différence significative n’a été constatée en termes de caractéristiques de la maladie, de sexe et de résilience au travail). ). De ce point de vue, l’introduction de NW dans le monde du travail peut présenter un potentiel de réadaptation.

Les résultats de cette étude soulignent que des chances égales d’emploi sont recommandées pour les sujets atteints d’ataxie cérébelleuse. En savoir plus...