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Innocuité et efficacité de l'Omaveloxolone dans l'ataxie de Friedreich (étude MOXIe)

17 octobre 2020 publié par une équipe de 14 chercheurs

Méthode : Cette étude de phase 2 internationale, menée en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, s’est déroulée en groupes parallèles, avec enregistrement dans 11 établissements aux États-Unis, en Europe et en Australie (NCT02255435, EudraCT2015-002762-23). Les patients éligibles, âgés de 16 à 40 ans avec des scores AF génétiquement confirmés et des scores de base modifiés de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (mFARS) entre 20 et 80, ont été randomisés 1:1 pour un placebo ou 150 mg par jour d'omaveloxolone. Le critère de jugement principal était le changement par rapport à la valeur initiale du score mFARS chez les patients traités par omaveloxolone par rapport à ceux sous placebo à 48 semaines.

Résultats : 155 patients ont été sélectionnés et 103 ont été randomisés pour recevoir de l'omaveloxolone (n = 51) ou un placebo (n = 52), avec 40 patients sous omaveloxolone et 42 patients sous placebo analysés dans l'ensemble d'analyse. Les changements par rapport aux valeurs initiales des scores mFARS chez les patients sous omaveloxolone (-1,55 ± 0,69) et sous placebo (0,85 ± 0,64) ont montré une différence entre les groupes de traitement de -2,40 ± 0,96; p = 0,014). Des augmentations transitoires réversibles des taux d'aminotransférase ont été observées avec l'omaveloxolone sans augmentation de la bilirubine totale ou d'autres signes de lésion hépatique. Les maux de tête, les nausées et la fatigue étaient également plus fréquents chez les patients recevant de l'omaveloxolone.

Interprétation : Dans l'essai MOXIe, l'omaveloxolone a considérablement amélioré la fonction neurologique par rapport au placebo et était généralement sûre et bien tolérée. Il représente un agent thérapeutique potentiel dans l’AF. En savoir plus ...

Étude à moyen terme du fonctionnement cognitif dans l'AF

14 octobre 2020 publié par Atteneri Hernández-Torres, Fernando Montón, Stephany Hess Medler, Érika de Nóbrega et Antonieta Nieto

Méthode : Vingt-neuf patients AF qui avaient fait partie de l'échantillon d'une étude précédente ont participé à la présente étude. Le temps moyen entre les deux évaluations était de 8,24 ans. Les participants ont effectué une vaste batterie de tests neuropsychologiques choisis pour examiner le fonctionnement cognitif dans divers domaines cognitifs : vitesse de traitement, attention, mémoire de travail, fonctions exécutives, mémoire verbale et visuelle, habiletés visu-perceptives et visuospatiales, fonctions visuoconstructives et langage.

Résultats : Au suivi, les symptômes cérébelleux s'étaient aggravés et les patients présentaient une plus grande incapacité. Des différences entre la ligne de base et le suivi ont été observées dans les temps de réaction motrice et cognitive, plusieurs essais du test de Stroop, la fluidité sémantique et les conceptions de blocs. Aucun autre changement cognitif n'a été observé. La détérioration des temps de réactions cognitives simples et des performances des conceptions de bloc est corrélée à la progression des symptômes cérébelleux.

Conclusion : L’étude a démontré pour la première fois que les patients atteints d’AF subissent une baisse significative au fil du temps dans plusieurs domaines cognitifs. Plus précisément, après une période de huit ans, les patients AF se sont détériorés en termes de vitesse de traitement, de fluidité et de capacités visuoconstructives. Il est peu probable que cette progression soit due à une plus grande déficience motrice ou de la parole. En savoir plus ...

Évaluation des échelles d'évaluation de l'ataxie et des tests fonctionnels cérébelleux : critique et recommandations

06 octobre 2020

Cette étude a évalué les propriétés clinimétriques des échelles d'évaluation de l'ataxie et des tests fonctionnels, et a formulé des recommandations concernant leur utilisation. Une recherche systématique dans la littérature a été menée pour identifier les instruments utilisés pour évaluer les symptômes de l'ataxie. Les échelles d'évaluation et les tests d'aptitude fonctionnelle identifiés ont été examinés et classés par le panel comme «recommandés», «suggérés» ou «répertoriés» pour l'évaluation des patients atteints de troubles cérébelleux discrets, en utilisant des critères préalablement établis. 14 instruments dont 9 échelles de notation et 5 tests fonctionnels ont été examinés. Les échelles d'évaluation «recommandées» pour l'évaluation de la gravité des symptômes étaient :

  • pour l'ataxie de Friedreich, l'échelle d'évaluation de l'AF, l'échelle internationale coopérative d'évaluation de l'ataxie (ICARS) et l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA);

  • pour les ataxies spinocérébelleuses, ICARS et SARA;

  • pour l'ataxie télangiectasie: ICARS et SARA;

  • pour les tumeurs cérébrales, SARA;

  • pour le trouble congénital du déficit en glycosylation-phosphomannomutase-2, ICARS;

  • pour les symptômes cérébelleux de la sclérose en plaques, ICARS;

  • pour les symptômes cérébelleux dans l'atrophie multisystémique: Échelle unifiée d'évaluation de l'atrophie multisystémique et ICARS;

  • et pour le syndrome d'ataxie par tremblement associé à l'X fragile, ICARS.

Les tests fonctionnels «recommandés» étaient: pour l'ataxie de Friedreich, le score composite fonctionnel d'ataxie et le score composite de gravité fonctionnelle cérébelleuse; et pour les ataxies spinocérébelleuses, le score composite fonctionnel de l'ataxie, le score composite de gravité fonctionnelle cérébelleuse et l'indice fonctionnel SCA. Certaines échelles et tests fonctionnels «recommandés» pour l'évaluation des patients présentant des ataxies héréditaires majeures et d'autres troubles cérébelleux ont été identifiés. Les principales limites de ces instruments comprennent l'évaluation limitée des patients dans l'extrémité la plus sévère du spectre et des enfants. Des recherches supplémentaires sur ces populations sont justifiées. En savoir plus ...

Concepts mécanistes de la biogenèse des protéines fer-soufre en biologie

05 octobre 2020 publié par Joseph J Braymer, Sven A Freibert, Magdalena Rakwalska-Bange et Roland Lill

Les protéines fer-soufre (Fe-S) sont présentes dans pratiquement tous les organismes vivants et sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels que la respiration, la photosynthèse, les réactions métaboliques, la fixation de l'azote, la biochimie radicale, la synthèse des protéines, la défense antivirale et la maintenance du génome. Leurs fonctions polyvalentes peuvent remonter au rôle proposé de cofacteurs dans l'origine de la vie en tant que catalyseurs et porteurs d'électrons efficaces. Il y a plus de deux décennies, il a été découvert que la synthèse in vivo de grappes cellulaires Fe-S et leur intégration dans des chaînes polypeptidiques nécessitaient l'assistance de mécanismes protéiniques complexes, malgré le fait que les protéines Fe-S peuvent être assemblées chimiquement in vitro. Chez les procaryotes, trois systèmes de biogenèse des protéines Fe-S sont connus; ISC, SUF et le NIF plus spécialisé. Les deux premiers systèmes ont été transférés par endosymbiose des bactéries aux mitochondries et aux plastes, respectivement, des eucaryotes. Dans leur cytosol, les eucaryotes utilisent la machinerie CIA pour la biogenèse des protéines Fe-S cytosoliques et nucléaires. Malgré la diversité structurelle des constituants protéiques de ces quatre processus, des concepts mécanistes généraux sous-tendent le processus complexe de la biogenèse des protéines Fe-S.

Cette revue fournit un aperçu complet et comparatif des différents systèmes de biogenèse connus en biologie, et résume leurs mécanismes moléculaires communs ou divergents, illustrant ainsi à la fois la conservation et les diverses adaptations de ces quatre mécanismes au cours de l'évolution et sous différents modes de vie. La connaissance de ces voies biochimiques fondamentales est non seulement d'un intérêt scientifique de base, mais est importante pour la compréhension des «maladies Fe-S» humaines et peut être utilisée en biotechnologie. En savoir plus ...

Élargir la corrélation génotype-phénotype de la polyneuropathie sensorielle infantile d'origine génétique

30 septembre 2020 publié par Samya Chakravorty, Rachel Logan, Molly J Elson, Rebecca R Luke et Sumit Verma

La polyneuropathie sensorielle pure d'origine génétique est rare dans l'enfance et donc importante pour documenter les étiologies cliniques et génétiques issues d'études monocentriques ou multicentriques. Cette étude se concentre sur une revue rétrospective des dossiers d'examens neurologiques et des données génétiques et électrodiagnostiques de polyneuropathie sensorielle confirmée chez des sujets d'un hôpital pour enfants de soins tertiaires de 2013 à 2019. Vingt sujets ont été identifiés et inclus. L'examen neurologique et les tests d'électrodiagnostic ont montré des difficultés de marche, des réflexes tendineux absents, une diminution de la position articulaire, un test de Romberg positif et une polyneuropathie sensorielle à grosses fibres lors d'études de conduction nerveuse sensorielle chez tous les patients associés à une spasticité des membres inférieurs (6), des anomalies cardiaques ou une cardiomyopathie ( 5), retard de développement (4), scoliose (3), épilepsie (3) et troubles auditifs (2). La confirmation du diagnostic génétique en corrélation avec la présentation clinique a été obtenue dans tous les cas. Cette étude monocentrique montre des polyneuropathies sensorielles génétiques associées à des troubles neurodégénératifs progressifs tels que l'ataxie mitochondriale, l'ataxie de Friedreich, l'ataxie spinocérébelleuse de type 2, l'ataxie télangiectasie, la paraplégie spastique, la neuropathie axonale géante et le déficit en fumarate hydratase. Ces données de cohorte sont également présentées à la lumière des caractéristiques cliniques rapportées pour chaque sous-type de maladie spécifique [...].

Ataxie de Friedreich liée au FXN

Un jeune de 16 ans avec un diagnostic génétique confirmé de 899 répétitions GAA de FXN a montré une instabilité de marche progressive, une scoliose et des SNAP absents. Le patient présentait une bonne force musculaire mais avait besoin d'une assistance à la marche avec une diminution des vibrations dans ses extrémités avec dysmétrie, absence de réflexes tendineux et Babinski bilatéral.

Trois autres enfants ont été évalués avec une présentation similaire, y compris une cardiomyopathie et un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) avec des répétitions triplets FXN GAA de 800 à 1250, parmi lesquels un patient présentait également une variante faux-sens pathogène [c.317 T> C (p.Leu106Ser)] dans le gène FXN. En savoir plus ...

Caractérisation de la frataxine par étude des grappes fer-soufre d'une amibe

17 septembre 2020 publié par Justo Olmos, María Florencia Pignataro, Ana Belén Benítez Dos Santos, Mauro Bringas, Sebastián Klinke, Laura Kamenetzky, Francisco Velazquez et Javier Santos

Ce groupe propose d'utiliser l'amibe Dictyostelium discoideum*, comme modèle biologique pour étudier la biosynthèse des grappes fer-soufre [Fe-S] aux niveaux moléculaire, cellulaire et de l'organisme. Premièrement, ils ont exploré le génome de D. discoideum à la recherche de gènes correspondant aux sous-unités qui constituent la machinerie moléculaire pour l'assemblage des grappes Fe-S et, sur la base de la structure du supercomplexe mammifère et des profils de conservation des acides aminés, ont déduit la fonctionnalité complète machines d'amibe. La forme mature recombinante de la protéine de frataxine de D. discoideum (DdFXN), l'activateur cinétique de cette voie, a été exprimée et caractérisée. DdFXN est monomère et compact. L'analyse de la teneur en structure secondaire, calculée à l'aide des spectres CD UV lointains, était compatible avec les données attendues pour le pli FXN, et les spectres CD proche UV étaient compatibles avec les données correspondant à une protéine repliée. De plus, la fluorescence du tryptophane a indiqué que l'émission se produit à partir d'un environnement apolaire. Cependant, la conformation du DdFXN est significativement moins stable que celle du FXN humain (4,0 contre 9,0 kcal mol-1, respectivement). Sur la base d'une analyse de séquence et de modèles structurels de DdFXN, cette étude a étudié les résidus clés impliqués dans l'interaction de DdFXN avec le supercomplexe [Fe-S] et l'effet des mutations ponctuelles sur l'énergétique de la structure tertiaire DdFXN. Plus de 10 résidus impliqués dans l'ataxie de Friedreich sont conservés entre les formes humaine et DdFXN, et une bonne corrélation entre l'effet mutationnel sur l'énergétique des deux protéines a été trouvée, suggérant l'existence de relations séquence / fonction / stabilité similaires. Enfin, ces informations ont été intégrées dans un contexte évolutif qui met en évidence des modèles de variation particuliers entre l'amibe et l'homme qui peuvent refléter une importance fonctionnelle de positions spécifiques de protéines. De plus, la voie complète obtenue constitue un élément de preuve en faveur de l'hypothèse d'une machinerie d'assemblage [Fe-S] partagée et hautement conservée entre l'Homme et D. discoideum. En savoir plus ...

*Pour comprendre, une amibe est un micro-organisme appartenant à divers groupes de cellules complexes eucaryotes. D. discoideum est une espèce de mycétozoaires, également appelée « amibe sociale ». Cette amibe vivant sur les tapis de feuilles mortes dans les forêts, se nourrissant de bactéries et de levures, est utilisée comme organisme modèle de laboratoire. Les mycétozoaires (Mycetozoa) sont des eucaryotes unicellulaires qui peuvent former des masses importantes (plasmode ou pseudoplasmode) par assemblage de plusieurs cellules ou par multiplications successives du noyau sans division de cytoplasme. La phase unicellulaire et la phase pluricellulaire alternent au cours d'un cycle de vie.

Frataxine de souris extra-mitochondriale et ses implications pour les modèles murins de l'AF

25 septembre 2020 publié par Liwei Weng, Laurent Laboureur, Qingqing Wang, Lili Guo, Peining Xu, Leah Gottlieb, David R Lynch, Clementina Mesaros et Ian A Blair

De nombreuses études sur le dysfonctionnement mitochondrial dans l'ataxie de Friedreich (AF) ont été menées à l'aide de modèles murins de déficit en frataxine. Cependant, la frataxine de souris qui est réduite dans ces modèles est supposée être de la frataxine mature (78-207) par analogie avec la frataxine mature humaine (81-210). En utilisant une purification par immunoaffinité couplée à une spectrométrie de masse en tandem haute résolution par chromatographie liquide, cette étude révèle que la frataxine mature dans le cœur de souris (77%), le cerveau (86%) et le foie (47%) est principalement une frataxine mature tronquée à 129 acides aminés (79-207) dans lequel le résidu lysine N-terminal a été perdu. La frataxine de souris mature (78-207) ne contribue que pour 7 à 15% de la protéine de frataxine totale présente dans les tissus de souris. Les auteurs ont également découvert que la frataxine mature tronquée (79-207) est principalement présente dans le cytosol du foie de souris, tandis que la frataxine (78-207) est principalement présente dans les mitochondries. Ces résultats, qui soutiennent le rôle de la frataxine extra-mitochondriale dans l'étiologie de l'AF, ont également des implications importantes pour les études de dysfonctionnement mitochondrial menées dans des modèles murins de carence en frataxine. En savoir plus ...

Une piste pour traiter l'expansion répétée des triplets : HDAC3 désacétyle, le facteur de réparation des mésappariements d'ADN MutSβ

16 septembre 2020 publié par Gregory M Williams, Vasileios Paschalis, Janice Ortega, Frederick W Muskett, James T Hodgkinson, Guo-Min Li, John W R Schwabe et Robert S Lahue

Les expansions de répétition des trinucléotides (TNR) provoquent près de 20 maladies neurologiques humaines graves qui sont actuellement incurables. Pour certaines de ces maladies, les expansions somatiques en cours accélèrent la progression de la maladie et peuvent influencer l'âge d'apparition. Ces nouvelles connaissances soulignent l'importance de comprendre les facteurs protéiques à l'origine des expansions. Des preuves génétiques récentes indiquent que le facteur de réparation de mésappariement MutSβ (complexe Msh2-Msh3) et l'histone désacétylase HDAC3 fonctionnent dans la même voie pour conduire des expansions de répétition de triplets. Ici, les auteurs ont testé l'hypothèse que HDAC3 désacétylate MutSβ et l'active ainsi pour conduire des expansions. L'inhibiteur sélectif de HDAC3 RGFP966 a été utilisé pour examiner ses conséquences biologiques et biochimiques dans les cellules de culture de tissus humains. L'inhibition de HDAC3 supprime efficacement l'expansion répétée sans entraver l'activité de réparation canonique des mésappariements. Cinq résidus de lysine clés dans Msh3 sont des cibles directes de la désacétylation de HDAC3. Dans les cellules exprimant Msh3 dans lesquelles ces résidus lysine sont mutés en arginine, l'effet inhibiteur de RGFP966 sur les expansions est largement contourné, en accord avec l'hypothèse de désacétylation directe. Le traitement par RGFP966 ne modifie pas l'abondance de la sous-unité MutSβ ou la formation du complexe mais contrôle partiellement sa localisation subcellulaire. Les sites de désacétylation dans Msh3 chevauchent un signal de localisation nucléaire, et nous montrons que la localisation de MutSβ dépend en partie de l'activité HDAC3. Ensemble, ces résultats indiquent que MutSβ est une cible clé de la désacétylation HDAC3 et fournissent des informations sur un mécanisme de régulation innovant pour les expansions de répétitions de triplets. Les résultats suggèrent que l'activité d'expansion peut être médicamenteuse et soutiennent l'inhibition sélective de HDAC3 comme thérapie attrayante dans certaines maladies d'expansion répétée des triplets. En savoir plus ...

Accrétion membranaire de plasma et de globules rouges et pharmacocinétique du RT001pendant l'administration à long terme chez les patients

08 septembre 2020 publié par Elsevier Inc. American Pharmacists Association®

RT001 est le di-deutéro isotopologue de l'ester éthylique d'acide linoléique (D2-LA). La résistance aux dommages oxydatifs au niveau de la liaison carbone-deutérium dépend de la concentration de D2-LA en pourcentage du LA total. Nous rapportons ici la pharmacocinétique (PK) du plasma et des globules rouges (RBC) du D2-LA, et de son métabolite 13,13-D2-acide arachidonique (D2-AA), chez des patients atteints de multiples maladies neurodégénératives (total de 59 participants) . Chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich, le D2-LA a été absorbé et transporté de la même manière que le LA alimentaire, atteignant un pic à environ 6 h après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques de D2-LA se sont rapprochées de l'état d'équilibre après 28 jours d'administration. Après 6 mois d'administration quotidienne chez des sujets présentant d'autres troubles, les taux de D2-LA et D2-AA étaient égaux ou supérieurs à 20% des objectifs thérapeutiques totaux (D2-LA / LA totale ou D2-AA / AA total) pour la plupart des sujets . Nous concluons que le dosage chronique de RT001 et les recommandations diététiques associées peuvent être maintenus pendant plusieurs mois pour atteindre les niveaux cibles de plasma et de globules rouges, formant une base pour le dosage thérapeutique dans un large éventail de conditions. RT001 a été sûr et bien toléré chez 59 participants différents traités pour 10 maladies neurodégénératives différentes dans le cadre de multiples essais cliniques pendant 36 mois maximum, sans événement indésirable significatif lié au médicament limitant l'utilisation. En savoir plus ...

L'édition du gène de la frataxine sauve la pathologie de l'AF dans les neurones sensoriels dérivés d'organoïdes des ganglions de la racine dorsale

24 août 2020 publié par 20 chercheurs

L'ataxie de Friedreich (AF) est un trouble neurodégénératif et cardiaque autosomique récessif qui survient lorsque la transcription du gène FXN est réduite au silence en raison d'une expansion excessive des répétitions GAA dans son premier intron.

L’étude génère des organoïdes* des ganglions de la racine dorsale (organoïdes DRG) par différenciation in vitro des iPSC humains. Le séquençage d'ARN en masse et unicellulaire montre que les organoïdes DRG présentent une signature transcriptionnelle similaire aux DRG natifs et affichent les principaux sous-types de cellules neuronales et gliales sensorielles périphériques. De plus, lorsqu'ils sont co-cultivés avec des fibres musculaires intrafusales humaines, les neurones sensoriels organoïdes DRG entrent en contact avec leurs cibles périphériques et reconstituent les récepteurs proprioceptifs du fuseau musculaire. Les organoïdes AF DRG modélisent certains déficits moléculaires et cellulaires de la maladie qui sont sauvés lorsque tout l'intron FXN 1 est éliminé, et non avec l'excision du tractus GAA élargi.

Ces résultats suggèrent fortement que l'élimination de la chromatine réprimée flanquant le tractus GAA pourrait contribuer à sauver l'expression totale de FXN et inverser complètement les caractéristiques pathologiques des neurones AF DRG. En savoir plus ...

*En culture cellulaire, un organoïde est une structure multicellulaire tridimensionnelle qui reproduit in vitro la micro-anatomie d'un organe ; c'est donc un modèle de l'organe ou un mini-organe. Source Wikipédia

Ataxies cérébelleuses héréditaires: expérience de 5 ans de la clinique nationale irlandaise d'ataxie

24 août 2020 publié par Petya Bogdanova-Mihaylova, Josephine Hebert, Sharon Moran, Michael Murphy, Deirdre Ward, Richard A Walsh et Sinéad M Murphy

L'établissement d'un diagnostic moléculaire chez les patients atteints d'ataxie progressive est souvent difficile en raison d'une hétérogénéité génétique et clinique importante, qui nécessite une approche méthodique avec une évaluation et des investigations cliniques d'experts.

L’article décrit l'expérience de 5 ans de la National Ataxia Clinic (NAC), Irlande. Tous les adultes atteints d'ataxie fréquentant le CNA entre 2014 et 2019 ont été évalués. Tous les individus ont bénéficié d’une évaluation clinique détaillée et des investigations, y compris, le cas échéant, des tests génétiques utilisant le séquençage de nouvelle génération. Pour tous les patients, les causes acquises ont été écartées. Un total de 254 patients de 196 familles ont été évalués; avec une croissance de la cohorte des cliniques de 82% de 133 à 242 sur la période de 5 ans.

La cause génétique sous-jacente a été identifiée chez 128/196 soit 65,3%. Le taux de détection des tests génétiques des troubles d'expansion répétés était de chez 82/172 (47,7%) et en utilisant le panel de gènes NGS, un diagnostic génétique a été obtenu chez 30/84 (35,7%). Le séquençage de l'exome* entier a identifié le diagnostic moléculaire dans 4/20 (20%), et le séquençage du génome entier a fourni un diagnostic génétique dans 1/5 (20%).

Le diagnostic le plus courant était l'ataxie de Friedreich chez 68/128 (53,1%). L'ataxie associée au SPG7 était le deuxième diagnostic le plus fréquent pour 21/128 (16,4%), suivie de l'ataxie spastique associée à l'ANO10, de l'ataxie télangiectasie (AT) et d'autres phénotypes plus rares. Les résultats soulignent qu'un phénotypage clinique minutieux dans une clinique d'ataxie dédiée est crucial pour des tests génétiques appropriés chez des patients sélectionnés en temps opportun. Les tests génétiques avancés ont considérablement amélioré le rendement diagnostique chez les patients suspectés d'ataxie génétique et doivent être envisagés chez tous les individus dont les tests d'expansion répétés négatifs sont négatifs. En savoir plus ...

* Pour comprendre : L'exome est la partie du génome d'un organisme eucaryote constituée par les exons, c'est-à-dire les parties des gènes qui sont exprimées pour synthétiser les produits fonctionnels sous forme de protéines. C'est la partie du génome la plus directement liée au phénotype de l'organisme, à ses qualités structurelles et fonctionnelles. Un organisme eucaryote possède un noyau cellulaire séparé du cytoplasme par une membrane. Source Wikipédia. Pour aller plus loin, découvrez l’infographie sur www.genetique-medicale.fr

Structures atypiques des répétitions trinucléotidiques GAA / TTC sous-jacentes à l'ataxie de Friedreich : triplex ADN et hybrides ARN / ADN

24 août 2020 publié par Jiahui Zhang, Ashkan Fakharzadeh, Feng Pan, Christopher Roland et Celeste Sagui

L'expansion des répétitions GAA / TTC dans le premier intron du gène FXN provoque l'ataxie de Friedreich. Des structures non canoniques sont liées à cette expansion. On pense que les triplex d'ADN et les boucles R arrêtent la transcription, ce qui entraîne une carence en frataxine et une éventuelle neurodégénérescence. L’équipe présente une caractérisation systématique in silico des éventuels triplex d'ADN qui pourraient être assemblés avec des brins GAA et TTC; les deux duplex hybrides [r (GAA): d (TTC) et d (GAA): r (UUC)] dans une boucle R; et trois triplex hybrides qui pourraient se former pendant la transcription bidirectionnelle lorsque le brin d'ADN non matrice se lie avec le duplex hybride (boucles R effondrées, où les deux brins d'ADN restent antiparallèles). Pour les triplex ADN Y R: Y et R R: Y, l'orientation parallèle du troisième brin est plus stable; les triplex à protonés parallèles et antiparallèles d (GA + A) · d (GAA): d (TTC) sont stables. Les contradictions apparentes dans la littérature concernant la stabilité du triplex R R: Y sont probablement dues au manque de résolution moléculaire, car le déplacement du troisième brin par un seul nucléotide modifie le classement de stabilité. Dans les boucles R réduites, antiparallèle d (TTC +) · d (GAA): r (UUC) est instable, tandis que parallèle d (GAA) · r (GAA): d (TTC) et d (GA + A) · r (GAA): d (TTC) sont stables.

En plus de fournir de nouvelles perspectives structurelles pour des objectifs thérapeutiques spécifiques, ces résultats contribuent à une base structurelle systématique pour le domaine émergent de la biologie quantitative de la boucle R. En savoir plus ...

Identification d'un nouvel analogue d'acide oléique ayant des effets protecteurs des cellules

11 août 2020 publié par M Grazia Cotticelli, Roberto Forestieri, Shujuan Xia, Sipak Joyasawal, Taehee Lee, Kexin Xu, Amos B Smith Iii, Donna M Huryn et Robert B Wilson

[...] De précédentes études ont suggéré que la ferroptose, une forme de dégradation cellulaire dépendante du fer nécessitant une peroxydation lipidique, était impliquée dans l'AF. Sur la base de rapports selon lesquels l'acide oléique agit comme un inhibiteur de la ferroptose, l'équipe a évalué si celui-ci, d'autres acides gras et des dérivés d'acides gras pourraient sauver la viabilité dans des modèles cellulaires de AF. Ils ont identifié un analogue d'alcool trifluorométhylique de l'acide oléique, qui était significativement plus puissant que l'acide oléique lui-même. Une évaluation plus poussée a indiqué que les effets étaient stéréosélectifs*, bien qu'une cible moléculaire spécifique n'ait pas encore été identifiée. Ce travail fournit un point de départ potentiel pour les thérapies pour traiter l’AF, ainsi qu'une molécule sonde précieuse pour interroger la physiopathologie de l’AF. En savoir plus ...

*stéréosélectif, se dit d'une réaction chimique qui peut conduire à plusieurs stéréo-isomères, mais qui en fournit un de façon prépondérante. Des stéréoisomères sont des composés ayant la même formule de constitution (formule semi-développée) mais qui diffèrent par l'agencement spatial (ou configuration spatiale) de leurs atomes. Voir illustration du Larousse

Distribution des particules dans les modèles de cellules neuronales 3D dérivées de cellules souches humaines: effet de la taille, de la charge et de la densité des particules

10 août 2020 publié par Ewa Czuba-Wojnilowicz, Sara Miellet, Agata Glab, Serena Viventi, Francesca Cavalieri, Christina Cortez-Jugo, Mirella Dottori et Frank Caruso

Les maladies neurodégénératives se caractérisent généralement par une perte progressive de sous-populations neuronales, sans traitement disponible à ce jour. L'une des principales raisons des résultats cliniques limités des nouvelles formulations de médicaments est le manque de modèles de cellules humaines in vitro appropriés pour la recherche et la validation. Les technologies de cellules souches offrent l'occasion de relever ce défi en utilisant des cellules dérivées de patients comme plate-forme pour tester diverses formulations de médicaments, y compris des supports de médicaments à base de particules.

L'efficacité thérapeutique des systèmes d'administration de médicaments repose sur une absorption cellulaire efficace du support et peut dépendre de sa taille, sa forme et sa chimie de surface. Bien que des efforts considérables aient été faits pour comprendre les effets des propriétés physiochimiques des particules sur des modèles de culture cellulaire bidimensionnels, on en sait peu sur leur effet dans les modèles cellulaires tridimensionnels (3D) de maladies neurodégénératives. L’étude évalue le rôle de la taille des particules (235-1000 nm), de la charge (cationique et anionique) et de la densité (1,05 et 1,8 g cm3) sur les interactions des particules avec des cultures de cellules 3D dérivées de cellules souches embryonnaires humaines de neurones sensoriels, appelés neurosphères sensorielles (sNSP). Des modèles de particules couche par couche, avec des noyaux de silice ou de polystyrène, et des polyplexes glycogène / ADN auto-assemblés ont été utilisés. Les particules de taille <280 nm ont pénétré efficacement dans le sNSP. De plus, une délivrance efficace d'ADN plasmidique a été observée jusqu'à 6 jours après la transfection avec des polyplexes glycogène / ADN.

Les résultats fournissent des conseils dans la conception de nanoparticules pour les thérapies visant les maladies neurodégénératives, en particulier l'ataxie de Friedreich, où les neurones sensoriels sont principalement affectés. Ils démontrent également l'application de modèles 3D de neurones sensoriels humains dans le développement préclinique de médicaments. En savoir plus ...

Les boucles R favorisent la suppression répétée des trinucléotides par le biais d'activités enzymatiques de réparation par excision de base d'ADN

6 août 2020 publié par Eduardo E Laverde, Yanhao Lai, Fenfei Leng, Lata Balakrishnan, Catherine H Freudenreich et Yuan Liu

L'expansion et la suppression de la répétition des trinucléotides (TNR) sont responsables de plus de 40 maladies neurodégénératives et associées au cancer. Le TNR peut subir une instabilité somatique qui est médiée* par les dommages et la réparation de l'ADN et la transcription génique. Des études récentes ont mis en évidence un rôle des boucles R** dans l'expansion et la suppression du TNR, et il a été démontré que la réparation par excision de base (BER) peut entraîner des délétions répétées CAG des boucles R chez la levure. Cependant, on ignore comment BER dans les boucles R peut médier l'instabilité du TNR. Dans cette étude, utilisant des approches biochimiques, les auteurs ont examiné les activités enzymatiques du BER et leur influence sur les boucles TNR-R. Cette étude a révélé que l'endonucléase AP 1 incisait un site abasique*** sur le brin non matrice d'une boucle R TNR, créant un intermédiaire à double volet contenant un hybride ARN-ADN qui a ensuite inhibé la synthèse de l'ADN pol β des TNR. Ce clivage par endonucléase 1 de lambeau stimulé (FEN1) des TNR a été engagé dans une boucle R. En outre, les auteurs ont montré que FEN1 a également clivé efficacement le brin d'ARN, facilitant la synthèse de la boucle pol β / dérivation en épingle à cheveux et la résolution des boucles R TNR via BER. Par conséquent, cela a abouti à moins de TNR synthétisés par pol β que ceux éliminés par FEN1, conduisant ainsi à une suppression répétée. Ces résultats indiquent que les boucles R TNR conduisent préférentiellement à une suppression répétée pendant le BER en perturbant l'équilibre entre l'addition et l'élimination des TNR. Ces découvertes ouvrent une nouvelle voie pour les traitements et la prévention des maladies à répétition et du cancer.

Pour comprendre :

* médier est synonyme de réguler, moduler, commander par. Une action est médiée par l’intermédiaire d’un ou plusieurs facteurs interdépendants, ce sont des médiateurs indispensables.

** En génétique, la boucle R désigne une boucle d’ADN simple brin formée d’une hybridation avec un ARN.

*** Un site AP (site apurinique/apyrimidique), ou site abasique, est un emplacement de l'ADN où la base (purine ou pyrimidine) est manquante. En termes de séquence génétique, c'est donc un site « vacant » (Source Wikipédia).

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Caractéristiques d'apparition et délai de diagnostic dans l'AF

03 août 2020 - Publié par 17 chercheurs

Dans les maladies rares, le diagnostic peut être retardé en raison d'une connaissance limitée et de symptômes de présentation non spécifiques. L'étude porte sur le retard de diagnostic dans l'ataxie de Friedreich (AF), un trouble génétique généralement causé par des expansions homozygotes de répétition GAA.

611 patients AF génétiquement confirmés ont été recrutés dans le cadre d'une étude multicentrique d'histoire naturelle menée par l'EFACTS (European FRDA Consortium for Translational Studies, ClinicalTrials.gov NCT02069509). L'âge aux premiers symptômes ainsi que l'âge à la première suspicion de AF par un médecin ont été recueillis rétrospectivement lors de la visite initiale.

Dans 554 des cas (90,7%), la maladie s'est accompagnée de troubles de la marche ou de la coordination. Dans 57 autres cas (9,3%), des caractéristiques non neurologiques telles que la scoliose ou la cardiomyopathie ont précédé l'ataxie. Avant la découverte de la mutation causale en 1996, le délai médian de diagnostic était de 4 (IQR = 2-9) ans et il s'est amélioré de manière significative après l'introduction des tests génétiques (2 (IQR = 1-5) ans, p <0,001). Pourtant, après 1996, le délai de diagnostic était plus long chez les patients avec :

  • présentation non neurologique (moyenne 6,7, IC à 95% [5,5,7,9] vs 4,5, [4,2,5] ans chez ceux avec présentation neurologique, p = 0,001) ;

  • début tardif (3 (IQR = 1-7) vs 2 (IQR = 1-5) ans par rapport à un début typique <25 ans, p = 0,03). L'âge au début était significativement corrélé à la durée de la répétition plus courte de l'AGA (GAA1) en cas d'apparition neurologique (r = - 0,6; p <0,0001), mais pas chez les patients présentant une présentation non neurologique (r = - 0 , 1; p = 0,4). Dans 54 paires de frères et sœurs, les différences d'âge au début ne sont pas corrélées avec les différences de longueur de répétition GAA (r = - 0,14, p = 0,3).

A l'ère génétique, la présentation avec des caractéristiques non neurologiques ou à l'âge adulte conduit toujours à un retard de diagnostic significatif de l'AF. Les corrélations bien connues entre la longueur de répétition du GAA1 et les jalons de la maladie ne sont pas valables en cas de présentations atypiques ou d'antécédents familiaux positifs.

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Évaluation de la progression de l'AF à l'aide d'une activité d'auto-alimentation instrumentée

Juillet 2020

Dans l'AF, il est important de surveiller la progression de l'ataxie sur des périodes de temps pour les interventions cliniques et thérapeutiques. Cette étude visait à étudier l'utilisation du schéma de mesure instrumenté de l'utilisation d'une cuillère de détection de mouvement dans une activité d'auto-alimentation pour quantifier l'effet longitudinal de l’AF sur la fonction des membres supérieurs. Quarante personnes ayant reçu un diagnostic ont été recrutées dans une étude de 12 mois comprenant un nombre égal d'hommes et de femmes (20). Un ensemble de biomarqueurs a été extrait de l'analyse temporelle et de texture des données de séries chronologiques de mouvement qui ont détecté objectivement des changements subtils lors des tests de suivi. Les résultats ont indiqué que les deux analyses ont généré des caractéristiques qui ressemblaient aux évaluations cliniques. Bien que les performances liées au diagnostic et à la gravité aient été facilement observées par les caractéristiques temporelles, la progression longitudinale était mieux capturée par les caractéristiques texturales (p = 0,029). L'estimation de la gravité au moyen du modèle de régression forestière aléatoire et LASSO a montré un degré élevé de parité avec l'échelle clinique standard (rho = 0,73, p <0,001). En savoir plus ...

Évaluation quantitative de l'AF à travers l'activité d'auto-consommation

Juillet 2020

La progression des conditions neurodégénératives peut être efficacement surveillée et améliorée en utilisant des évaluations objectives. Les conditions telles que l'ataxie de Friedreich (FA) sont évaluées cliniquement au moyen de mesures subjectives couramment pratiquées dans les cliniques. Nous proposons ici un dispositif capable de mesurer l'ataxie, sous la forme d'une «cup» capable de capter certains paramètres cinématiques d'intérêt tout en se livrant à une activité étroitement liée à la vie quotidienne. Dans cette étude, la tâche fonctionnelle de «boire» a été utilisée pour diagnostiquer les participants atteints d'AF et saisir les caractéristiques en termes de diagnostic (séparation) et de corrélation avec les échelles cliniques. L'analyse du domaine de fréquence a été incorporée permettant la classification des sujets témoins et des patients AF avec une précision de 88% avec une corrélation de 90% avec les scores cliniques. En savoir plus ...

Innocuité et efficacité de l'épicatéchine chez les sujets atteints d'AF

20 juillet 2020 – Publié par 18 chercheurs sur National Library of Medecine

L'épicatéchine (EPI) induit la biogenèse mitochondriale et le métabolisme antioxydant dans les fibres musculaires et les neurones. Les auteurs ont cherché à évaluer l'innocuité et l'efficacité du PEV chez les sujets pédiatriques atteints d'ataxie de Friedreich (AF). Cet essai monocentrique de phase II, ouvert et contrôlé au départ, a inclus dix participants âgés de 10 à 22 ans avec un diagnostic confirmé d'AF.

Le PEV a été administré par voie orale à 75 mg/jour pendant 24 semaines, avec une augmentation à 150 mg/jour à 12 semaines pour les sujets ne présentant pas d'amélioration des paramètres neuromusculaires, neurologiques ou cardiaques.

Les paramètres neurologiques étaient le changement par rapport à la ligne de base dans l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS) et la marche chronométrée de 8 m. Les paramètres cardiaques étaient des changements par rapport à la valeur initiale de la structure et de la fonction ventriculaire gauche (VG) par IRM cardiaque et échocardiogramme, des changements dans l'électrophysiologie cardiaque et des changements dans les biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque et de l'hypertrophie. Les scores moyens FARS / FARS modifiés (m) ont montré une amélioration non statistiquement significative par l'analyse de groupe et individuelle. Les scores FARS / mFARS se sont améliorés chez 5 des 9 sujets, 8 m de marche sur 3 des 9, test 9 trous de cheville chez 6 des 10. L'indice de masse VG par IRM cardiaque a été significativement réduit à 12 semaines (p = 0,045) et amélioré chez 7 sujets à 24 semaines. La fraction d'éjection moyenne du VG a augmenté à 24 semaines (p = 0,008) par rapport à la valeur initiale. L'épaisseur septale maximale moyenne par échocardiographie était augmentée à 24 semaines (p = 0,031). Il n'y a eu aucun événement indésirable grave. Le PEV a été bien toléré pendant 24 semaines à raison de 150 mg/jour.

Une amélioration a été observée dans la structure et la fonction cardiaques chez un sous-ensemble de sujets atteints de AF sans amélioration statistiquement significative des résultats neurologiques primaires.

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Imagerie et spectroscopie IRM des outils de pointe pour la surveillance de la neurodégénérescence

20 juillet 2020 – Publié par Gülin Öz, Ian H Harding, Janna Krahe et Kathrin Reetz sur National Library of Medecine

Les ataxies dégénératives sont des troubles du mouvement rares principalement caractérisés par une neurodégénérescence dans le cervelet et le tronc cérébral. Les auteurs mettent en évidence les études d'IRM présentant le plus grand potentiel d'utilité dans les essais d'ataxie en cours et soulignent les progrès réalisés dans la caractérisation et le diagnostic de la maladie sur le terrain. Avec la disponibilité de méthodes avancées d'acquisition d'IRM et de logiciels spécialisés dédiés à l'analyse de l'IRM du cervelet, les schémas d'atrophie cérébelleuse dans différentes ataxies dégénératives sont de plus en plus bien définis. Le domaine a en outre embrassé des investigations multimodales rigoureuses pour étudier les changements microstructuraux et fonctionnels du cerveau et leurs corrélats neurochimiques. L'IRM et la spectroscopie par résonance magnétique se sont avérées plus sensibles à la progression de la maladie que les échelles cliniques et détectent des anomalies chez les porteurs de mutations prémanifest. Les techniques de résonance magnétique sont de mieux en mieux exploitées pour caractériser l'expression et la progression des ataxies dégénératives.

Le travail le plus percutant est sans doute venu via des études multi-institutionnelles qui surveillent des cohortes relativement importantes, des enquêtes multimodales qui évaluent la sensibilité de différentes mesures et leurs interrelations, et de nouvelles approches d'imagerie ciblées sur la physiopathologie connue (ex : imagerie du fer et de la colonne vertébrale pour l’AF). Ces études multimodales et multi-institutionnelles ouvrent la voie à la préparation des essais cliniques et à une meilleure compréhension des ataxies dégénératives.

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Caractéristiques cliniques et génétique moléculaire de l'ataxie autosomique récessive dans la population turque

27 juin 2020

Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ARCA) sont un groupe hétérogène de troubles neurodégénératifs héréditaires. Le but de cette étude était de présenter les caractéristiques cliniques et génétiques des patients souffrant d'ataxie et de ceux génétiquement diagnostiqués avec des ARCA. Trente et un enfants atteints d'ARCA ont été analysés rétrospectivement. Quatorze étaient des garçons et 17 étaient des filles avec l'âge moyen au début des symptômes de 46,13 ± 26,30 mois . Sur les 31 patients, 21 étaient issus de mariages consanguins. Huit patients avaient une ataxie de Friedreich, cinq une ataxie télangiectasie, trois une acidurie L-2-hydroxyglutarique, trois un syndrome de Joubert, deux une lipofuscinose neuronale céroïde, deux une leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux, deux une ataxie avec une motricité oculaire oculomotrice de type 1, une apraxie oculaire de type 1 un avait un déficit en cytochrome c oxydase, un avait une ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay, un avait Niemann-Pick de type C, un avait des troubles congénitaux de la glycosylation, un avait une adrénoleucodystrophie et un avait un trouble du transport de la cobalamine. La prévalence de l'ataxie héréditaire peut varier selon les pays. Le mariage consanguin est une découverte importante dans ces maladies. Ces tests génétiques augmenteront le nombre de patients atteints d'ARCA diagnostiqués. En savoir plus ...

Signification du NT-proBNP et de la troponine à haute sensibilité dans l'AF

09 juin 2020

La troponine est un complexe de protéines qui sensibilise les cellules musculaires au calcium. On la trouve en différentes versions spécifiques dans les différents types de muscles (cardiaques, squelettiques, ...). Le dosage de la troponine (troponinémie) se fait par un prélèvement sanguin veineux pour suivre son élévation car le taux normal est proche de zéro. Source Wikipédia.

Les auteurs visaient à déterminer la relation entre les biomarqueurs cardiaques, le peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal sérique (NT-proBNP) et les concentrations sériques de troponine haute sensibilité cardiaque (hsTnT), et l'étendue des anomalies génétiques et des paramètres cardiaques dans l'ataxie de Friedreich (AF).

Entre 2013 et 2015, 85 patients adultes AF consécutifs génétiquement confirmés ont été évalués en mesurant les concentrations plasmatiques de hsTnT et NT-proBNP, l'électrocardiogramme et l'échocardiographie.

Conclusion: le hsTnT a augmenté dans 1/3 de l'AF adulte et associé à une augmentation de l'épaisseur de la paroi septale. L'augmentation du NT-proBNP est restée un marqueur de l'augmentation de la pression de remplissage du ventricule gauche. Cela pourrait être utilisé pour identifier les patients qui devraient subir une surveillance cardiaque plus étroite.

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Modification du gène CRISPR-Cas9 des cellules souches hématopoïétiques de patients ataxiques

01 juin 2020

Une cellule souche hématopoïétique (CSH) est un type de cellule à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines, qui intervient lors de l'hématopoïèse, c’est-à-dire la production des cellules sanguines.

Ces chercheurs ont précédemment rapporté que la transplantation de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques syngéniques (HSPC) empêchait la neurodégénérescence dans le modèle de souris YG8R de l'ataxie de Friedreich (AF). Ce groupe a montré que le mécanisme de sauvetage était médié par le transfert de la frataxine fonctionnelle des cellules de microglie / macrophage dérivées de HSPC aux neurones / myocytes.

Dans cette étude, la première étape vers une transplantation autologue de HSPC utilisant le système CRISPR-Cas9 pour AF est rapportée. Les auteurs ont d'abord identifié une paire d'ARN CRISPR (ARNc) qui supprime efficacement les expansions GAA dans les lymphoblastes humains AF, rétablissant le niveau non pathologique d'expression de la frataxine et normalisant l'activité mitochondriale. Ils ont également optimisé l'approche d'édition génétique dans les HSPC isolés du sang périphérique de patients sains et AF et ont démontré une hématopoïèse normale des cellules éditées par gène in vitro et in vivo.

La procédure n'a pas induit d'effet toxique cellulaire ni d'événement majeur hors cible, mais un retard de prolifération cellulaire médié par p53 a été observé dans les cellules éditées par le gène. Cette étude jette les bases de la traduction clinique de la transplantation autologue de HSPC à gène corrigé pour AF.

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Ataxie héréditaire : un accent sur le métabolisme de l'hème et la biogenèse du cluster Fe-S

01 juin 2020

Les grappes d'hème et de Fe-S régulent de nombreux processus biologiques essentiels allant de la respiration cellulaire et du métabolisme cellulaire au maintien de l'intégrité du génome. Les mutations des gènes impliqués dans le métabolisme de l'hème et la biogenèse des grappes Fe-S provoquent différentes formes d'ataxie, comme l'ataxie et la rétinite pigmentaire de la colonne postérieure (PCARP), l'ataxie de Friedreich (AF) et l'anémie sidéroblastique liée à l'X avec ataxie (XLSA / A).

Malgré de grands efforts dans l'élucidation de la pathogenèse moléculaire de ces troubles, plusieurs questions importantes restent à résoudre. En commençant par un aperçu de la biologie du métabolisme de l'hème et de la biogenèse des grappes Fe-S, la revue discute des progrès récents dans la compréhension de la pathogenèse moléculaire de PCARP, AF et XLSA / A, et met en évidence la future ligne de recherche dans le domaine. Une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à la dégénérescence du circuit neuronal responsable de l'équilibre et des mouvements coordonnés sera cruciale pour la prise en charge thérapeutique de ces patients.

L’hème est un ensemble d’atomes réunis en cycle aromatique contenant un atome de métal en son centre, souvent du fer, servant à accueillir un gaz diatomique (par exemple du dioxygène O2). Cet élément constitutif de l'hémoglobine, permet le transport de l'oxygène entre les poumons et les organes. Voilà pourquoi l'hème est considéré comme un cofacteur important de l'hémoglobine.

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Corrélation de la qualité de vie visuelle avec l'état clinique dans l'ataxie de Friedreich

27 janvier 2020 - Afsharian P, Nolan-Kenney R, Lynch AE, Balcer LJ, Lynch DR

L'objectif principal de cette étude était de déterminer l'association de la qualité de vie spécifique à la vision rapportée par le patient, à l'état de la maladie et à la fonction visuelle chez les personnes atteintes par l'ataxie de Friedreich (FRDA).

Les patients ataxiques ont été évalués à l'aide du questionnaire de 25 fonctions visuelles du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) ainsi que des mesures de l'état de la maladie (stade de l'ataxie) et de la fonction visuelle (scores d'acuité des lettres à contraste faible et élevé).

Les relations des scores NEI-VFQ-25 avec ceux du stade de la maladie et de la fonction visuelle ont été examinées.

Les scores pour le NEI-VFQ-25 étaient inférieurs chez les 99 patients atteints d'ataxie de Friedreich par rapport aux témoins sans pathologie, particulièrement pour un groupe de patients ataxiques présentant des caractéristiques d'apparition précoce, de vieillesse et de fonction visuelle anormale.

Conclusion

Le NEI-VFQ-25 capture la composante subjective de la fonction visuelle chez les patients ataxiques.

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Dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones de l'ataxie de Friedreich

23 novembre 2019 - par Anna Stepanova et Jordi Magrané

L'ataxie de Friedreich est une maladie génétique multisystémique de la famille des maladies mitochondriales caractérisée par une réduction des niveaux de la protéine essentielle frataxine mitochondriale. D'après des preuves cliniques, le système nerveux périphérique est affecté tôt, le dysfonctionnement neuronal progresse vers le système nerveux central et d'autres organes (comme le cœur et le pancréas) sont affectés plus tard.

Cependant, peu d'attention a été accordée aux aspects spécifiques de la fonction des mitochondries altérée par la déplétion de la frataxine dans le système nerveux. Pendant des années, les points de vue communément acceptés sur le dysfonctionnement des mitochondries dans l'ataxie de Friedreich découlaient d'études utilisant des systèmes non neuronaux et pouvaient ne pas s'appliquer aux neurones, qui ont leurs propres besoins bioénergétiques et présentent un réseau de neurites étendu et unique.

De plus, la base de la vulnérabilité neuronale sélective, qui affecte principalement les grands neurones sensoriels des ganglions de la racine dorsale, les grands neurones principaux des noyaux dentés du cervelet et les neurones pyramidaux du cortex cérébral, reste insaisissable. Afin d'identifier les fausses croyances potentielles sur le terrain et de mettre en lumière les controverses, nous avons passé en revue les connaissances actuelles sur l'expression de la frataxine dans différents tissus, discuté de la fonction moléculaire de la frataxine et des conséquences de son déficit pour les propriétés structurelles et fonctionnelles de la mitochondrie, en mettant l'accent sur le système nerveux.

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