Friedreich Ataxia Scientific News

L'Afaf renouvelle sa subvention de 25000 euros pour valider le potentiel thérapeutique du calcitriol

23 octobre 2020 publié par IRBLleida

L'Association française d'ataxie de Friedreich (Afaf) a renouvelé l'aide de 25 000 euros au Groupe de recherche en biochimie du stress oxydatif de l'Institut de recherche biomédicale de Lleida (IRBLleida) et de l'Université de Lleida (UdL) pour valider le potentiel thérapeutique du calcitriol, la forme active de la vitamine D, pour traiter cette maladie. "L'entité a décidé de continuer à collaborer en raison des avancées de la recherche menées à Lleida, malgré les difficultés de travail en laboratoire pendant le confinement et la nouvelle normalité" a expliqué le chercheur principal de ce projet, Fabien Delaspre.

La recherche étudie les effets sur un modèle murin d'un nouveau traitement consistant en l'administration de calcitriol, car il a été précédemment observé que ce composé a des effets positifs sur les neurones et cardiomyocytes déficients en frataxine.

L'AF apparaît généralement entre 5 et 15 ans et s'accompagne souvent de maladies cardiaques et de diabète. «Ces symptômes sont très difficiles à reproduire chez la souris, car aucun des modèles sur souris développés à ce jour n’a été en mesure de reproduire de manière satisfaisante les principales caractéristiques de la maladie. Ceci représente une difficulté supplémentaire pour le développement de médicaments, car ils doivent être testés sur des animaux avant de pouvoir être utilisés sur des humains », explique le chercheur du groupe, Fabien Delaspre. Pour cette raison, ce projet inclut l'utilisation d'un modèle de souris adapté aux essais précliniques. En savoir plus ...

Sarepta, poursuivant sa poussée de thérapie génique, participe au lancement d'une startup

22 octobre 2020 publié par BIOPHARMA DIVE

Sarepta Therapeutics, avec l'aide d'un groupe d'investisseurs de haut niveau dans les sciences de la vie, a lancé une startup axée sur le développement de thérapies géniques pour les maladies rares AavantiBio. Sarepta est surtout connu pour sa plate-forme technologique d'ARN, qui a conduit à deux médicaments approuvés mais controversés pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Sarepta est également investi dans la thérapie génique, ayant développé une longue liste de plus de deux douzaines de traitements expérimentaux, dont six ont atteint les tests sur l'homme. AavantiBio rejoint la recherche d'une thérapie génique pour traiter l'AF. En savoir plus ...

Reata Pharma accusé de tromperie sur les perspectives de l'Omaveloxone

16 octobre 2020 publié par le Globe Newswire de Philadelphia

Cabinet d'avocats Kehoe, P.C. enquête sur des réclamations potentielles en matière de valeurs mobilières au nom d'investisseurs de Reata Pharmaceuticals, Inc. afin de déterminer si la société s'est livrée à des fraudes en valeurs mobilières ou à d'autres pratiques commerciales illégales. L’omaveloxolone, selon la plainte, est «un candidat-médicament en cours de développement qui est en essai clinique de phase 2 pour traiter l’ataxie de Friedreich (AF). Suite à l'annonce des données positives de l'étude MOXIe Part 2 sur l'omaveloxolone pour l'AF en octobre 2019, la société a indiqué qu'elle demanderait une autorisation de mise sur le marché de l'omaveloxolone pour le traitement de l'AF aux États-Unis avec la FDA. » Les défendeurs de Reata, selon la plainte, ont fait des déclarations fausses et / ou trompeuses et / ou n'ont pas divulgué que les résultats de l'étude MOXIe Part 2 étaient insuffisants pour justifier une seule approbation de commercialisation de l'étude de l'omaveloxolone pour le traitement de l'AF en États-Unis sans preuves supplémentaires. Consultez l'article de presse ...

En parallèle, l’équipe de chercheurs publie le 17 octobre ses résultats pour la phase 1. Dans l'essai MOXIe, l'omaveloxolone a considérablement amélioré la fonction neurologique par rapport au placebo et était généralement sûre et bien tolérée. Il représente un agent thérapeutique potentiel dans l’AF. En savoir plus ...

L'inhibition de l'histone méthyltransférase SUV4-20 H1 augmente l'expression de la frataxine dans les cellules des patients AF

14 octobre 2020 publié par Vilema-Enríquez G, Quinlan R, Kilfeather P, Mazzone R, Saqlain S, Del Molino Del Barrio I, Donato A, Corda G, Li F, Vedadi M, Németh AH, Brennan PE, Wade-Martins R

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que la méthylation des histones est importante dans la régulation de l'expression de FXN et mettent en évidence SUV4-20 H1 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour l’AF. En savoir plus ...

Larimar Therapeutics annonce la formation d'un conseil consultatif scientifique

13 octobre 2020

«Larimar a le privilège d’avoir ce groupe de conseillers prestigieux et multidisciplinaires qui s’engagent à faire progresser la recherche et le développement du CTI-1601 pour l’ataxie de Friedreich», a déclaré Nancy M. Ruiz, MD, FACP, FIDSA, directrice médicale de Larimar Therapeutics. «Leurs perspectives scientifiques seront inestimables pour déterminer notre voie scientifique stratégique et soutenir le développement d'autres traitements potentiels pour des maladies rares complexes afin de répondre aux besoins médicaux non satisfaits dans cet espace. »

«La formalisation du SAB s'ajoute à nos récentes réalisations, notamment la reprise de notre essai clinique de phase 1 du CTI-1601 pour l'ataxie de Friedreich et l'obtention d'un avis favorable sur la désignation de médicament orphelin pour le CTI-1601 du Comité des médicaments orphelins de l'Agence européenne des médicaments», a déclaré Carole Ben-Maimon, MD, présidente et chef de la direction de Larimar Therapeutics. «Ces progrès aident Larimar à réussir alors que nous continuons à exécuter notre stratégie de développement de traitements pour des maladies rares complexes. » En savoir plus ...

Fonction sexuelle, relations intimes et ataxie de Friedreich

13 octobre 2020 publié par Louise A. Corben, Mireille M. Hermans, Alice Marks, Louise M. Crowe & Martin B. Delatyck

Cette étude par questionnaire anonyme a confirmé que l’AF a un impact sur le fonctionnement sexuel, la satisfaction sexuelle et la capacité à nouer des relations intimes. 119 adultes atteints de l’AF ont participé, dont 107 ont signalé une activité sexuelle actuelle ou antérieure. Une dysfonction érectile a été signalée chez 57% (20/35) des hommes, une lubrification vaginale inadéquate interférant avec la réactivité sexuelle a été signalée chez 57,7% (26/45) des femmes et 47% (51/107) ont rapporté une sensation génitale réduite. En outre, 88% (94/107) ont signalé des problèmes à bouger leur corps pendant l'activité sexuelle et 73% (78/107) ont signalé une perte de confiance en leur sexualité en raison de la FRDA. Une relation négative significative a été montrée entre le plus jeune âge d'apparition de la maladie et le dysfonctionnement sexuel.

Comprendre la nature et l'étendue du dysfonctionnement sexuel est essentiel pour élaborer des interventions et des recommandations conçues pour améliorer la fonction sexuelle, la sexualité et les relations intimes des personnes atteintes de l’AF. En savoir plus ...

Sensibilité des indicateurs de neuroimagerie dans la surveillance des effets du traitement à l’interféron gamma dans l’AF

09 octobre 2020 publié par 14 chercheurs dans Frontiers of neuroscience

L'imagerie IRM avancée (imagerie du tenseur de diffusion, DTI; IRM fonctionnelle, IRMf; et IRMf au repos, rs-fMRI) et l'imagerie rétinienne (tomographie par cohérence optique, OCT) ont été testées longitudinalement dans un petit groupe de patients atteints d'ataxie de Friedreich participant à une -Essai clinique de label testant la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 6 mois par interféron gamma. Les données préliminaires encouragent l'utilisation de l'IRM, en particulier l'IRMf, comme méthode non invasive pour surveiller la réponse au traitement dans le FRDA et pour mieux comprendre la physiologie derrière les effets observés induits par le traitement. En savoir plus ...

Décryptage du mécanisme d'activation de la frataxine

08 octobre 2020 publié par Shachin Patra, Cheng-Wei Lin, Manas K. Ghosh, Steven M. Havens, Seth A. Cory, David H. Russell, David P. Barondeau

Les clusters fer-soufre (Fe-S) jouent un rôle clé dans de nombreux processus biochimiques et sont essentiels pour la plupart des formes de vie. Malgré les récents progrès mécanistes dans la compréhension de la voie de biosynthèse des grappes Fe-S, des questions critiques restent non résolues. Bien que NFS1 humain et E. coli IscS partagent une identité de séquence d'environ 60%, NFS1 présente une faible activité et nécessite une activation par la protéine frataxine (FXN) pour une fonction in vivo. De manière surprenante, les structures du complexe humain révèlent trois structures quaternaires distinctes avec une forme présentant les mêmes interactions de sous-unités que IscS. Un modèle de commutateur architectural a été proposé dans lequel les interactions perdues de façon évolutive entre les sous-unités NFS1 entraînent la formation d'architectures à faible activité. La liaison FXN compense ces interactions perdues et facilite un réarrangement des sous-unités pour activer le complexe. [...] Dans l'ensemble, ces études indiquent qu'un affaiblissement de l'interface homodimérique était un développement clé au cours de l'évolution du système eucaryote et fournissent de nouvelles informations sur le rôle du FXN. En savoir plus ...

Élargissement de la corrélation génotype-phénotype de la polyneuropathie sensorielle infantile d'origine génétique

06 octobre 2020 publié par Samya Chakravorty, Rachel Logan, Molly J. Elson, Rebecca R. Luke & Sumit Verma

La polyneuropathie sensorielle pure d'origine génétique est rare dans l'enfance et donc importante pour documenter les étiologies cliniques et génétiques issues d'études monocentriques ou multicentriques. Cette étude se concentre sur une revue rétrospective des dossiers d'examens neurologiques et des données génétiques et électrodiagnostiques de polyneuropathie sensorielle confirmée chez des sujets d'un hôpital pour enfants de soins tertiaires de 2013 à 2019. Vingt sujets ont été identifiés et inclus.

L'examen neurologique et les tests d'électrodiagnostic ont montré des difficultés de marche, des réflexes tendineux absents, une diminution de la position articulaire, un test de Romberg positif et une polyneuropathie sensorielle à grosses fibres lors d'études de conduction nerveuse sensorielle chez tous les patients associés à une spasticité des membres inférieurs (6), des anomalies cardiaques ou une cardiomyopathie ( 5), retard de développement (4), scoliose (3), épilepsie (3) et troubles auditifs (2). La confirmation du diagnostic génétique en corrélation avec la présentation clinique a été obtenue dans tous les cas (COX20 n = 2, HADHA n = 2, POLG n = 1, FXN n = 4, ATXN2 n = 3, ATM n = 3, GAN n = 2, SPG7 n = 1, ZFYVE26 n = 1, FH n = 1). Cette étude monocentrique montre des polyneuropathies sensorielles génétiques associées à des troubles neurodégénératifs progressifs tels que l'ataxie mitochondriale, l'ataxie de Friedreich, l'ataxie spinocérébelleuse de type 2, l'ataxie télangiectasie, la paraplégie spastique, la neuropathie axonale géante et le déficit en fumarate hydratase. Elle présente également des données de cohorte à la lumière des caractéristiques cliniques rapportées pour chaque sous-type de maladie spécifique d'un gène dans la littérature et souligne l'importance des tests génétiques dans le contexte clinique pertinent des résultats électrophysiologiques de la polyneuropathie sensorielle périphérique.

https://www.nature.com/articles/s41598-020-73219-5

Thérapies émergentes dans l'ataxie de Friedreich

05 octobre 2020 publié par Zesiewicz TA, Hancock J, Ghanekar SD, Kuo SH, Dohse CA, Vega J.

Les domaines couverts comprennent les thérapies passées et émergentes pour l’AF, y compris les antioxydants et les agents mitochondriaux, les activateurs du facteur 2 (Nrf2) liés au facteur 2 érythroïde dérivé du facteur nucléaire, les acides gras polyinsaturés deutérés, les chélateurs du fer, les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), les activateur de transcription (TAT) -frataxine, interféron gamma (IFNγ), érythropoïétine, resvératrol, thérapie génique et oligonucléotides antisens (ASO), entre autres. En savoir plus ...

Maladies neurodégénératives et système auditif-vestibulaire

05 octobre 2020 publié par Zesiewicz TA, Hancock J, Ghanekar SD, Kuo SH, Dohse CA, Vega J.

La maladie neurodégénérative est un terme générique désignant une gamme de troubles hétérogènes qui entraînent la perte de structure et de fonction des neurones, les éléments constitutifs du système nerveux. Les domaines couverts comprennent les thérapies passées et émergentes pour l'AF, y compris les antioxydants et les agents mitochondriaux, les activateurs du facteur 2 (Nrf2) liés au facteur 2 érythroïde dérivé du facteur nucléaire, les acides gras polyinsaturés deutérés, les chélateurs du fer, les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), les activateur de transcription (TAT) -frataxine, interféron gamma (IFNγ), érythropoïétine, resvératrol, thérapie génique et oligonucléotides antisens (ASO), entre autres.

Alors que la découverte de médicaments a été un défi, de nouveaux traitements prospectifs sont actuellement à l'horizon, y compris les agents pharmaceutiques et la thérapie génique. Nous espérons que les agents qui améliorent la fonction mitochondriale, tels que les activateurs Nrf2, les dPUFA et les antioxydants catalytiques, ainsi que de nouvelles méthodes d'augmentation de la frataxine et de modulation génétique, permettront de traiter cette maladie dévastatrice. En savoir plus ...

Inhibition de la frataxine dépendante du stress oxydatif à médiation hépatocytotoxique alcoolique par ferroptose

03 octobre 2020 publié par Jingjing Liu, Hui He, Jing Wang, Xiaoping Guo, Hongkun Lin, Huimin Chen, Chunjie Jiang, Li Chen, Ping Yao et Yuhan Tang

La maladie alcoolique du foie (ALD) est l'une des maladies hépatiques graves, entraînant une morbidité et une mortalité élevées. Cependant, la frataxine, une protéine mitochondriale participant principalement à l'homéostasie du fer et au stress oxydatif, reste incertaine dans la pathogenèse de l'ALD. Dans la présente étude, le rôle de la frataxine dans l'ALD a été étudié. L'éthanol (100 mM) a diminué l'expression de la frataxine à 48 et 72 heures dans HepG2. De façon spectaculaire, dans le cytochrome P450 2E1 (HepG2CYP2E1 + / +) surexprimant HepG2, le taux de frataxine a été régulé à la baisse avec une stimulation à l'éthanol à 12 heures. De plus, l'alimentation chronique d'éthanol à des souris via un régime liquide Lieber-DeCarli (30% des calories totales) pendant 15 semaines a inhibé de manière significative l'expression de la frataxine. Les protéines de signature de la ferroptose étaient dérégulées, accompagnées de dommages morphologiques des mitochondries, d'une augmentation du malondialdéhyde et d'une diminution du glutathion dans le foie, ainsi que d'une accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et d'un pool de fer mitochondrial labile dans les hépatocytes primaires. Notamment, le criblage protéomique du HepG2 déficient en frataxine a en outre suggéré que la frataxine était associée à la ferroptose. De plus, l'inhibiteur de la ferroptose ferrostatine-1 a bloqué l'augmentation de la libération de lactate déshydrogénase par l'éthanol dans HepG2CYP2E1 + / +. Plus important encore, la carence en frataxine a amélioré la ferroptose provoquée par l'éthanol en évaluant les niveaux de lactate déshydrogénase, les changements morphologiques cellulaires, le pool de fer labile mitochondrial et la peroxydation lipidique. Inversement, la restauration de la frataxine a atténué la sensibilité à la ferroptose. En outre, la surexpression de la frataxine a atténué la sensibilité de la ferroptose induite par l'éthanol dans HepG2CYP2E1 + / +. Collectivement, cette étude a révélé que la ferroptose médiée par la frataxine contribuait à l'ALD, mettant en évidence une stratégie thérapeutique potentielle pour l'ALD. En savoir plus ...

Ataxie: l'espoir commence par la mesure

08 septembre 2020 publié par The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health

L'équipe développera un prototype d'appareil pour mesurer l'ataxie grâce au financement reçu du programme Biomedical Translation Bridge administré par MTP Connect. Le financement de 500 000 $ a été annoncé par le ministre de la Santé australien. Le député Greg Hunt, avec l’organisation de défense américaine Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA), confirmant qu’ils correspondront à l’investissement du gouvernement.

«Bien qu'il existe de multiples traitements en développement pour les formes héréditaires d'ataxie en particulier, sans que les cliniciens ne soient en mesure de faire des mesures objectives de la maladie, il est difficile d'en comprendre l'efficacité. Nous pensons que le développement d'un appareil qui utilise des capteurs et des algorithmes sophistiqués pour évaluer la progression de l'ataxie permettra d'accélérer ces traitements », a déclaré le professeur associé Corben. En savoir plus ...

Registres de médicaments orphelins : générer des preuves ou des outils de marketing?

06 septembre 2020 publié par Carla E. M. Hollak, Sandra Sirrs, Sibren van den Berg, Vincent van der Wel, Mirjam Langeveld, Hanka Dekker, Robin Lachmann et Saco J. de Visser

Les registres de maladies indépendants pour la pré-approbation et la post-approbation de nouveaux traitements pour les maladies rares sont de plus en plus importants pour les professionnels de la santé, les patients, les régulateurs et l'industrie pharmaceutique. Les registres actuels des maladies rares pour évaluer les médicaments orphelins sont principalement mis en place et détenus par l'industrie pharmaceutique, ce qui entraîne des conflits d'intérêts inacceptables. Pour garantir l'indépendance par rapport aux intérêts commerciaux, des registres des maladies, les auteurs suggèrent qu'ils devraient être créés et tenus à jour par les professionnels de la santé et les patients. Le financement public devrait être orienté vers l'établissement précoce de registres internationaux des maladies orphelines, idéalement bien avant l'introduction de nouveaux traitements. Les organismes de réglementation devraient insister sur l'utilisation de données provenant de registres de maladies indépendants plutôt que de registres axés sur les médicaments dirigés par l'entreprise. En savoir plus ...

Le Broad Institute lance un nouvel effort pour étudier les troubles neuromusculaires rares dont l’AF

05 septembre 2020 publié par Leah Eisenstadt

Un nouvel effort de recherche de médicaments au Broad Institute of MIT et à Harvard vise l'ataxie de Friedreich (AF). "L'objectif de l'accélérateur d'ataxie de Friedreich est de regrouper un petit groupe de chercheurs qui apporteront le pouvoir de la génomique à cette maladie dégénérative", a déclaré Mootha, qui est également chercheur à l'Institut médical Howard Hughes et professeur de médecine à la Harvard Medical School et Hôpital général du Massachusetts.

Dans des travaux récents [...] Mootha et ses collaborateurs ont découvert que le manque d'oxygène dans les cellules, ou l'hypoxie, rajeunit les cellules dépourvues de frataxine. Excités par ces découvertes initiales dans les cellules, Mootha et ses collègues ont ensuite montré qu'un faible taux d'oxygène améliore l'ataxie, ou une mauvaise coordination, lorsque les modèles murins d'AF sont logés dans une faible teneur en oxygène. Les travaux suggèrent que l'hypoxie, ou de petites molécules qui imitent ses effets, pourraient potentiellement traiter le trouble. Mootha et son groupe poursuivront cette recherche avec le soutien de l'accélérateur d'AF; ils exploreront l'hypoxie et les schémas «inspirés de l'hypoxie» dans un modèle murin d'AF dépourvu de la protéine frataxine, et caractériseront les effets physiologiques de ces schémas.

L'accélérateur d'ataxie de Friedreich soutiendra d'autres travaux de Mootha[...]. En collaboration avec le Broad's Drug Repurposing Hub, les scientifiques vont tester des milliers de petites molécules approuvées par l’AF dans des modèles cellulaires, en plus de tester des milliers de bactéries dans le modèle de vers ronds pour leur capacité à servir de «traitement probiotique» qui peut rajeunir la frataxine des vers déficients.

En parallèle, l'accélérateur d'ataxie de Friedreich ciblera directement les racines génétiques de l'AF [...]. «Nous espérons appliquer de nouvelles technologies d’édition du génome, telles que l’édition de base et l’édition primaire, pour corriger directement les causes génétiques de l’ataxie de Friedreich» a déclaré Liu, qui est également chercheur à l'Institut médical Howard Hughes. Un élément important de l'accélérateur d'ataxie de Friedreich soutiendra des projets «catalyseurs» qui amèneraient d'autres chercheurs du Broad à explorer pourquoi, par exemple, l'AF se manifeste dans certaines cellules du corps et pas dans d'autres. En savoir plus ...

Le resvératrol pour le traitement des maladies neurologiques via la nanotechnologie

02 septembre 2020 publié par Bruno Fonseca-Santos et Marlus Chorilli

Le resvératrol (RES) est un produit naturel issu de sources végétales telles que les peaux de raisin. Ce composé a montré une activité biologique dans de nombreuses maladies, en particulier celles qui agissent sur le système nerveux central. Le mécanisme d'action et les points clés des troubles neurologiques ont été décrits et montrent le mécanisme d'action ciblé. En raison de l'insolubilité de ce composé, l'utilisation de systèmes basés sur la nanotechnologie a été proposée pour l'incorporation de RES et des nanotransporteurs chargés de RES ont été conçus pour une administration intranasale, par voie orale ou parentérale pour le délivrer au cerveau. En général, ces nanosystèmes se sont révélés efficaces dans de nombreuses études, dosages pharmacologiques et pharmacocinétiques, ainsi que dans certaines études cellulaires. Les résultats montrent que le RES a été rapporté dans des essais cliniques humains pour certaines maladies neurologiques, bien qu'aucune étude n'a été réalisée chez l'homme à l'aide de nanotransporteurs, des modèles animaux et / ou cellulaires ont montré de bons résultats en matière de thérapeutique sur les maladies neurologiques. Ainsi, l'utilisation de ce nutraceutique s'est avérée vraie pour les maladies neurologiques et son chargement dans des nanotransporteurs affichant de bons résultats sur la stabilité, la délivrance et le ciblage vers le cerveau.

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Une approche de filtrage collaboratif pour prédire les données de base pour les patients ataxiques

1er septembre 2020 publié par Wenbin Yue, Zidong Wang, Weibo Liu, Bo Tian, Stanislao Lauria et Xiaohui Liu

Dans cet article, un algorithme de filtrage collaboratif modifié (MCF) avec des performances améliorées est développé pour les systèmes de recommandation avec une application dans la prédiction des données de base des patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF). L'algorithme MCF proposé combine les mérites individuels de la méthode de filtrage collaboratif basé sur l'utilisateur (UBCF) et de la méthode de filtrage collaboratif basé sur les éléments (IBCF), où les voisins corrélés positivement et négativement sont pris en compte. Les paramètres de pondération sont introduits pour quantifier les degrés d'utilisation des méthodes UBCF et IBCF dans la prédiction de notation, et l'algorithme d'optimisation de l'essaim de particules est appliqué pour optimiser les paramètres de pondération afin d'obtenir un compromis adéquat entre les voisins corrélés positivement et négativement dans termes de prédiction des valeurs de notation. Pour démontrer les performances de prédiction de l'algorithme MCF proposé, l'algorithme MCF développé est utilisé pour aider à la collecte de données de base pour les patients AF. L'efficacité de l'algorithme MCF proposé est confirmée par des expériences approfondies et, en outre, il est montré que notre algorithme surpasse certaines approches conventionnelles. En savoir plus ...

La suppression de deux enzymes de silençage génique pourrait être prometteuse dans l'AF

20 août 2020 publié par Marta Figueiredo

L'AF est causée par des répétitions excessives de trois nucléotides, les éléments constitutifs de l'ADN - une guanine (G) et deux adénines (A) - dans le gène FXN. Ce gène contient des instructions pour produire de la frataxine, une protéine censée contrôler la production d’énergie dans les mitochondries (les centrales électriques des cellules).

Des études antérieures ont montré que ces répétitions excessives induisent des changements qui empêchent l'activité FXN. Ces changements comprennent des mécanismes épigénétiques, dans lesquels des marques chimiques sont ajoutées à l’ADN ou aux histones, influençant les activités des gènes sans altérer leur séquence d’ADN sous-jacente.

Les histones, les protéines qui emballent l’ADN et régulent l’accessibilité et l’activité des gènes, peuvent être modifiées par l’addition ou la suppression de groupes chimiques par des enzymes spécifiques.

Des modifications de l'histone près du gène FXN et associées au «silençage» du gène, telles que celles promues par des enzymes appelées histone désacétylases (HDAC) et HMT, ont été signalées chez des personnes atteintes d'AF. Alors que les HDAC éliminent les groupes acétyle des histones (désacétylation des histones), les HMT ajoutent des groupes méthyle (-CH3) aux histones, ce qui est appelé méthylation des histones.

Les inhibiteurs d'HDAC ont été évalués en tant qu'approche expérimentale pour le traitement de l'AF, car il a été démontré que certains augmentaient l'activité FXN et les niveaux de frataxine. Cependant, aucune étude n'a exploré si le ciblage de la méthylation des histones avait un potentiel thérapeutique. Pour combler cette lacune, une équipe de l'Université Brunel de Londres et leurs collaborateurs ont évalué les effets de la suppression de l'activité de deux HMT, appelés G9a et EZH2, dans des cellules de patients AF et dans un modèle murin de la maladie.

L'activité FXN et les niveaux de protéine de frataxine ont été mesurés dans ces cellules cultivées en laboratoire après traitement avec BIX0194 (un bloqueur de G9a), GSK126 (un inhibiteur d'EZH2), ou une combinaison des deux, pendant trois jours. L'activité de FXN a été évaluée à travers les niveaux d'ARN messager (ARNm), la molécule dérivée de l'ADN et utilisée comme matrice pour la production de protéines.

Les résultats ont montré que les cellules de patients AF présentaient des niveaux significativement plus élevés d'activité EZH2 et G9a et leurs marques histones répressives par rapport à celles de personnes en bonne santé, soutenant l'implication des HMT correspondants dans le silençage de la FXN. L'un ou l'autre des traitements a conduit à une baisse significative de l'activité des HMT ainsi qu'à des modifications des niveaux de marques répressives (diminutions ou augmentations, selon le marqueur spécifique) dans les cellules de patients AF et de personnes en bonne santé. Notamment, aucun effet significatif sur des gènes autres que FXN, appelés «hors cibles», n’a été observé dans les cellules de patients AF traités avec les deux inhibiteurs. De plus, bien qu'aucun changement de l'activité FXN n'ait été observé après le traitement avec l'un ou l'autre des inhibiteurs de HMT, leur combinaison a entraîné une augmentation significative des niveaux d'ARNm de FXN dans les cellules des personnes atteintes d'AF et du modèle murin. En particulier, la thérapie combinée a conduit à une augmentation progressive et significative de l'activité FXN de 15% après deux jours et de 88% après trois jours. Cependant, cela ne s'est traduit à aucun moment par une augmentation significative des taux de protéines de frataxine. «Cela suggère qu'il peut y avoir d'autres mécanismes [de régulation] en jeu, affectant soit la stabilité de l'ARNm FXN, soit la [production] de la protéine de frataxine, la stabilité ou la dégradation qui nécessiteront une enquête plus approfondie», ont écrit les chercheurs.

Dans l'ensemble, les résultats soulignent que la suppression simultanée des deux HMT peut avoir un «effet bénéfique, dans une certaine mesure,» dans FA en augmentant les niveaux d'activité FXN, a déclaré l'équipe. Ils ont ajouté que bien que cette approche n'ait pas abouti à des niveaux de frataxine plus élevés, les inhibiteurs de HMT «devraient encore être poursuivis pour d'autres études précliniques, peut-être avec d'autres… composés à base épigénétique, tels que les inhibiteurs d'HDAC. De telles combinaisons ont donné des résultats prometteurs dans le syndrome du X fragile, une autre maladie d'expansion répétée », ont déclaré les chercheurs.

L’étude intitulée «Les inhibiteurs de la HMTase en tant qu’approche thérapeutique épigénétique potentielle pour l’ataxie de Friedreich» a été publiée dans la revue Frontiers in Genetics. En savoir plus ...

Fiabilité de l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich

13 août 2020 publié par Christian Rummey, Theresa A. Zesiewicz, Santiago Perez‐Lloret, Jennifer M. Farmer, Massimo Pandolfo, David R. Lynch et Ann Clin Transl Neurol.

L'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (mFARS) modifiée est une échelle d'évaluation neurologique basée sur des examens et spécifique à une maladie, couramment utilisée comme mesure des résultats dans les essais cliniques. Bien que des tests clinimétriques approfondis indiquent sa validité pour mesurer la progression de la maladie, la fiabilité formelle test-retest faisait défaut. Pour combler cette lacune, l’équipe a acquis les résultats du dépistage et des visites de base de plusieurs grands essais cliniques et calculé les coefficients de corrélation intraclasse, les coefficients de variance, l'erreur standard et les changements détectables au minimum. Cette étude a démontré une excellente fiabilité test-retest du mFARS et son sous-score de stabilité verticale. En savoir plus ...

Dosage des patients de la troisième cohorte de l’essai de phase 1 SAD de CTI-1601

21 juillet 2020 publié par BALA CYNWYD, Pennsylvanie, GLOBE Newswire

Larimar Therapeutics Inc., une société de biotechnologie au stade clinique axée sur le développement de traitements pour des maladies rares complexes, a annoncé que des patients avaient reçu des doses de la troisième cohorte d'un essai clinique de phase 1 pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité des doses uniques ascendantes (SAD) de CTI-1601 pour le traitement de l'AF. L'essai avait déjà été retardé en raison de la pandémie de COVID-19. CTI-1601 est une protéine de fusion recombinante destinée à délivrer de la frataxine humaine dans les mitochondries de patients atteints d'AF chez qui cette protéine fait défaut.

«Nous sommes ravis que notre essai clinique de phase 1 ait repris et nous pouvons continuer à aller de l'avant avec notre produit candidat principal, CTI-1601, qui a le potentiel de devenir le premier traitement de remplacement de la frataxine pour les patients atteints d'AF», a déclaré Carole Ben -Maimon, MD, présidente et cheffe de la direction de Larimar Therapeutics. En savoir plus ...

Thérapie génique contre les manifestations cardiaques du stress dans l’AF

13 juillet 2020 publié par Ms. Christiana Salami, Ms. Katie Jackson, Ms. Clarisse L. Jose, Mr. Laith Alyass, Mr. Georges-Ibrahim Cisse, Dr. Bishnu P De, Dr. Katie Stiles, Dr. Maria J. Chiuchiolo, Dr. Dolan Sondhi, Dr. Ronald G Crystal, and Dr. Stephen M. Kaminsky

L'étude a été conçue pour créer un modèle de souris pour la maladie précoce de l'AF correspondant à la période pendant laquelle une thérapie génique serait probablement la plus efficace. Pour générer un modèle de souris cardiaque spécifique de la cardiomyopathie AF similaire à la maladie humaine, les chercheurs ont utilisé un promoteur cardiaque (αMyhc) entraînant l'excision cardiaque spécifique de Cre-recombinase de l'exon FXN 4 pour générer un modèle spécifique qui présente le phénotype cardiaque avec stress.

Une administration intraveineuse unique de 1011 copies du génome d'AAVrh.10hFXN, un vecteur de transfert de gène du sérotype rhéno-adéno-associé exprimant la FXN humaine, a corrigé la fraction d'éjection induite par le stress et les phénotypes de raccourcissement fractionnel. Les souris αMyhc traitées ont montré des performances d'exercice sur un tapis roulant qui ne se distinguaient pas des témoins de la litière. Ces souris αMyhc fournissent un modèle idéal pour étudier les complications cardiaques à long terme dues à la correction de la thérapie génique médiée par l'AF et l'AAV des phénotypes cardiaques induits par le stress typiques de l'AF humaine. En savoir plus ...

Analyse du contrôle postural en position assise par cartographie de la pression

4 juillet 2020 publié par María Mercedes Reguera-García, Raquel Leirós-Rodríguez, Lorena Álvarez-Barrio, Beatriz Alonso-Cortés Fradejas sur Research square

Les outils disponibles pour l'évaluation du contrôle postural chez les patients atteints de maladies neurologiques manquent de fiabilité et de sensibilité aux petits changements dans la fonctionnalité du patient. L'apparition de la cartographie de la pression a permis une évaluation quantitative du contrôle postural en position assise. Cette étude a été réalisée pour déterminer les évaluations de la cartographie de la pression et vérifier si elles sont différentes entre les trois groupes d'échantillons (sclérose en plaques, lésion de la moelle épinière et ataxie de Friedreich), et pour déterminer si la cartographie de la pression est plus sensible que les tests fonctionnels. En savoir plus ...

Dommage mitochondrial et phénotype de sénescence des cellules dérivées d'un nouveau modèle de souris à mutation ponctuelle frataxine G127V de l'AF

16 juin publié par Daniel Fil, Balu K. Chacko, Robbie Conley, Xiaosen Ouyang, Jianhua Zhang, Victor M. Darley-Usmar, Aamir R. Zuberi, Cathleen M. Lutz, Marek Napierala, Jill S. Napierala; Disease Models & Mechanisms 2020, reprise le 26 juin par Juan Carlos Baiges

L’équipe rapporte la génération du premier modèle de souris hébergeant une mutation ponctuelle Fxn. La modification de la glycine 127 conservée dans la Fxn de souris entraîne un retard de croissance du phénotype chez les animaux homozygotes et un nombre considérablement réduit de descendants. Comme G130V dans AF, la mutation G127V entraîne une diminution spectaculaire de la protéine Fxn, sans affecter la synthèse des transcrits ou l'épissage. Les fibroblastes embryonnaires de souris FxnG127V présentent une prolifération significativement réduite et une sénescence cellulaire accrue. Ces défauts sont évidents dans les cellules de passage précoce et sont exacerbés lors de passages ultérieurs.

En outre, l'augmentation de la fréquence des lésions et de la fragmentation de l'ADN mitochondrial (ADNmt) s'accompagne d'une amplification marquée de l'ADNmt dans les cellules FxnG127V. Les analyses bioénergétiques démontrent une sensibilité plus élevée et une respiration cellulaire réduite des cellules FxnG127V lors d'une altération de la disponibilité des acides gras. Surtout, la substitution de FxnWT par FxnG127V est compatible avec la vie et les défauts de prolifération cellulaire peuvent être sauvés en atténuant le stress oxydatif via l'hypoxie ou l'induction de la voie NRF2. L’équipe propose les cellules FxnG127V comme un modèle simple et robuste pour tester des approches thérapeutiques pour AF. En savoir plus ...

Suppression dépendante du substrat de la phosphorylation oxydative dans le cœur appauvri en frataxine

15 juin 2020 - Source BioRxiv repris par Juan Carlos Baiges

Chez les souris présentant une perte de frataxine apparue à l'âge adulte, l'analyse bioénergétique des mitochondries cardiaques a révélé une diminution dépendante du temps et du substrat de la phosphorylation oxydative (oxphos). Oxphos était plus faible avec les substrats qui dépendent des complexes I et II, mais préservé pour les substrats lipidiques, en particulier par l'entrée d'électrons dans le complexe III via la flavoprotéine déshydrogénase de transfert d'électrons. Cette vulnérabilité différentielle du substrat est cohérente avec les demi-vies des protéines mitochondriales. La contractilité cardiaque a été préservée, probablement en raison d'une β-oxydation soutenue. Pourtant, une réponse au stress a été stimulée, caractérisée par le mTORC1 activé et l'axe p-eIF2α / ATF4.

Cette étude révèle un mécanisme non reconnu qui maintient l'oxphos dans le cœur appauvri en FXN. La réponse au stress qui se produit néanmoins suggère une pathogenèse indépendante du déficit énergétique. En savoir plus ...

L'exercice pourrait offrir de réels avantages dans l'ataxie de Friedreich et des pistes de recherches

15 juin 2020 - Source University of Virginia repris par Juan Carlos Baiges

Yan, des départements de médecine, de pharmacologie et de physiologie moléculaire et de physique biologique de l'UVA, et ses collègues ont publié leurs résultats dans des rapports scientifiques. L'ataxie de Friedreich limite généralement la capacité des patients à faire de l'exercice mais les résultats de Zhen Yan suggèrent que des programmes d'exercices bien choisis au début de la vie peuvent ralentir la progression de la maladie et préserver leur capacité à marcher.

Ils concluent que l’entraînement en endurance empêche l’apparition symptomatique de l'ataxie de Friedreich chez la souris associée à une amélioration de la fonction mitochondriale et à une réduction du stress oxydatif. "Ces résultats précliniques peuvent ouvrir la voie à des études cliniques sur l'impact de l'exercice d'endurance chez les patients AF." En savoir plus ...

Définir les éléments de régulation de la transcription dans le gène humain de la frataxine : implications pour la thérapie génique

14 juin 2020

En utilisant une combinaison de constructions épisomales et génomiques intégrées, les chercheurs ont défini une séquence de promoteur endogène minimale requise pour conduire efficacement l'expression de FXN dans les cellules humaines. Ils ont généré 19 constructions variant en longueur des séquences d'ADN en amont et en aval du codon de départ ATG. Leurs analyses nous ont permis d'identifier une région du gène indispensable à l'expression de FXN.

Par la suite, des constructions sélectionnées contenant les régions de contrôle de l'expression FXN de longueurs variables ont été intégrées de manière spécifique au site dans le génome de HEK293T et des cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC). L'expression de FXN a été détectée dans les iPSC et a persisté après différenciation en cellules neuronales et cardiaques, indiquant une fonction indépendante de la lignée de séquences d'ADN régulatrices définies.

Enfin, sur la base de ces résultats, ils ont généré AAV codant pour les gènes miniFXN et démontré l'expression in vivo de FXN chez la souris. Les résultats de ces études ont identifié les séquences FXN nécessaires pour exprimer FXN dans les cellules humaines et de souris et ont fourni une justification pour l'utilisation potentielle de la séquence endogène FXN dans les stratégies de thérapie génique pour l'AF. En savoir plus ...

Impact vestibulaire de l'ataxie de Friedreich chez les patients à début précoce

12 juin 2020 - Source Cerebellum and ataxias repris par Juan Carlos Baiges

L'ataxie de Friedreich (AF) est la forme la plus fréquente d'ataxies héréditaires. Les évaluations vestibulaires et auditives ne font généralement pas partie du bilan de santé de ces patients malgré les plaintes d'audition et d'équilibre. Le dépistage de la fonction vestibulaire et auditive a été réalisé chez un grand groupe de 43 jeunes patients ( de 7 à 24 ans) atteints d'AF génétiquement confirmée.

Résultat, les réponses vestibulaires étaient altérées pour les réponses canalaires (uniquement à des vitesses de tête élevées et moyennes) et les réponses otolithiques vestibulospinales. Une conduction neurale anormale dans les voies auditives centrales a été fréquemment observée. Les anomalies oculomotrices étaient fréquentes, principalement des saccades hypermétriques et une instabilité du regard. L'inhibition du réflexe vestibulo-oculaire par fixation était normale.

Même au début, l'AF associe fréquemment des intrusions saccadiques, des réponses auditives du tronc cérébral anormales et une diminution des réponses vestibulo-oculaires et vestibulospinales progressant dans le temps. Ces déficiences sensorielles combinées à l'ataxie compromettent encore l'autonomie du patient. Ces déficiences vestibulaires, auditives et visuelles pourraient être utilisées comme marqueurs de la gravité et de la progression de la maladie. L'ajout de tests vestibulaires et auditifs à l'évaluation du patient ataxiques peut aider les médecins à améliorer la gestion du patient. En savoir plus ...

Un nouveau biocapteur à transistor en graphène lié à une solution pour la détection ultrasensible de répétitions trinucléotidiques

11 juin 2020 - Source RSC repris par Juan Carlos Baiges

Une nouvelle façon de détecter les répétitions de trinucléotides GAA (TNR) basée sur un transistor à graphène à solution dépendante (SGGT) avec de hautes performances a été développée. L'AF est une maladie neurodégénérative où le premier intron du gène de la frataxine (FXN) présente une région de répétition GAA étendue. Ici, un biocapteur SGGT a été construit sur la base d'ADNzymes G-quadruplexes et de canaux de graphène.

Les ADNzymes quantifient l'ADN cible capturé en produisant un signal de courant catalytique puissant en fonction de l'activité de type peroxydase. Plus la quantité d'ADN cible capturée sur l'électrode de grille est élevée, plus la concentration d'ADNzymes à la surface de l'électrode de grille est élevée, ce qui génère un courant catalytique élevé.

En raison des excellentes performances d'auto-amplification du transistor, le signal de courant du SGGT est plusieurs centaines de fois plus important qu'en électrochimie conventionnelle dans des conditions de détection identiques. De plus, un signal de courant important peut être obtenu dans le cas d'une faible concentration de H2O2 par rapport au cas d'un transistor catalysé par une enzyme. Le biocapteur SGGT présente également une limite de détection ultra basse (32,25 fM), une large gamme linéaire (100 fM – 100 nM) et une excellente sélectivité.

Les résultats montrent que le biocapteur SGGT présente un grand potentiel dans le diagnostic précoce des maladies neurodégénératives. En savoir plus ...

Les inhibiteurs de la HMTase, une approche thérapeutique potentielle basée sur l'épigénétique pour l'ataxie de Friedreich

06 juin 2020 - Source Frontiers in Genetic repris par Juan Carlos Baiges

Des découvertes récentes suggèrent qu'une expansion anormale du GAA joue un rôle dans la modification des histones, soumettant le gène FXN à une inhibition de l'hétérochromatine. Par conséquent, en tant que thérapie basée sur l'épigénétique, l’équipe a étudié l'efficacité et la tolérabilité de deux composés inhibiteurs de l'histone méthyltransférase (HMTase), BIX0194 (inhibiteur G9a) et GSK126 (inhibiteur EZH2), pour cibler et réduire spécifiquement les niveaux de H3K9me2 / 3 et H3K27me3 , respectivement, dans les fibroblastes FRDA.

Elle montre qu'un traitement combiné de BIX0194 et GSK126, a augmenté de manière significative les niveaux d'expression du gène FXN et réduit les marques d'histone répressives. Cependant, aucune augmentation des niveaux de protéine frataxine n'a été observée. Néanmoins, ces résultats sont toujours prometteurs et pourraient encourager à étudier les inhibiteurs de l'HMTase avec d'autres thérapies synergiques basées sur l'épigénétique pour de nouvelles études préliminaires. En savoir plus ...

Couplage du traitement et de la dégradation de la préséquence dans les mitochondries humaines

04 juin 2020 - Source journal FEBS repris par Juan Carlos Baiges

Le protéome mitochondrial est construit et maintenu principalement par l'importation de protéines précurseurs codées nucléaires. La plupart de ces précurseurs utilisent des préséquences N-terminales comme signaux de ciblage qui sont éliminés par les protéases de la matrice mitochondriale.

La protéase MPP, un traitement mitochondrial essentiel, clive les préséquences après l'importation dans l'organite, permettant ainsi le repliement et la fonctionnalité des protéines. Les préséquences clivées sont ensuite dégradées par les peptidases. Alors que la plupart de ces processus ont été découverts dans la levure, la caractérisation des enzymes humaines est encore rare. En savoir plus ...

Efficacité et innocuité de l'AVXS-401 chez l'animal pour le traitement de l'AF

22 mai 2020

Pour la traduction clinique, l’équipe a développé AVXS-401, une thérapie de remplacement de gène basée sur le virus adéno-associé auto-complémentaire (AAV9) pour fournir une expression soutenue de FXN dans les tissus clés pertinents pour l'AF. Des études de toxicité chez des souris de type sauvage ont prouvé que l'AVXS-401 est sûr et bien toléré. Les études d'efficacité de la dose à la suite d'une administration intracérébroventriculaire (ICV) pré-symptomatique unique d'AVXS-401 chez des souris déficientes en FXN conditionnelles dans le SNC (Pvalb) démontrent une amélioration des phénotypes comportementaux, le sauvetage des neurones de Purkinje et la gliose cérébelleuse à faibles doses . L'administration par ICV d'AVXS-401 chez les mutants cardiaques (MCK) entraîne une récupération complète des fonctions cardiaques mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM), la prévention des signes histopathologiques de cardiomyopathie et une augmentation supérieure à 300% de la survie médiane à des doses efficaces.

L'augmentation des doses thérapeutiques aux primates non humains (PSN) a montré que l'AVXS-401 est sûr et bien toléré sans comportement aberrant, pathologie clinique ou anatomique attribuable à l'expression de la frataxine. Il est important de noter que l'AVXS-401 fournit une transcription d'ARNm durable dans le SNC et le cœur du PSN 6 mois après l'injection, l'expression de la frataxine étant détectable au-dessus des niveaux endogènes. Les études d'escalade de dose par administration intrathécale (IT) dans le PSN montrent une corrélation de dose entre les souris et le PSN par quantification ddPCR des génomes vectoriels. Ensemble, ces données précliniques montrent que l'AVXS-401 convient aux premières études inhumaines. En savoir plus ...

Deux essais cliniques prometteurs (4147 et 4149) sur la lériglitazone

20 mai 2020 - Source n.neurology.org repris par Juan Carlos Baiges

Plusieurs études ont montré que la voie gamma (PPARγ), dérégulée dans la carence en frataxine, est une cible thérapeutique potentielle pour l'AF. La lériglitazone est une nouvelle petite molécule pénétrante, qui agit de manière sélective par le PPARγ.

Les résultats précliniques liés à l'AF ont montré que la lériglitazone est efficace pour augmenter la survie des neurones DRG et diminuer la dégénérescence des neurites, compensant les altérations des marqueurs mitochondriaux tels que PGC1α, améliorant la fonction mitochondriale, rétablissant la production d'énergie et la dérégulation du calcium, et améliorant le moteur global les fonctions.

En savoir plus sur l'essai 4147

Une étude de phase 1 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les effets sur les biomarqueurs du MIN-102.

33 sujets ont participé à l'étude pour tester des doses uniques et multiples de lériglitazone, qui ont semblé être sûres et bien tolérées. Une diminution des biomarqueurs plasmatiques pro-inflammatoires (tels que l'interleukine-8, CXCL10-IP10 ou MCP-1) et une augmentation des taux d'adiponectine dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien ont été signalées. Ces résultats sont cohérents avec la pharmacologie et indiquent un engagement ciblé suffisant du système nerveux central. La lériglitazone est actuellement en phase 2 pour l'AF.

En savoir plus sur l'essai 4149

Minoryx Therapeutics, une société spécialisée dans le développement de traitements innovants pour les maladies orphelines du système nerveux central (SNC), annonce le 20 mai 2020 le lancement de l'essai NEXUS de phase 2 permettant l'enregistrement, afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la lériglitazone chez les patients pédiatriques atteints de stade cérébral ALD (cALD), la forme aiguë d'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD).

Leriglitazone a également terminé l’inscription à FRAMES, une étude de phase 2 à double insu contrôlée par placebo chez des patients atteints d’ataxie de Friedreich. Les résultats de ADVANCE et FRAMES sont attendus d'ici la fin de 2020 et les résultats de NEXUS sont attendus en 2021. Leriglitazone a obtenu la désignation de médicament orphelin de la Commission européenne et de la FDA dans X-ALD et l'AF. En savoir plus ...

La chaîne légère des neurofilaments sériques (NfL), biomarqueur des caractéristiques de l'AF

10 mai 2020 - Source link.springer.com repris par Juan Carlos Baiges

Les niveaux de NfL dans le sérum de 117 sujets (85 patients ataxiques, 13 porteurs et 19 témoins) ont été analysés et corrélés avec des caractéristiques de la maladie telles qu'une plus petite longueur de répétition du GAA (GAA1), l'âge, le sexe et le niveau de dysfonctionnement neurologique.

Parce que la NfL est élevée chez les patients, mais diminue avec l'âge et la progression de la maladie, nos résultats suggèrent que l'âge est le déterminant critique de la NfL dans l'AF, plutôt que la gravité clinique ou génétique.

Potentiel thérapeutique des cellules souches pour le traitement des maladies neurodégénératives

05 mai 2020 - Source link.springer.com repris par Juan Carlos Baiges

Le potentiel régénératif des cellules souches a attiré l'attention des chercheurs sur la thérapie cellulaire pour le traitement des maladies neurodégénératives. L'application clinique des cellules souches peut aider à remplacer de nouvelles cellules et à surmonter l'incapacité du système de réparation endogène à réparer le cerveau endommagé. Cependant, les cellules souches pluripotentes induites par l'application clinique sont limitées en raison du risque de formation de tumeurs par des résidus indifférenciés lors de la transplantation.

Cet article évoque différentes cellules souches actuellement à l'étude pour le développement thérapeutique. De plus, il présente des preuves à l'appui de l'utilisation de la thérapie par cellules souches pour le traitement des maladies neurodégénératives. En savoir plus ...

Édition du gène CRISPR / Cas9 de cellules souches hématopoïétiques de patients atteints d'AF

04 mai 2020 - Source link.springer.com repris par Juan Carlos Baiges

Bilan de la première étape vers une transplantation HSPC autologue utilisant le système CRISPR / Cas9 pour l'AF.

Les chercheurs ont d'abord identifié une paire d'ARNr, qui supprime efficacement les expansions de GAA dans les lymphoblastes humains ataxiques, rétablissant le niveau non pathologique d'expression de la frataxine et normalisant l'activité mitochondriale.

Ils ont également optimisé l'approche d'édition génique dans les HSPC isolés du sang périphérique de patients sains et AF, et démontré une hématopoïèse normale des cellules éditées par gène in vitro et in vivo. La procédure n'a pas induit d'effet toxique cellulaire ni d'événement majeur hors cible, mais un retard de prolifération cellulaire médié par p53 a été observé dans les cellules éditées par le gène. Cette étude jette les bases de la traduction clinique de la transplantation autologue* de HSPC à gène corrigé pour AF. En savoir plus ...

* Dans une greffe autologue, le donneur est aussi le receveur.

Faire du cluster fer-soufre: structure, régulation et évolution du système bactérien ISC

23 avril 2020 - Source sciencedirect.com repris par Juan Carlos Baiges

Les amas fer-soufre (Fe-S) font partie des groupes prothétiques les plus anciens et les plus conservés. Les grappes Fe-S contenant des protéines sont présentes dans la plupart, sinon la totalité, des organismes. Les clusters Fe-S contenant des protéines sont impliqués dans un large éventail de processus cellulaires, de la régulation des gènes au métabolisme central, en passant par l'expression des gènes, la modification de l'ARN ou la bioénergétique. Les grappes Fe-S sont construites par des machines de biogenèse conservées à la fois chez les procaryotes et les eucaryotes (organismes dont les cellules sont dépourvues de noyau par opposition aux procaryotes avec noyau cellulaire).

Pour rappel, de précédentes études concernant ce système Fe-S ont permis de caractériser de façon structurale et fonctionnelle des complexes binaires et ternaires impliqués dans la formation de grappes Fe-S sur la protéine d'échafaudage IscU.

Cette étude se concentre principalement sur les machines ISC bactériennes, mais pas exclusivement, car elle se réfère au système ISC eucaryote lorsqu'il apporte des informations complémentaires importantes. En plus de couvrir les aspects structurels et réglementaires de la biogenèse du Fe-S, cette revue vise à mettre en évidence les facettes de la biogenèse du Fe-S, qui restent des sujets de discussion, tels que le rôle de la frataxine, ou le lien entre le métabolisme des acides gras et l'homéostasie du Fe-S. Enfin, les chercheurs discutent des avancées récentes sur les stratégies utilisées par différentes espèces pour fabriquer et utiliser des grappes Fe-S dans l'évolution des conditions environnementales redox. En savoir plus ...

Caractérisation des interruptions de l'expansion du GAA et leur influence sur la gravité de l'AF

20 avril 2020 - Source ClinicalTrials.gov repris par Juan Carlos Baiges

À ce jour, seule la corrélation partielle entre la taille de l'expansion et l'âge d'apparition de l'ataxie de Friedreich (AF) a été établie. En particulier, les formes très atypiques de l'AF avec début tardif (après 25 ans) s'expliquent notamment par le faible nombre de répétitions dans l'expansion, typiquement entre 100 et 500 répétitions. Cependant, la présence d'une interruption pourrait stabiliser la taille de l'expansion et, par conséquent, être principalement associée à des expansions de petites tailles et donc à une apparition tardive de la maladie.

L'objectif de cette étude est donc d'analyser et de caractériser la présence et le type d'interruptions des expansions GAA dans un groupe de patients atteints d'AF : ces données seront corrélées avec l'âge au début de l'AF. L'étude est programmée entre les CHU de Bordeaux et de Montpellier, de mars 2020 à mars 2021, avec des patients de tous âges. En savoir plus ...

Une analyse complète du transcriptome identifie la FXN et le BDNF comme de nouvelles cibles de miARN* chez les patients atteints d'AF

19 avril 2020 – Source link.springer.com repris par Juan Carlos Baiges

D'autres études ont confirmé que miARN-224-5p cible en effet la FXN, entraînant une diminution des niveaux d'ARNm et de protéines. Les chercheurs ont également validé la capacité du miARN-10a-5p à se lier et à réguler les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), un modulateur important de la croissance neuronale.

Ils ont observé une diminution significative des niveaux de miARN-10a-5p et une augmentation des niveaux de BDNF lors de la correction des cellules ataxiques via l'excision médiée par la nucléase à doigt de zinc (ZFN) des répétitions GAA expansées.

Leurs analyses complètes du transcriptome ont identifié comme régulateurs négatifs de l'expression de FXN par miARN-224-5p et BDNF par miARN-10a-5p. Ces résultats soulignent non seulement l'importance des miARN dans la pathogenèse de l'AF mais également leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques pour cette maladie. En savoir plus ...

* Les microARNs (miARN) sont une catégorie de petits acides ribonucléiques (ARNs), simples-brin, non-codants et propres aux cellules eucaryotes.

Une étude de l'histoire naturelle pour suivre les modifications du cerveau et de la moelle épinière chez les personnes atteintes d'AF (TRACK-FA)

17 avril 2020 - Source ClinicalTrials.gov repris par Juan Carlos Baiges

L'objectif de TRACK-FA est de développer un ensemble de données de neuroimagerie l'AF à partir du cerveau et de la moelle épinière, qui soit approprié pour évaluer la valeur potentielle des biomarqueurs de neuroimagerie et fournir une base pour les instituer dans des essais cliniques. L'ensemble de données comprendra une gamme de mesures de neuroimagerie pour évaluer les changements dans les régions de la moelle épinière et du cerveau, qui se sont révélés précédemment compromis chez les personnes atteintes d'AF. En plus des mesures de neuroimagerie, TRACK-FA comprendra également des données cliniques, cognitives et des données d'échantillons biologiques. L'ensemble de données TRACK-FA fournira une opportunité unique aux chercheurs universitaires en collaboration avec des partenaires de l'industrie d'accéder aux images, aux données subsidiaires et aux données cliniques associées pour la recherche communautaire. En savoir plus ...

La variante répétée de MSH3 n'est pas un modificateur génétique pour l'ataxie spinocérébelleuse de type 3 et l'AF

14 avril – Source academic.oup.com repris par Juan Carlos Baiges

MSH3 est un gène de réparation des mésappariements d'ADN dont le produit est essentiel pour l'expansion répétée de CAG et dont l'inactivation limite l'expansion (Dragileva et al., 2009).

L'étude menée par Flower et al. démontre qu'un allèle à trois répétitions dans le gène de réparation des mésappariements MSH3 a un effet potentiel de modification de la maladie sur la maladie de Huntington et la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) (Flower et al., 2019), qui sont tous deux des troubles d'expansion à répétition CAG avec phénotypique distinct traits. Les auteurs ont postulé que ces effets sont médiés (conditionnés) par l'influence de la variante MSH3 sur le taux d'expansion somatique. En savoir plus ...

Les cardiomyocytes déficients en frataxine présentent un état thiol-redox altéré qui cible l'actine et la pyruvate déshydrogénase

13 avril 2020 – Source sciencedirect.com repris par Juan Carlos Baiges

Nous avons identifié deux protéines avec un statut redox modifié dans les NRVM déficients en frataxine : le transfert d'électrons flavoprotéine-ubiquinone oxydoréductase et la dihydrolipoyl déshydrogénase (DLDH).

Comme la DLDH est impliquée dans le cycle d'oydo-réduction (redox) de l'acide lipoïque lié aux protéines, les chercheurs ont analysé l'état redox de ce cofacteur et ils ont observé que l'acide lipoïque de la pyruvate déshydrogénase était plus oxydé dans les cellules déficientes en frataxine. De plus, par protéomique ciblée, ils ont observé une diminution du contenu sur la sous-unité PDH A1 de la pyruvate déshydrogénase. Enfin, ils ont analysé les conséquences de la supplémentation des NRVM déficients en frataxine avec les cofacteurs PDH thiamine et acide lipoïque, le dichloroacétate activateur PDH et les antioxydants N-acétyl cystéine et Tiron.

Le dichloroacétate et le Tiron ont pu empêcher partiellement l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans ces cellules. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que les NRVM déficients en frataxine présentent un état thiol-redox modifié, qui pourrait contribuer à la pathologie cardiaque. En savoir plus ...

Administration de frataxine par l'intermédiaire de particules de plasmide

10 avril 2020 - Source pubs.rsc.org repris par Juan Carlos Baiges

L'augmentation des taux de protéines de frataxine par la thérapie génique est envisagée pour améliorer les résultats thérapeutiques des patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF). Une stratégie non virale qui utilise des particules multicouches de taille submicrométrique pour délivrer de l'ADN plasmidique codant pour la frataxine permet d'augmenter jusqu'à 27000 fois l'expression du gène de la frataxine en 2 jours in vitro dans un modèle neuronal dérivé de cellules souches de AF. En savoir plus ...

La course volontaire à long terme empêche l'apparition de l'AF chez la souris

9 avril 2020 - Source nature.com repris par Juan Carlos Baiges

Importante découverte, une course volontaire à long terme (4 mois) chez des souris KIKO à partir d'un jeune âge (2 mois) a complètement empêché les anomalies fonctionnelles ainsi qu'une expression restaurée de l'Irp1, une fonction mitochondriale améliorée et une réduction du stress oxydatif dans le muscle squelettique sans restaurer l'expression de Fxn. Nous concluons que l'entraînement physique d'endurance prévient l'apparition de l'AF chez la souris associée à une fonction mitochondriale améliorée et à une réduction du stress oxydatif. Ces résultats précliniques pourraient ouvrir la voie à des études cliniques sur l'impact de l'exercice d'endurance chez les patients AF. En savoir plus ...

Identification d'oligonucléotides synthétiques qui renforcent l'expression de la protéine frataxine humaine

6 avril 2020 - Source sciencedirect.com repris par Juan Carlos Baiges

Nous avons précédemment démontré que des oligonucléotides antisens synthétiques ou des ARN duplex, qui sont complémentaires à la répétition développée, peuvent activer l'expression de FXN et ramener les niveaux de protéine FXN à un niveau presque normal. Cependant, la puissance de ces composés était trop faible pour encourager un développement préclinique vigoureux.

Nous rapportons maintenant des tests sur des oligonucléotides "gapmer" constitués d'une portion d'ADN centrale flanquée d'ARN chimiquement modifié, qui augmente l'affinité de liaison. Nous constatons que les oligonucléotides anti-sens béants sont plusieurs fois plus puissants activateurs d'expression de FXN par rapport aux composés testés précédemment. La puissance d'activation de la FXN est similaire à un puissant bécher de référence ciblant l'ARN nucléaire non codant MALAT-1, ce qui suggère que notre approche a le potentiel de développer des composés plus efficaces pour réguler l'expression du FXN in vivo. En savoir plus ...

Des niveaux élevés de surexpression de frataxine entraînent une toxicité mitochondriale et cardiaque dans les modèles murins

2 avril 2020 - Source biorxiv.org repris par Juan Carlos Baiges

La thérapie génique médiée par l'AAV constitue une approche prometteuse pour l'AF, comme l'ont démontré les modèles de souris cardiaques et neurologiques. Bien que le niveau thérapeutique minimal de la protéine FXN à restaurer et la biodistribution aient été récemment définis pour le cœur, il n'est pas clair que la surexpression de FXN puisse être nocive. En effet, selon la voie d'administration du vecteur et la dose administrée, le niveau de protéine FXN résultant pourrait atteindre des niveaux très élevés dans le cœur, le cervelet ou dans des organes hors cible tels que le foie.

La présente étude démontre la sécurité de la surexpression cardiaque FXN jusqu'à 9 fois le niveau endogène normal, mais une toxicité significative pour les mitochondries et le cœur au-dessus de 20 fois. Les chercheurs montrent une gravité progressive avec une surexpression de FXN croissante, allant de la cardiotoxicité subclinique à la dysfonction du ventricule gauche. Cela semble provenir d'une altération de la chaîne respiratoire des mitochondries, de l'ultrastructure et de l'homéostasie, ce qui entraîne une altération des myofilaments, la mort cellulaire et une fibrose. Dans l'ensemble, cette étude souligne la nécessité, lors de l'élaboration d'approches de thérapie génique, de considérer de manière appropriée la puissance vectorielle, la sécurité à long terme et les biomarqueurs pour surveiller de tels événements. En savoir plus ...

La perturbation de la communication réticulum-mitochondrie endoplasmique altère l'homéostasie du Ca2 + dans l'AF

31 mars 2020

L'ataxie de Friedreich (AF) est un trouble neurodégénératif caractérisé par des manifestations neuromusculaires et neurologiques. Elle est causée par des mutations du gène FXN, ce qui entraîne la perte de la frataxine, une protéine mitochondriale.

Les membranes endoplasmiques réticulum-mitochondries (MAM) sont des structures infra-cellulaires impliquées dans la régulation des processus cellulaires essentiels, y compris le métabolisme lipidique et la signalisation calcique.

Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé, dans les modèles unicellulaires et multicellulaires de l'AF, la gestion du calcium et l'intégrité des MAM. Ils ont observé que la fonction des MAM est compromise dans notre modèle cellulaire de l'AF, qui a été amélioré lors du traitement avec des antioxydants.

En l'espèce, la promotion de l'absorption mitochondriale du calcium était suffisante pour restaurer plusieurs défauts causés par une carence en frataxine chez Drosophila Melanogaster. Les résultats décrivent pour la première fois la frataxine en tant que membre du réseau protéique des MAM, au sein duquel elle interagit avec deux des principales protéines impliquées dans la communication endoplasmique réticulum-mitochondries. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle de la frataxine, ils indiquent que l'AF va au-delà des défauts mitochondriaux et mettent en évidence les MAM en tant que nouveaux candidats thérapeutiques pour améliorer les conditions du patient.

La dérégulation de la cofiline modifie le renouvellement de l'actine dans les neurones déficients en frataxine

30 mars 2020

Dans ce travail, l'équipe démontre la dérégulation du cytosquelette d'actine dans les neurites (axones ou dendrites = extensions des neurones) déficients en frataxine des neurones DRG des souris YG8R à la suite de l'hyperactivation de la cofiline-1 et du complexe ARP2 / 3, qui pourrait affecter la dynamique des cônes de croissance et des neurites de croissance. Des travaux récents ont déterminé que l'hyperactivation de la cofiline dépend de l'âge 57, il serait donc intéressant d'analyser ces résultats au stade embryonnaire.

Évaluer s'il existe une dérégulation de la cofiline, qui pourrait contribuer à un échec de la croissance des neurites des neurones embryonnaires et aiderait à comprendre les phénomènes hypoplasiques précédemment décrits chez les patients AF1. Dans l'ensemble, ces résultats montrent pour la première fois un déséquilibre dans l'activité de la cofiline qui pourrait expliquer, au moins partiellement, la neuropathie de l'AF. Les recherches futures détermineront si la cofiline est une cible moléculaire potentielle pour une approche thérapeutique dans l'AF. En savoir plus ...

L'inhibition de l'histone méthyltransférase augmente l'expression de la frataxine dans les cellules des patients atteints d'AF

29 mars 2020

En utilisant un modèle de rapporteur d'ADN génomique à expansion répétée FXN-GAA-Luciferase humain de l'AF, les chercheurs ont examiné la collection de sondes épigénétiques Structural Genomics Consortium. Ils ont constaté que l'inhibition pharmacologique des méthyltransférases SUV4-20 par le composé outil A-196 augmentait l'expression de FXN d'environ 1,5 fois dans la lignée cellulaire rapporteuse et dans plusieurs lignées cellulaires ataxiques et cellules mononucléaires primaires du sang périphérique dérivées des patients. L'inhibition du SUV4-20 s'est accompagnée d'une réduction de H4K20me2 et H4K20me3 et d'une augmentation de H4K20me1, mais seule une perturbation modeste (1,4 à 7,8%) de l'expression à l'échelle du génome a été observée.

Sur la base de la relation d'activité structurelle et de la structure cristalline de l'A-196, de nouveaux analogues de petites molécules A-196 ont enfin été synthétisés et ont montré une augmentation de 20 fois de la puissance pour augmenter l'expression de FXN.

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que la méthylation des histones est importante dans la régulation de l'expression de FXN, et mettent en évidence SUV4-20 H1 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour l'AF. En savoir plus ...

Surveillance peropératoire neurophysiologique (NIOM) chez les patients pédiatriques atteints de polyneuropathie

28 mars 2020

Objectif : Les anomalies de la surveillance neurophysiologique peropératoire (NIOM) pendant la chirurgie de la scoliose ont conduit à un diagnostic d'ataxie de Friedreich dans ce cas illustratif. Cela a incité l'examen rétrospectif de NIOM pour la chirurgie de la scoliose pédiatrique chez les patients atteints de polyneuropathie.

Méthode : Parmi les patients ayant subi une scoliose en 2010-2017, six patients atteints de polyneuropathie ont été identifiés. Leurs antécédents cliniques et leurs données initiales NIOM ont été examinés.

Résultats : La scoliose accompagnait la maladie de Charcot – Marie – Tooth, l'ataxie de Friedreich et l'ataxie télangiectasie. Certains patients sans potentiel évoqué somatosensoriel (PES) présentaient des potentiels évoqués moteurs (PEM); aucun patient dépourvu de PEM n'avait de PES présent. Les modifications NIOM incluaient le taux de stimulation PES; type d'électrodes PES utilisées, paramètres de train pour l'acquisition de PEM et la vitesse de balayage.

Conclusion : Cet échantillon de données NIOM pour les cas de scoliose précédemment surveillés chez des enfants atteints de polyneuropathie a permis d'étudier les modèles de constatations et de tenter d'en optimiser la surveillance. L'attention aux antécédents médicaux pertinents a préparé l'équipe NIOM à modifier les paramètres d'enregistrement typiques en fonction de la polyneuropathie sous-jacente. Une approche multimodale a fourni des informations utiles, car plusieurs de ces cas n'auraient pas pu être contrôlés avec le seul recours aux PES. Comme pour le cas décrit, la connaissance des schémas NIOM en polyneuropathie peut guider les évaluations des patients atteints d'une scoliose idiopathique présumée, qui ont une polyneuropathie non reconnue. En savoir plus ...

Caractéristiques d'apparition et délai de diagnostic de l'ataxie de Friedreich

26 mars 2020

Dans les maladies rares, le diagnostic peut être retardé en raison d'une sensibilisation limitée et de symptômes non spécifiques. Ici, nous abordons la question du retard de diagnostic dans l'ataxie de Friedreich (AF), une maladie génétique causée par des expansions homozygotes de GAA-répétition.

Méthode : 611 patients ataxiques génétiquement confirmés ont été recrutés dans le cadre d'une étude multicritère menée par l'EFACTS (European FRDA Consortium for Translational Studies, Clinical Trials). L'âge et les symptômes au début ainsi que l'âge au moment de la suspicion de FRDA ont été collectés rétrospectivement lors de la visite de référence.

Résultats : 554 cas (90,7%) présentent des troubles de la marche ou de la coordination. Dans les 57 autres cas (9,3%), des caractéristiques non neurologiques telles que la scoliose ou la cardiomyopathie étaient antérieures à l'ataxie.

Avant la découverte de la mutation causale en 1996, le délai médian de diagnostic était de 4 ans et il s'est considérablement amélioré à 2 ans après l'introduction des tests génétiques. Toujours après 1996, le délai de diagnostic était plus long d'une part chez les patients avec une présentation non neurologique (en moyenne 6,7 ans) et, d'autre part, 3 ans pour ceux présentant un début tardif par rapport à un début précoce <25 ans (2 ans). […] Dans 54 paires de frères et sœurs, les différences d’âge au début n’étaient pas en corrélation avec les différences de longueur de répétition GAA.

Conclusion : À l'ère génétique, la présentation avec des caractéristiques non neurologiques ou à l'âge adulte entraîne toujours un retard de diagnostic important dans l'ataxie de Friedreich. Des corrélations bien connues entre GAA et les jalons de la maladie ne sont pas valables en cas de présentations atypiques ou d'antécédents familiaux positifs. En savoir plus ...

Maladies métaboliques héréditaires et pathologie cardiaque chez les adultes : diagnostic et prévalence dans une étude CardioMetabo

23 mars 2020

Beaucoup de maladies métaboliques héréditaires (IMD) ont des manifestations cardiaques.

Le but de cette étude était d’estimer la prévalence de l’IMD chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique (HCM) et d’anomalies cardiaques du rythme, qui nécessitent des dispositifs électroniques cardiaques implantables (CIED).

L’étude comprenait un examen des dossiers médicaux des patients âgés de 18 à 65 ans, qui ont été suivis au département de cardiologie au cours de la période 2010-2017. Des explorations métaboliques pour la maladie de Fabry, les cytopathies mitochondriales et les désordres de métabolisme d’acide gras, ont été réalisés chez les patients présentant l’étiologie inexpliquée.

La prévalence de l’IMD chez les patients atteints de HCM était de 5,6 % avec un intervalle de confiance (CI) de 2,6 à 11,6. Six cas d’IMD ont été identifiés :

  • 1 encéphalopathie mitochondriale avec l’acidose lactique et le syndrome d’épisodes de course-comme (MELAS),

  • 1 syndrome de Hurler (forme la plus sévère de mucopolysaccharidose type 1 (MPS1), une maladie rare du stockage lysosomal caractérisée par des anomalies squelettiques, une atteinte cognitive, une maladie cardiaque, des troubles respiratoires, ...),

  • 2 ataxies de Friedreich,

  • 1 maladie de Fabry (ou syndrome de Ruiter-Pompen-Wyers est une maladie lysosomale génétique, liée au chromosome X, résultant d'un déficit enzymatique de l'alpha-galactosidase lysosomale avec accumulation de globotriaosylcéramide et de digalactosylceramide dans les cellules),

  • et 1 insuffisance d’hydrogénase d’acyl-CoA de courte-chaîne.

Trois cas d’IMD ont été identifiés dans les patients exigeant des dispositifs électroniques cardiaques implantables (CIED) :

  • 1 patient présentant la neuropathie optique héréditaire de Leber,

  • 1 malade de Fabry,

  • et 1 insuffisance de déshydrogénase d’acyl-CoA de chaîne courte (SCAD) insuffisance.

La prévalence des CIED chez les patients atteints de IMD était de 3,1 % (CI de 1,1 à 8,8).

L’évaluation des IMD devrait être exécutée dans les anomalies inexpliquées de HCM et de rythme cardiaque des patients adultes, puisque la prédominance des IMD est relativement importante. Ces patients pourraient alors bénéficier du traitement spécifique et du diagnostic de famille. En savoir plus ...

Design Therapeutics investit 45 millions de dollars pour développer une nouvelle classe de thérapies contre les troubles dégénératifs graves

21 mars 2020

Design Therapeutics a annoncé qu’il se lance pour créer et développer une nouvelle classe de thérapies pour les patients atteints de troubles dégénératifs graves, causés par les expansions répétées de nucléotides.

La société a conclu un financement de 45 millions de dollars de la série A dirigée par SR One, avec la participation de Cormorant Asset Management, Quan Capital et WestRiver Group, pour faire progresser son principal candidat thérapeutique dans le développement clinique pour le traitement de l’ataxie de Friedreich, et soutenir l’avancement de ses programmes de découverte pour de multiples autres maladies dégénératives, y compris le syndrome fragile de X et la dystrophie myotonique.

Design Therapeutics a développé un nouveau programme qui débloque la transcription, rétablissant ainsi la production naturelle et la fonction de la frataxine. Avec l’utilisation des recettes de la collecte de fonds de la série A, Design Therapeutic a l’intention de mener des études inD-habilitantes* et d’initier le développement clinique pour son programme pour l’AF.

* Cette habilitation désigne les études pharmacocinétiques et toxicologiques requises pour le dépôt d’une IND = AMM en Français pour autorisation de mise sur le marché conformément à la réglementation en vigueur.

L’insuffisance endothéliale de Frataxine entraîne la sénescence induite par le stress et le dysfonctionnement mitochondrial de réplication nucléaires à travers de multiples sous-types d'hypertension pulmonaire

19 mars 2020

Précisons pour commencer que l'endothélium vasculaire est la couche la plus interne des vaisseaux sanguins, celle en contact avec le sang. L’endothélium vasculaire est dynamique et très sensible au stress oxydant.

Les dommages endothéliaux d’ADN et le dysfonctionnement métabolique sont liés à l’hypertension pulmonaire. Leur régulation conjointe, le contrôle de la sénescence cellulaire et la pertinence entre les sous-types de hypertension pulmonaire sont inconnus.

Les mutations de la frataxine du gène de la biogenèse de fer-soufre (Fe-S) perturbent l’intégrité et le métabolisme de l’ADN, causant l’ataxie de Friedreich et la cardiomyopathie hypertrophique, souvent compliquées par hypertension pulmonaire. Parce que la perte de Fe-S favorise l’hypertension pulmonaire, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’une carence endothéliale FXN induit la dysrégulation génotoxique et métabolique et prédisposes à l’hypertension pulmonaire, en particulier le remodelage vasculaire dû au raidissement ventriculaire.

L’insuffisance de frataxine favorise la sénescence (lente dégradation) stress-induite de réplication et la reprogrammation métabolique par des sous-types de HP, y compris une prédisposition à l’hypertension pulmonaire dans l’ataxie de Friedreich. Les données prouvent le développement de diagnostics et de thérapeutiques de l’hypertension pulmonaire liés à la biologie de Fe-S et au stress génotoxique, c’est-à-dire pour l’hypertension pulmonaire dû aux maladies cardiaques gauches. En savoir plus ...

Pour approfondir le sujet, la revue du praticien détaille les 5 groupes d’hypertension pulmonaire. Le terme d’hyper­tension artérielle pulmonaire (HTAP) est exclusivement réservé au groupe 1. Pour les autres groupes, le terme hypertension pulmonaire pré- ou post-capillaire est utilisé.

Augmentation de la production de vecteurs d’amplicone du virus 1 (HSV-1) de l’herpès simplex par modification génétique et optimisation du milieu de croissance des cellules d’emballage

17 mars 2020

Ce travail a amélioré les amplicons* HSV-1 par la modification génétique de la lignée cellulaire d’emballage et l’optimisation du milieu de culture. Une lignée cellulaire Vero 2-2 à l’infection stable sur-exprimant la protéine anti-apoptotique Bcl-2 a été générée, présentant une résistance accrue à l’apoptose (mort cellulaire programmée), une durée de culture prolongée et une amélioration significative de la production de vecteurs viraux.

En outre, l'enrichissement du milieu de croissance avec des antioxydants, des polyamines, des acides aminés et une réduction du glutathion a encore augmenté le rendement des vecteurs d’amplicons emballés. Avec ces modifications, les amplicons HSV-1 pourraient être isolés des surnageants de culture au lieu des lysates cellulaires, conduisant à des préparations vectorielles avec un niveau de titre (concentration) et de pureté plus élevés et ouvrant la voie à la génération de lignées cellulaires stables, capables de production vectorielle herpès virale.

* Amplicon = Fragment d'ADN amplifié par un processus de réaction en chaîne par polymérase (PCR)

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Progrès dans la pharmacothérapie pour les maladies mitochondriales

13 mars 2020

Les maladies mitochondriales sont un groupe de troubles cliniquement et génétiquement hétérogènes occasionnés par le dysfonctionnement oxydatif de phosphorylation de la chaîne respiratoire mitochondriale, en raison de mutations pathogènes de l’ADN mitochondrial (adTRO) ou de l’ADN nucléaire (nDNA).

Les récents progrès dans la génétique moléculaire et les méthodologies biochimiques ont fourni une meilleure compréhension de l’étiologie (ou étiopathogénie = l'étude des causes et des facteurs d'une maladie) et de la pathogénie (le ou les processus responsable(s) du déclenchement et du développement d'une maladie) des maladies mitochondriales, ce qui a élargi le spectre clinique de ces facteurs.

Mais le traitement des maladies mitochondriales est en grande partie symptomatique et ne change donc pas de manière significative le cours de la maladie. Peu d’essais cliniques ont conduit à la conception de médicaments visant à améliorer la fonction mitochondriale ou inverser les conséquences du dysfonctionnement mitochondrial, qui sont maintenant utilisés dans le traitement clinique des maladies mitochondriales.

Plusieurs médicaments sont actuellement en cours d’évaluation pour la prise en charge clinique des patients atteints de maladies mitochondriales. Dans la revue ATM, Annales of transnational medecine, l’état actuel des traitements pour les maladies mitochondriales est décrit systématiquement, et de nouvelles stratégies potentielles de traitement pour les maladies mitochondriales sont également discutées. En savoir plus ...

Décrire le chemin complexe de la biogenèse des grappes Fe-S mammifères

10 mars 2020 de Nunziata Maio, Tracey A. Rouault repris par Juan Carlos Baiges

Les protéines de fer-soufre (Fe-S) ont des rôles critiques dans les voies métaboliques essentielles allant du métabolisme de l’ADN et de l’ARN à la fonction mitochondriale, la régulation de la croissance et de la division cellulaires.

Les cellules de mammifères contiennent probablement beaucoup plus de protéines Fe-S qu’elles n’ont été identifiées à ce jour, en raison de la perte de grappes fragiles de fer-sulfure (ISC) pendant la purification. Les études ont mis en lumière les interactions qui régissent l’assemblage de novo ISC.

Dans les cellules de mammifères, un complément entier des facteurs initiaux de biogenèse de l’ISC se situe au cytosol, où il initie l’assemblage de novo ISC. Le cytosol ou cytosole est, en biologie cellulaire, la phase liquide dans laquelle baignent les organites cytoplasmiques, présents à l'intérieur des cellules. Le cytosol constitue, avec le cytosquelette, le hyaloplasme.

D’autres études biochimiques et cliniques, sur les troubles associés à l’ISC et leurs phénotypes, élucideront les voies distinctes qui assemblent et livrent des ISC aux nombreuses enzymes, qui les nécessitent pour la fonction. En savoir plus ...

L’évaluation de la fonctionnalité des membres supérieurs dans l'AF via l’activité d’auto-alimentation

8 mars 2020 publié par K. D. Nguyen, L. A. Corben, P. N. Pathirana, M. K. Horne, M. B. Delatycki and D. J. Szmulewicz repris par Juan Carlos Baiges

L’évaluation objective de l’affaiblissement moteur résultant des désordres neurologiques constitue la base de programmes efficaces de réadaptation thérapeutique. Ces évaluations effectuées dans le cadre de l’engagement d’activités quotidiennes appropriées peuvent servir de mesure de substitution efficace pour l’évaluation de la vie autonome.

Cette étude évalue la fonctionnalité des membres supérieurs dans l’activité d’auto-alimentation avec une cuillère chez un groupe d’individus cliniquement diagnostiqués pour l'ataxie de Friedreich (AF). Trente-cinq sujets ataxiques de 14 à 34 ans et sujets sains assortis à l’âge de 14 ans ont effectué trois cycles d’auto-alimentation consistant à saisir, à ramasser, à transférer la nourriture à la bouche et à retourner la cuillère.

Des paramètres relatifs au taux d’alimentation, à la trajectoire de la rotation, à l’amplitude du mouvement et à la variabilité des mouvements avec une attention particulière à chaque segment ont été pris en considération pour la capture de l’ataxie relative à l’incapacité. La variabilité des mouvements mesurée par Dynamic Time Warping (DTW) a entraîné une précision moyenne de 96 % dans le diagnostic d’ataxie (séparation des deux cohortes). [...] En savoir plus

Détérioration d’acide gras polyinsaturé contre la neurodégénérescence

5 mars 2020 publié par Mikhail S. Shchepinov repris par Juan Carlos Baiges

La deutération régiosélective* qui renforce les sites d’oxydation bis-allylique** des acides gras polyinsaturés (PUFA en Anglais) est une nouvelle modalité de traitement non antioxydante qui réduit considérablement le lactoperoxydase (LPO), atténuant potentiellement de nombreuses maladies neurologiques, mitochondriales et rétiniennes, par la préservation des propriétés membranaires et l’amélioration du stress oxydatif.

Les antioxydants ne peuvent pas arrêter le LPO pour plusieurs raisons fondamentales. Les PUFA sont des nutriments essentiels et doivent être fournis avec l’alimentation. Les modèles de maladies animales et plusieurs essais cliniques humains en cours mettent en évidence le potentiel des candidats médicaments deuterrés-PUFA (D-PUFA) actuellement en développement. En savoir plus ...

* Le deutérium est l'isotope de l'hydrogène, chacun possède un noyau identique et un seul électron sur sa couche externe. La deutération consiste à remplacer un atome d'hydrogène (H) par un atome de deutérium (D). La deutération régiosélective vise dans le cas présent un site bis-allylique

** c'est-à-dire entre deux liaisons.

Identification de la frataxine comme régulateur de la ferroptose

04 mars 2020 -

La ferroptose est une forme nouvellement découverte de mort cellulaire réglementée non apoptotique, qui se caractérise par une peroxydation dépendante du fer et des lipides. En raison de la dépendance accrue au fer dans les cellules cancéreuses, l’induction de la ferroptose devient une stratégie thérapeutique prometteuse. Des études ont été menées notamment dans le cadre de la maladie de Parkinson (cf soutenance du 13/07/2016 de Bruce DO VAN, à l'école doctorale de Biologie Santé, université de Lille 2).

Cependant, le mécanisme moléculaire sous-jacent précis et le processus de régulation de la ferroptose reste largement inconnu. Dans la présente étude, nous avons démontré que la protéine moléculaire frataxine est un régulateur clé de la ferroptose en modulant l’homéostasie de fer et la fonction mitochondriale.

Grandes lignes de l'étude :

  • La suppression de frataxine a inhibé la prolifération cellulaire, a diminué les niveaux stables des grappes de Fe-S et a exacerbé l’accumulation de fer.

  • Le blocage du signal de la famine de fer pourrait restaurer complètement la résistance à la ferroptose dans les cellules de knock-down de frataxine.

En génétique le knock-out (KO) est l'inactivation totale d'un gène tandis que le knock-down est une réduction de son expression, un activation partielle. Le verbe « to knock down » se traduit en français par abattre, démonter, plier, inhiber.

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Un aperçu de l’état actuel et de l’avenir des traitements ataxiques

3 mars 2020

Un document d’examen résumant les traitements actuels pour l’ataxie cérébelleuse doit être publié.

Une revue est attendue, catégorisant des traitements pour l’ataxie cérébelleuse par le traitement symptomatique et les traitements modificateurs de la maladie. Des discussion sont en cours pour les essais pré-cliniques et cliniques de l’ataxie cérébelleuse.

Seule la première page est accessible à ce jour

Régulation épigénétique des manifestations cliniques de la maladie de Friedreich

01 mars 2020

Des corrélations entre le niveau de méthylation des dinucléotides CpG (CpG-sites)* dans UP-GAA et DOWN-GAA et le nombre de répétitions de GAA dans les deux allèles FXN élargis dans les patients présentant l'ataxie de Friedreich (AF) ont été trouvés. [...]

Chez les patients ataxiques présentant une cardiomyopathie, un CpG-site hypométhylé a été trouvé dans la région du promoteur. Chez les patients ataxiques présentant des désordres métaboliques en hydrate de carbone, deux CpG-sites hypométhylés dans la région de DOWN-GAA ont été observés. En savoir plus ...

* CpG est l'abréviation de cytosine-phosphate-guanine. Le « CpG site » est un segment d'ADN de deux nucléotides dont la séquence de bases nucléiques est CG, base qui joue un rôle dans la régulation de l'expression génétique.

** La méthylation et la déméthylation de l’ADN sont des processus clés du maintien et de la régulation du génome. Ces réactions chimiques, qui n’altèrent en rien la séquence génomique, sont régulées par de nombreux acteurs. Les cytosines au sein des dinucléotides CpG sont en règle générale la cible de ces réactions. La méthylation de l’ADN (par ajout d’un groupement méthyle -CH3 en position 5 du cycle pyrimidique) fait intervenir des DNA méthyltransférases (DNMTs) qui n’auront pas toutes le même rôle. Cette méthylation n’est pas aléatoire et va faire intervenir plusieurs paramètres. Tout cela va avoir un impact aussi bien sur des régions non codantes de l’ADN, que sur des régions codantes. La conséquence est une régulation fine de la stabilité du génome mais aussi de l’expression ou non des gènes qui le compose.

Gestion des réponses neuroinflammatoires aux thérapies géniques médiées par l'AAV pour les maladies neurodégénératives

23 février 2020

Récemment, les thérapies géniques liées au virus adéno-associé (AAV) ont suscité un intérêt clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives, notamment l'atrophie musculaire spinale (SMA), la maladie de Canavan (CD), la maladie de Parkinson (PD) et l'ataxie de Friedreich (AF).

L'afflux de résultats cliniques a conduit à la première thérapie génique approuvée pour les troubles neurodégénératifs en 2019 et a mis en évidence de nouveaux problèmes de sécurité pour les patients. De grandes doses d'AAV administrées par voie systémique stimulent les réponses immunitaires de l'hôte, entraînant une immunité anti-capside et anti-transgène avec des implications pour l'expression transgénique, la longévité du traitement et la sécurité du patient.

L'administration de doses plus faibles directement au système nerveux central (SNC) est une alternative prometteuse, résultant en une expression transgénique plus élevée avec une diminution des réponses immunitaires. Cependant, les réponses neuroinflammatoires après une délivrance d'AAV ciblée par le SNC sont une préoccupation critique. Les signes rapportés de neuroinflammation associée à l'AAV dans les études précliniques incluent le ganglion de la racine dorsale (DRG) et la pathologie de la moelle épinière avec infiltration de cellules mononucléaires.

Dans cette revue, les chercheurs discutent des moyens de gérer la neuroinflammation, y compris le choix des sérotypes de capside AAV, les voies de livraison ciblant le SNC, les modifications génétiques du vecteur et / ou du transgène, et l'ajout de stratégies immunosuppressives aux protocoles cliniques. Alors que des thérapies géniques supplémentaires pour les maladies neurodégénératives entrent dans les cliniques, le suivi des biomarqueurs de la neuroinflammation sera important pour comprendre l'impact des réactions immunitaires sur la sécurité et l'efficacité du traitement. En savoir plus ...

Essai clinique de phase 2 pour tester l’étravirine chez les patients ataxiques

17 février 2020

Un effort de repositionnement des médicaments a fourni des preuves de l’utilisation possible de l’étravirine, médicament approuvé pour le traitement des infections à VIH chez les patients à partir de 2 ans, comme un traitement pour l'AF. Nous avons constaté que l’étravirine est capable d’augmenter la protéine de frataxine à la fois in vitro, dans les cellules dérivées des patients de l'AF, et in vivo, dans le coeur et le muscle squelettique des souris YG8 Frataxine-déficientes.

En raison de ces résultats, et puisque l'étravirine affiche un profil d’innocuité généralement favorable, les chercheurs prévoient de lancer un open-label, essai clinique de phase 2 visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’éravirine chez 30 patients ataxiques. [...]

L'étude est programmée de mars 2020 à mars 2022 par l'institut Eugenio Medea en partenariat avec l'université Tor Vergata de Rome. Il s'agit de recruter 30 patients ataxiques âgés de 10 à 40 ans, pour tester deux doses différentes d'étravirine sur une période de quatre mois. Les chercheurs évalueront l'absorption d'oxygène, la fonction cardiaque et la gravité des symptômes d'ataxie sur la base du score SARA (Scale for Assessment and Rating of Ataxia). Ils mesureront également les niveaux de frataxine présents dans le sang avec des mesures écheonnées : 4 mois avant le début du traitement, au début, après 2 mois, à la fin du traitement et 4 mois après la fin du traitement. En savoir plus ...

Cette même université de Rome souligne les résultats encourageants de l'interféron gamma dans l'essai clinique ouvert mené à l'Institut scientifique Medea, en collaboration avec Fratagene et la Harvard Medical School. Dans un tweet de @FratageneX du 24 janvier 2020, l'entreprise indique que l'interféron gamma pourrait complètement arrêter la progression de l'AF.

Voir le site fratagene.com

Essais cliniques 2020 - 2022 sur la coordination à Chicago

14 février 2020

Cet essai clinique teste des capteurs portés sur le corps pour mesurer le mouvement lors de simples tests de coordination, afin d'évaluer la progression et la gravité de l'ataxie. L'essai est programmé du 1er juin 2019 au 30 juin 2022 par l'université de Chicago. Les pathologies testées seront l'ataxie de Friedreich et les ataxies spinocérébelleuses de type 1, 2, 3 et 6. En savoir plus ...

Le potentiel du NADMD, SNH6, comme stratégie thérapeutique pour le traitement de l’AF

4 février 2020

L’ataxie de Friedreich (AF) est due à l’insuffisance de la protéine mitochondriale, frataxine, qui a comme conséquence des pathologies multiples dont une cadiomyopathie hypertrophique et l'accumulation du fer mitochondrial toxique.

Pour développer des produits pharmaceutiques innovants, l’activité d'un nouveau composé nouveau, le 6-methoxy-2-salicylaldéhyde hydrazone nicotinoyl (SNH6), a été évaluée in vivo avec des souris. [...]

Bilan de l'expérience, la NAD-supplémentation par SNH6 a aidé la fonction mitochondriale et la bioénergétique cardiaque mais n’a pas atténué le développement de cardiomyopathie chez les souris traitées. SNH6 est un thérapeutique innovant avec une efficacité pharmacologique marquée, qui a réussi à améliorer l’activité cardiaque et nucléaire et réduit la charge cardiaque de fer chez les souris ataxiques. Aucun autre produit pharmaceutique encore conçu ne présente ces deux propriétés pharmacologiques efficaces. En savoir plus ...

Modélisation de la dysfonction cardiaque de l'AF à l'aide de feuilles, tissus et chambres ventriculaires conçus à partir de cellules souches pluripotentes humaines

25 janvier 2020

Nous concluons que ces modèles d'AF basés sur l'homme fournissent une plate-forme biomimétique appropriée pour faciliter les études de pathogenèse des maladies et les tests pharmaceutiques. En savoir plus...

Structure et fonction de la frataxine

23 janvier 2020

La frataxine "de mammifère" est une petite protéine mitochondriale impliquée dans l'assemblage des amas de fer et de soufre. La carence en frataxine provoque la maladie neurodégénérative de l'ataxie de Friedreich.

Des connaissances précieuses ont été acquises sur la dynamique structurale de la frataxine, les interactions métal-ion-protéine, ainsi que sur l'effet des mutations sur la conformation, la stabilité et les mouvements internes des protéines.

De plus, des études laborieuses concernant les réactions enzymatiques impliquées ont permis de comprendre la capacité de la frataxine à moduler la fonction d'assemblage de l'amas Fe – S.

Remarquablement, la fonction biologique de la frataxine dépend de son interaction avec certaines protéines pour former un supercomplexe, parmi lesquelles la désulfurase NFS1 et ISCU, la protéine d'échafaudage. En combinant plusieurs outils expérimentaux, y compris des techniques à haute résolution comme la résonance magnétique nucléaire (RMN) et les rayons X, mais aussi SAXS, la réticulation et la spectrométrie de masse, il a été possible de construire un modèle fiable de la structure du supercomplexe desulfurase NFS1 / ACP- ISD11 / ISCU / frataxine. Dans cette étude, nous explorons ces questions en montrant comment la vision scientifique concernant les relations structure-fonction de la frataxine a évolué au cours des dernières années. En savoir plus...

Expression d'IRS2 chez des souris atteintes d'ataxie de Friedreich

22 janvier 2020 publié par Gil Carceller, B. (2019). Grau en biotechnologie, Université Polytechnique de Valence. Escola Tècnica Superior d'Enginyeria Agronòmica i del Medi Natural repris par Juan Carlos Baiges

Conclusions

1. Une étude du profil d'expression génique dans des tissus isolés (cerveau, cervelet, muscle, foie et pancréas) de souris wt contre des souris YG8R (ataxie de Friedreich) avec l'objectif d'établir une relation possible de l'ataxie de Friedreich avec le diabète de type 2.

2. Un gène constitutif ou d'entretien ménager, Hprt, a été établi qui permet l'analyse de l'expression des gènes dans tous les tissus de cette étude.

3. Des différences significatives ont été observées dans le cerveau (augmentation de l'expression de Irs1, Irs2, InsR et Igf1), du cervelet (diminution de l'expression de Irs1, Irs2 et InsR) et des muscles (diminution expression de Irs1 et augmentation de l'expression de Irs2).

4. Ucp2 a été analysé pour son implication dans la fonction mitochondriale et sa relation possible avec le diabète et l'ataxie de Friedreich.

5. Il existe des preuves qui indiquent une relation possible de l'AF avec le diabète de type 2 au niveau de l'expression des gènes.

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Cette startup de San Diego peut-elle imiter les effets de l'exercice et du jeûne avec une pilule ? Epirium Bio lève 85 millions de dollars pour le démontrer

21 janvier 2020

Cette startup biotechnologique de La Jolla a collecté 85 millions de dollars auprès d'investisseurs scientifiques notables pour étudier son idée de traiter les maladies liées à l'âge : une pilule qui imite les effets de l'exercice et du jeûne.

La société Epirium Bio affirme que ses scientifiques ont découvert une nouvelle hormone humaine qui, lorsqu'elle est influencée, peut déclencher la production de plus de mitochondries. L'épuisement des mitochondries du corps (aussi appelés «moteurs» des cellules) est au cœur de nombreuses maladies humaines liées à l'âge. Pour commencer, Epirium s'attaquera aux troubles musculaires rares, tels que la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker et l'ataxie de Friedreich. En savoir plus...

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Diagnostic chez un parent atteint d'ataxie cérébelleuse à apparition tardive

19 janvier 2020 publié par Conor Fearon, Roisin Lonergan, Damien Ferguson, Susan Byrne, David Bradley, Yvonne Langan, Janice Redmond

L'ataxie de Friedreich est classiquement considérée comme une maladie dont l'apparition se situe dans la première ou la deuxième décennie. Toutefois, les formes à déclenchement tardif (âge d'apparition 25-39 ans) et très tardif (âge d'apparition >40 ans) sont rares. Les erreurs de diagnostic sont fréquentes, notamment parce que les formes tardives de l'ataxie de Friedreich ne présentent généralement pas les caractéristiques de la maladie (aréflexie, dysarthrie, neuropathie sensorielle, plantaires extenseurs, amyotrophie, atteinte cardiaque, diabète sucré, scoliose). Il peut également y avoir des caractéristiques atypiques telles que la spasticité, les réflexes vifs et la dystonie laryngée. Nous présentons les résultats cliniques, d'imagerie et de génétique d'une maladie apparentée à l'ataxie de Friedreich très tardive et discutons des pièges et des risques de mauvais diagnostic. En savoir plus...

La carence en frataxine dans l'ataxie de Friedreich est associée à des niveaux réduits de HAX-1 qui influe sur la survie des cardiomyocytes

15 janvier 2020 publié par Francesca Tiano, Francesca Amati, Fabio Cherubini, Elena Morini, Chiara Vancheri, Sara Maletta, Silvia Fortuni, Dario Serio, Andrea Quatrana, Riccardo Luffarelli

La carence en frataxine, responsable de l'ataxie de Friedreich (FRDA), est cruciale pour la survie des cellules car elle affecte de manière critique la viabilité des neurones, des cellules bêta du pancréas et des cardiomyocytes.

Dans l'ataxie de Friedreich, le cœur est fréquemment touché par des manifestations typiques de la cardiomyopathie hypertrophique, qui peut évoluer vers une insuffisance cardiaque et entraîner une mort prématurée.

Une analyse par microréseau effectuée sur les cellules lymphoblastoïdes d'un patient atteint d'ataxie de Friedreich, reconstituées de manière stable avec de la frataxine, a indiqué que la protéine X-1 associée au HS-1 (HAX-1) était le transcrit le plus significativement régulé à la hausse (FC = +2, P < 0,0006).

L'analyse quantitative de la réaction en chaîne de la polymérase par transcription inverse (qRT-PCR) et le western blot effectués sur (I) HEK293 transfecté de manière stable avec un vecteur vide par rapport à la frataxine de type sauvage et (II) des lymphoblastes de patients atteints d'ataxie de Friedreich montrent que la faible expression de l'ARNm de la frataxine et de la protéine correspond à des niveaux réduits de HAX-1.

La surexpression de la frataxine et la réduction au silence ont également été réalisées dans la lignée cellulaire de cardiomyocytes humains AC16. Les niveaux de protéine HAX-1 sont en effet régulés par la modulation de la frataxine.

En outre, la corrélation entre la frataxine et HAX-1 a été évaluée plus avant dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) de patients atteints d'ataxie de Friedreich et de témoins sains non apparentés.

Un modèle de régression pour la frataxine qui incluait l'HAX-1, l'appartenance à un groupe et l'interaction HAX-1 de groupe a révélé que la frataxine et l'HAX-1 sont associées à la fois au niveau de l'ARNm et des protéines.

De plus, une expression liée de FXN, HAX-1 et des protéines de défense antioxydantes MnSOD et Nrf2 a été observée à la fois dans les PBMC et les cardiomyocytes AC16.

Nos résultats suggèrent que l'HAX-1 pourrait être considéré comme un biomarqueur potentiel de la maladie cardiaque dans l'ataxie de Friedreich et l'évaluation de son expression pourrait fournir des indications sur sa pathogénie ainsi que sur l'amélioration des stratégies de stratification des risques. En savoir plus...

Prédicteurs de la perte de la marche dans l'ataxie de Friedreich

18 janvier 2020 - Christian Rummey, Jennifer M. Farmer, David R. Lynch

Contexte

L'ataxie de Friedreich (FRDA) se caractérise par une perte progressive de coordination et d'équilibre conduisant à une perte de la marche (LoA) chez presque tous les individus affectés. Bien que la transition vers la chaise roulante soit une étape critique dans l'évolution de la maladie, elle présente un défi particulier, principalement en raison de la variabilité de la gravité et de la progression entre les sujets et à l'intérieur de ceux-ci. Pour ces raisons, la perte de la marche (LoA) ou les substituts potentiels n'ont pas pu être utilisés comme résultats dans les essais cliniques.

Méthodes

Nous avons étudié les caractéristiques progressives menant à la perte de la marche (LoA) chez les participants inscrits à l'étude FA-COMS (Friedreich's Ataxia Clinical Outcome Measures Study), une étude d'histoire naturelle avec actuellement 4606 visites de suivi annuelles chez 1021 patients. La perte de fonctions spécifiques liées à la marche et à la station debout des examens neurologiques de l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS) a été évaluée à l'aide de méthodes de mesure du temps avant l'événement. Pour tenir compte des différentes sévérités, les patients ont été stratifiés selon l'âge d'apparition de la maladie.

Résultats

Les patients atteints de l'ataxie de Friedreich avec apparition précoce (<15 ans) deviennent généralement totalement dépendants du fauteuil roulant dans une médiane de 11,5 ans (25e, 75e percentiles 8,6 ans, 16,2 ans) après l'apparition des premiers symptômes. Des analyses plus approfondies du délai avant la perte de fonction ont révélé un schéma unique de perte de fonction, en particulier dans les éléments de position/équilibre de l'examen FARS. Chaque étape de cette séquence typique permet de prédire le risque futur de perte de fonction et peut être utilisée pour classer les patients dans leur progression individuelle.

Interprétation

Nous proposons un paradigme de stratification pour le temps à la perte de la marche (LdA) dans le l'ataxie de Friedreich. En même temps, chaque étape d'une séquence d'événements représente une mesure de substitution pour la future perte de la marche (LdA). Cela facilitera la sélection et la stratification des patients dans les essais cliniques, et permettra potentiellement d'étudier la perte de la marche (LdA) en tant que résultat clinique direct.

Financement

Ce travail a été financé par l'alliance Friedreich's Ataxia Research (FARA), www.curefa.org.

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La thérapie expérimentale peut offrir un espoir pour les maladies génétiques rares

14 janvier 2020 - Publié par Europa Press repris par Juan Carlos Baiges

Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) aux États-Unis ont mis au point une nouvelle méthode pour atténuer les problèmes causés par les dysfonctionnements des mitochondries, ce qui pourrait déboucher sur un nouveau traitement des maladies mitochondriales rares, mais aussi sur de nouvelles thérapies pour les troubles plus courants liés à l'âge, selon la revue "Nature Biotechnology".

Toutes les cellules possèdent des mitochondries, qui sont celles qui génèrent l'énergie nécessaire à leur fonctionnement normal. "Ils prennent des électrons dans les aliments que nous mangeons et les transfèrent à l'oxygène", explique Vamsi Mootha, chercheur au département de biologie moléculaire du MGH et auteur principal de l'article, qui compare ce processus à celui d'une rivière descendant une montagne, avec des moulins à eau utilisant le débit pour produire de l'énergie. Lire la suite...

PTC Therapeutics présente les grandes lignes de ses dernières avancées

PTC a annoncé en mai 2020 des retards dans son programme de thérapie génique pour l'ataxie de Friedreich et dans l'ouverture d'une usine de fabrication dans le New Jersey, qui devrait maintenant commencer à produire du matériel clinique au début 2021.

La conférence annuelle J.P.Morgan Healthcare est le plus grand symposium sur les investissements dans le secteur de la santé, réunissant des leaders de l’industrie, des sociétés émergentes à croissance rapide, des créateurs de technologies innovantes et des membres de la communauté des investisseurs.

Stuart W. Peltz, PDG de la firme PTC Thérapeutics annoncera les réussites de l'année 2019 et les faits majeurs qui feront l’événement cette année. La société pharmaceutique fournira également un bilan financier 2019 provisoire et une projection 2020. Une retransmission est prévue sur le site www.ptcbio.com

Les faits majeurs de la thérapie génique

  • PTC a demandé une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne pour un traitement de thérapie génique de la déficience en acide L-aminé aromatique décarboxylase (AADC en anglais), au deuxième semestre 2020.

  • La Food and Drug Administration (FDA) a récemment sollicité une information complémentaire concernant l'usage du système de livraison commerciale auprès des jeunes patients. PTC anticipe le léger retard d'obtention de la licence d'application biologique, qui pourrait intervenir au 2è trimestre 2020.

  • PTC a identifié 200 patients atteints d'un déficit d'AADC à ce jour et continue pour atteindre plus de 300 personnes identifiées à terme.

  • La thérapie génique PTC-FA pour l'ataxie de Friedreich se poursuit et devrait engager les essais cliniques au 3ème trimestre 2020.

  • Afin de contrôler et d'accélérer sa plate-forme de thérapie génique, PTC réserve près de 17 200m² d'espace, qui incluent un bâtiment consacré à la technologie de pointe en terme d'installation de production de produits biologiques, dont l'installation devrait débuter en 2020.

Agrandir la plate-forme commerciale

  • La franchise de Translarna™ et Emflaza® , pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), continue de progresser avec un revenu estimé de 291 millions de dollars en 2019 |...]

  • Tegsedi® (inotersen) a reçu l'approbation des autorités bréziliennes de régulation, pour le traitement de phase 1 ou 2 de polyneuropathie chez les patients adultes de l'amyloïdose héréditaire de transthyrétine (hATTR), afin de retarder la progression de la maladie et d'améliorer leur qualité de vie. Le lancement commercial du Tegsedi® est en cours auprès des malades et avec le soutien des services médicaux pour accompagner les efforts d'éducation médicale et de diagnostic.

Croissance des points forts et capacités de recherches

  • En 2020, PTC prévoit d'initier 3 études sur sa récente plate-forme avec deux composés uniques qui régulent l'inflammation et le stress oxydatif.

    • Cela inclut des essais d'enregistrement potentiels dans l'épilepsie mitochondriale et l'ataxie de Friedreich avec PTC743.

    • De plus, la phase 1 de l'essai avec PTC857 est également planifiée pour cibler la maladie de Parkinson GBA

  • Fin 2020, PTC prévoit de déposer une investigation pour un nouveau médicament afin de candidater sur le développement contre la maladie de Huntington.

  • PTC a plusieurs projets additionnels de la plate-forme d'épissage* en développement avec des cibles non divulguées.

*Définition sur futura-sciences.com : L'épissage (en anglais splicing) est un mécanisme de maturation de l'ARN qui permet à un ARN transcrit à partir d'un gène (ARN pré-messager), de se débarrasser de séquences non-codantes (les introns), pour donner un ARN messager, ou ARNm, qui sera ensuite traduit en protéine dans le cytoplasme de la cellule.

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MDA accorde un financement de plus de 1 million de dollars pour développer une thérapie de ciblage génétique pour l'AF

14 janvier 2020

L'association MDA (Muscular Dystrophy Association) et la société de biotechnologie AavantiBio qui développe une thérapie de ciblage génétique pour l'ataxie de Friedreich (AF), ont annoncé l'attribution par la MDA Venture Philanthropy (MVP), un financement totalisant 1 076 232 $ pour faire avancer l'essai clinique de phase 2 d'AavantiBio sur une thérapie de remplacement génétique pour la maladie.

Cette subvention permettra d'accélérer la mission d'AavantiBio et de commencer la production du vecteur génétique clinique pour son programme de thérapie. Les essais cliniques devraient débuter en 2020.

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Biogenèse des amas de fer-soufre chez les mammifères

Perspectives récentes sur le rôle de la frataxine, de la protéine porteuse acyle et du transfert intermédiaire par l'ATPase vers les protéines réceptrices.

13 janvier 2020 - Publié par Nunziata Maio, Anshika Jain, Tracey A. Rouault; Current Opinion in Chemical Biology, Volume 55, 2020, Pages 34-44, doi: 10.1016 / j.cbpa.2019.11.014.

Points forts

Les agrégats fer – soufre (Fe – S) (ISC) sont des cofacteurs métalliques impliqués dans de multiples processus cellulaires essentiels.

Des voies définies assemblent les ISC de novo dans les mitochondries et le cytosol de mammifères. La protéine porteuse d'acyle est un composant de la machinerie ISC principale.

La frataxine est un régulateur allostérique qui accélère le transfert de soufre de NFS1 à ISCU. Un système chaperon / cochaperone facilite le transfert de grappes en aval de l'ISCU.

A la vue des récentes études récentes sur le rôle de la Frataxine dans la biogenèse du Fe-S, une orientation majeure sera de chercher un médicament pour imiter l'activité de la Frataxine afin de soigner les patients atteints de l'ataxie de Friedreich, une maladie causée par une faible expression de la Frataxine.

La source de fer pour la biogenèse du Fe-S demeure instable et le travail à venir portera notamment sur les rouages de transmission du fer vers le Fe-S. De nombreux progrès ont été accomplis, mais de nombreuses questions fondamentales restent sans réponse dans le processus complexe de la biogenèse des mammifères Fe-S

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Retrotope élargit sa gamme de médicaments avec la première dose de RT001 chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF)

10 janvier 2020

Retrotope a annoncé aujourd'hui avoir dosé son premier patient dans un essai clinique de phase 2/3 de RT001 dans l'ataxie de Friedreich, la plus courante des ataxies héréditaires. RT001, un médicament à base d'acides gras stabilisés, s'est avéré réduire la peroxydation lipidique entraînant la mort cellulaire chez les patients à travers un large éventail de maladies dégénératives, y compris l'AF.

« Cet essai clinique de phase 2/3 est une étape importante dans le développement de RT001 », a commenté Peter G Milner, MD de Retrotope.

« Nous pensons que le CPET est une sonde très sensible de la fonction mitochondriale et de l'endurance des patients atteints de cette maladie qui souffrent d'une fatigue profonde due à la neuropathie mitochondriale, la myopathie et la cardiomyopathie. La FDA a convenu avec nous que le CPET peut être un critère d'évaluation principal dans une étude d'approbation de commercialisation, et sera évalué pour approbation avec d'autres mesures secondaires d'efficacité de soutien et des échelles validées importantes pour la fonction du patient. »

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De multiples mécanismes sous-tendent les déficits de la substance blanche cérébrale et cérébelleuse dans l'ataxie de Friedreich

8 janvier 2020 - Publié par Louisa P. Selvadurai Louise A. Corben Martin B. Delatycki Elsdon Storey Gary F.Egan Nellie Georgiou ‐ Karistianis Ian H. Harding. Hum Brain Mapp. 2020; 1– 14. doi: 10.1002 / hbm.24921 repris par Juan Carlos Baiges

Pour la première fois, nous avons examiné la sensibilité relative et la relation entre plusieurs indices de la substance blanche dans l'ataxie de Friedreich pour caractériser plus précisément l'expression de la maladie et comprendre les mécanismes possibles sous-jacents aux anomalies de la substance blanche observées.

De multiples mécanismes sous-tendent probablement les anomalies de la substance blanche dans l'ataxie de Friedreich, avec des impacts différents dans les voies cérébelleuses et cérébrales.

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Les chercheurs suggèrent une piste pour inverser le défaut génétique de l'ataxie de Friedreich

6 janvier 2020 - Publié par Alexandra N. Khristich el al., «Les contractions à grande échelle des répétitions de l'ataxie GAA de Friedreich dans la levure se produisent pendant la réplication de l'ADN en raison de leur capacité à former un triplex», PNAS (2019). Doi: 10.1073 / pnas.1913416117

" Bien que ces résultats aient été découverts dans un modèle de levure, ils nous fournissent un indice sur le mécanisme de l'instabilité de la répétition de l'ADN dans l'ataxie de Friedreich ", a déclaré Alexandra Khristich, étudiante diplômée du laboratoire de Mirkin et première auteure de l'étude.

" J'espère que notre découverte deviendra un point de départ pour le développement potentiel de stratégies thérapeutiques qui feront pencher la balance vers la contraction répétée de l'ADN dans les tissus des patients ".

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Nouvelle publication...

La plateforme "Heart-In-A-Jar" humanise la recherche préclinique

6 janvier 2020 - Par Deborah Borfitz

La société de biotechnologie des cellules souches Novoheart a fait de la bio-ingénierie des cœurs humains miniatures comme plate-forme de recherche et de développement de médicaments pour plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques, notamment pour simuler les conditions humaines sans modèle animal correspondant pour les tests précliniques. Selon le président-directeur général et cofondateur scientifique, Ronald Li, les modèles de cœur humain [en forme de pouce] de Novoheart peuvent à la fois contracter et éjecter du liquide sanguin, ce qui permet de mesurer la façon dont le cœur pompe.

La capacité de pompage était l'une des caractéristiques les plus convaincantes de la construction d'organes tridimensionnelle (3-D) pour AstraZeneca, qui cherche à dépister des médicaments candidats pour traiter l'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée - une condition courante en particulier chez les personnes âgées et les femmes - sans thérapie efficace disponible, indique Li. La technologie de génie tissulaire cardiaque de Novoheart, connue sous le nom de plate-forme MyHeart, a également séduit Pfizer, qui l'a utilisée pour modéliser les défauts électriques et mécaniques du cœur chez les patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FRDA).

Dans une étude publiée plus tôt cette année dans Stem Cell Research & Therapy, les modèles FRDA ont démontré leur utilité pour évaluer de nouvelles thérapies et la progression de la maladie. Les résultats de l'étude ont mis en évidence le potentiel des petites molécules ou de la thérapie génique pour supprimer ou inverser les symptômes cardiaques de FRDA.

Novoheart fabrique des modèles cardiaques à partir de donneurs patients porteurs des mêmes mutations de la maladie, permettant un dépistage efficace, ainsi que des modèles cardiaques à partir de donneurs sains normaux pour le dépistage de la toxicité, explique Li, qui est également directeur du Centre Ming-Wai Lau pour la médecine réparatrice, HK nœud, Karolinska Institutet, en Suède.

"Il faut 10 à 12 ans et plusieurs milliards de dollars pour développer des médicaments et statistiquement, nous savons que 95% du temps ils échouent et ... la principale cause est souvent due aux effets secondaires sur le cœur."

Contrairement aux modèles animaux, le cœur de Novoheart - plus officiellement appelé chambre organoïde cardiaque ventriculaire humaine (hvCOC) - offre aux développeurs de médicaments un outil efficace pour les tests précliniques des candidats médicaments. Le processus de construction d'un cœur miniature commence par quelques gouttes de sang, qui se transforment en cellules souches pluripotentes qui peuvent ensuite devenir une gamme de différentes cellules et tissus cardiaques imitant les propriétés physiques et mécaniques de ceux de la population cible, explique Li.

En plus du modèle "cœur", la gamme de produits MyHeart de Novoheart comprend des cellules musculaires ventriculaires dérivées de cellules souches, un substrat microfabriqué pour quantifier le risque de perturbations électriques cardiaques et une bande de tissu cardiaque pour évaluer la contractilité cardiaque sous différents médicaments et conditions de la maladie.

Modèles de précision

La plate-forme cœur "humain" est conceptuellement similaire mais structurellement différente des systèmes de cœur sur puce conçus par certains que 3-D mais sont en fait des modèles de tissus plats et bidimensionnels, dit Li. Les puces cardiaques peuvent mesurer la force contractile mais pas la pression exercée par le cœur en battant. Une lecture de la pression cliniquement pertinente nécessite une poche pour générer l’entrée et la sortie de fluide imitant le sang vers la chambre cardiaque fabriquée, comme le permet la technologie propriétaire de Novoheart.

Les modèles de mini-cœur développés par Novoheart sont contenus dans un pot et comprennent un transducteur de pression pour mesurer les changements de capacité de pompage et des fils électriques pour contrôler la fréquence cardiaque, explique Li. Novoheart dispose d'un logiciel qui imite électriquement différents états pathologiques, en plus des ajustements qu'il peut apporter aux hormones et aux médicaments dans les milieux de culture.

Les tissus cardiaques sont facilement incubés pendant trois à quatre mois, explique Li. « En fait, nous pensons qu'ils peuvent être cultivés pendant plus de six mois ; nous ne l'avons pas encore fait. » Cela signifie que les modèles pourraient être utilisés pour examiner les effets des thérapies sur les maladies cardiaques chroniques et aiguës.

Les partenaires pharmaceutiques apportent l'expertise nécessaire en biologie des maladies, explique Li. Ils ont également de grandes collections d'échantillons de patients humains, ainsi que des profils cliniques et des données génétiques bien définis. Le partenariat permet aux chercheurs de voir comment le modèle est en corrélation avec ce qui se passe chez les patients réels, ainsi que de combiner les données de différentes manières pour améliorer les performances prédictives.

Novoheart a publié de nombreux articles sur l'utilisation de la plate-forme « cœur humain en pot » pour mesurer le transcriptome, le microARN et le protéome, dit Li, et fera de même avec AstraZeneca. « Nous voulons voir dans quelle mesure nous pouvons récapituler ce que nous observons chez les patients et également examiner différentes données omiques et voir à quel point elles sont similaires aux échantillons de patients ».

L'objectif est d'utiliser les modèles humains pour sélectionner les candidats-médicaments dans l'espoir d'identifier des agents susceptibles d'améliorer la fonction cardiaque avant de devoir les tester sur de vrais patients, explique Li. La technologie peut cloner de nombreux cœurs avec la même composition génétique pour accélérer les tests dans différents sous-groupes de patients.

Au fil du temps, Novoheart amènera la médecine de précision à un nouveau niveau avec des modèles cardiaques « adaptés à différentes ethnies .../... et abordera donc le grand problème de la diversité génétique », ajoute Li .

Combler le fossé

La technologie novatrice de « cœur en pot » de Novoheart existe depuis quelques années et plusieurs sociétés ont depuis lancé des modèles de tissus cardiaques humains, explique Li. Comme il vient de l'annoncer, Novoheart a signé un accord de licence exclusif avec le Harvard Office of Technology Development pour combiner sa plate-forme MyHeart avec le modèle à l'échelle tissulaire de l'Université de Harvard de la technologie du ventricule cardiaque et du bioréacteur pour créer un modèle de cœur humain amélioré pour la découverte de nouveaux thérapeutique.

"C'est un nouveau marché que nous essayons de créer, et je pense que nous commençons à gagner une assez bonne traction", explique Li. « La plateforme est maintenant utilisée pour aider les développeurs de médicaments à découvrir de nouveaux médicaments et à collecter des données sur les processus du cœur humain » - et nous espérons que cela « comblera l'écart de longue date » entre les données sur l'innocuité des médicaments générées par la recherche préclinique et les études cliniques.

Dans l'accord de partenariat avec AstraZeneca et Pfizer, Novoheart conserve la propriété intellectuelle de la technologie du "cœur en pot", mais la société pharmaceutique a d'abord le droit de la concéder sous licence, explique Li.

En plus de créer des modèles de maladie pour d'autres, Novoheart dispose de son propre programme de découverte de médicaments avec plusieurs candidats en cours de développement, note Li. Dernièrement, Novoheart a acquis Xellera Therapeutics, qui construira une installation optimisée de fabrication pour générer des vecteurs génétiques de qualité clinique et des lignées de cellules souches humaines qui peuvent être utilisées pour fabriquer des médicaments pour la réparation ou la régénération cardiaque.

L'autre objectif à plus long terme de Novoheart est de «peaufiner» le tissu cardiaque modifié pour une transplantation ultérieure chez des patients humains. Les progrès se poursuivent également dans ce domaine, dit Li, comme cela devrait être annoncé prochainement.

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Allongement de l'activation cérébrale pendant le travail de mémorisation du cerveau dans l'ataxie de Friedreich

2 janvier 2020 - Publié par Rosita Shishegar, Ian H. Harding, Louise A. Corben, Martin B. Delatycki, Elsdon Storey, Gary F. Egan & Nellie Georgiou-Karistianis repris par Juan Carlos Baiges

L'ataxie de Friedreich (AF) a été associée à des anomalies fonctionnelles dans les réseaux cérébraux et cérébelleux, en particulier dans le réseau d'attention ventrale.

Cependant, la façon dont les altérations fonctionnelles changent avec la progression de la maladie reste largement inconnue.

Les changements longitudinaux dans l'activation cérébrale, associés aux performances de la mémoire vive ou mémoire de travail (tâche N-back) et au volume de matière grise ont été évalués sur 24 mois chez 21 personnes atteintes d'AF et 28 témoins sains en utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et structurelle, respectivement.

Les participants ont également complété une batterie neurocognitive évaluant la mémoire de travail (durée des chiffres), la fonction exécutive (Tests de Stroop, Haylings) et le changement de set (Trail Making Test).

Les individus atteints d'AF ont affiché une activation cérébrale considérablement accrue sur 24 mois dans les régions cérébrales de l'attention ventrale, y compris l'insula bilatérale et le gyrus frontal inférieur (pars triangularis et pars opercularis), par rapport aux témoins, mais il n'y avait pas de différence dans les performances de la mémoire de travail (N-arrière) entre les groupes.

De plus, il n'y avait aucune différence significative dans les changements de volume de matière grise entre les groupes.

Des corrélations significatives entre les activations cérébrales et la sévérité clinique et l'âge au début de la maladie ont été observées chez les individus AF seulement à 24 mois. Il y avait une baisse longitudinale significative du score de différence (B-A) du Trail Making Test (TMT) chez les personnes atteintes d'AF, par rapport aux témoins.

Ces résultats fournissent la première preuve d'un allongement progressif de l'activation dans le cortex cérébral dans l'AF, par rapport aux témoins, malgré des performances de mémoire de travail comparables.

Cette découverte représente une réponse compensatoire possible dans le réseau d'attention ventrale pour aider à maintenir les performances de la mémoire de travail chez les personnes atteintes d'AF.

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Qualité de vie liée à la santé dans l'ataxie de Friedreich dans une grande cohorte hétérogène

29 décembre 2019 - Emily Xiong, Abigail E. Lynch, Louise A. Corben, Martin B. Delatycki, S.H. Subramony, Khalaf Bushara, Christopher M. Gomez, J. Chad Hoyle, Grace Yoon, Bernard Ravina, Katherine D. Mathews, George Wilmot, Theresa Zesiewicz, M. Susan Perlman, Jennifer M. Farmer, Christian Rummey, David R. Lynch; Sciences neurologiques, volume 0, numéro 0, 116642 DOI: 10.1016 / j.jns.2019.116642

Le SF-36 et les échelles spécifiques aux symptômes capturent le dysfonctionnement dans l'Ataxie de Friedreich (FRDA) d'une manière qui reflète l'état de la maladie.

Le dysfonctionnement HRQOL était le plus important à des échelles physiquement liées; ces échelles sont corrélées à la durée de la maladie, ce qui indique qu'elles s'aggravent avec la progression de la maladie.

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L'exénatide induit l'expression de la frataxine et améliore la fonction mitochondriale dans l'AF

27 décembre 2019 - Publié le 26 décembre 2019. doi: 10.1172 / jci.insight.134221.

Mariana Igoillo-Esteve, Ana F. Oliveira, Cristina Cosentino, Federica Fantuzzi, Céline Demarez, Sanna Toivonen, Amélie Hu, Satyan Chintawar, Miguel Lopes, Nathalie Pachera, Ying Cai, Baroj Abdulkarim, Myriam Rai, Lorella Marselli, Piero Marchetti, Mohammad Tariq, Jean-Christophe Jonas, Marina Boscolo, Massimo Pandolfo, Décio L. Eizirik et Miriam Cnop; JCI Insight.

Résumé

L'ataxie de Friedreich est une maladie neurodégénérative autosomique récessive associée à une prévalence élevée de diabète. Aucun traitement n'est disponible pour prévenir ou retarder la progression de la maladie.

L'ataxie de Friedreich est causée par des expansions répétées de trinucléotides GAA introniques dans le gène FXN codant pour la frataxine qui réduisent l'expression de la frataxine, altèrent la biogenèse des grappes fer-soufre, provoquent un stress oxydatif et entraînent un dysfonctionnement mitochondrial et une apoptose.

Ici, nous avons examiné les effets métaboliques, neuroprotecteurs et induisant la frataxine des analogues du glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) dans des modèles in vivo et in vitro et chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich.

L'exénatide analogue au GLP-1 a amélioré l'homéostasie du glucose des souris déficientes en frataxine grâce à une augmentation de la teneur en insuline et de la sécrétion dans les cellules β pancréatiques. L'exénatide induisait la frataxine et les protéines contenant des grappes de fer-soufre dans les cellules β et le cerveau et protégeait les neurones sensoriels des ganglions de la racine dorsale.

Les analogues du GLP-1 ont également induit l'expression de la frataxine, réduit le stress oxydatif et amélioré la fonction mitochondriale dans les cellules β et les neurones sensoriels dérivés des cellules souches pluripotentes induites par les patients atteints d'ataxie de Friedreich.

L'effet induisant la frataxine de l'exénatide a été confirmé dans un essai pilote chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich, montrant une induction modeste de la frataxine dans les plaquettes au cours d'un traitement de 5 semaines.

Pris ensemble, les analogues du GLP-1 améliorent la fonction mitochondriale dans les cellules déficientes en frataxine et induisent l'expression de la frataxine.

Nos résultats identifient les récepteurs de l'incrétine comme une cible thérapeutique dans l'ataxie de Friedreich.

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Rôle protecteur de l'Hericium erinaceus contre les dommages oxydatifs dans les fibroblastes d'un patient atteint d'ataxie de Friedreich

26 décembre 2019 - LEW, Sze-Yuen ; YOW, Yoon-Yen ; LIM, Lee-Wei ; WONG, Kah-Hui ; revues de SciELO. Ensemble de données doi:10.6084/m9.figshare.11390835.v1

Dans cette étude, nous avons étudié les activités antioxydantes d'un extrait aqueux standardisé des fructifications du champignon Hericium erinaceus (HESAE) et ses effets protecteurs contre les dommages oxydatifs induits par la L-Buthionine sulfoximine (BSO) dans les fibroblastes dérivés d'un patient atteint d'ataxie de Friedreich (FRDA).

L'essai de viabilité à base de lactate déshydrogénase a montré que le fibroblaste de l'ataxie de Friedreich était sensible à 12,5 mM de BSO avec une réduction de la viabilité à 52,51 ± 13,92 % après 24 heures d'exposition à la BSO.

Il est intéressant de noter que la co-incubation avec 32 mg/mL de HESAE a augmenté la viabilité à 85,35 ± 3,4 %. De plus, l'exposition à 12,5 mM de BSO a entraîné une diminution du rapport entre le glutathion réduit cellulairement (GSH) et le GSH oxydé (GSSG), ce qui a entraîné la mort cellulaire.

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Échelles d'évaluation des maladies neurologiques rares

24 décembre 2019 - Pr Massimo Pandolfo ; Neurol Genet Dec 2019

Bien que seule l'expérience future permettra d'établir si ces échelles sont aussi efficaces dans les essais cliniques de l'ataxie de Friedreich (FRDA) ou si l'une d'entre elles s'avère supérieure, il reste qu'il s'agit d'échelles d'évaluation de l'ataxie plutôt que d'évaluations complètes de toutes les caractéristiques neurologiques de la FRDA.

Peut-on généraliser cette conclusion et dire que les échelles de cotation évaluant des caractéristiques neurologiques spécifiques sont à préférer aux échelles spécifiques à la maladie dans les troubles neurologiques rares ? C'est une question ouverte et controversée.

Des efforts ont été déployés et se poursuivent pour élaborer et valider des échelles spécifiques aux maladies rares et même ultra-rare, dans le but de disposer de mesures de résultats robustes et sensibles pour les essais cliniques, saisissant autant que possible les complexités de chacune de ces conditions.

Il reste à déterminer si le même objectif peut être atteint en combinant de façon appropriée des échelles générales pour les troubles neurologiques comme la faiblesse, la spasticité, l'ataxie et la dystonie, mais, à la lumière de notre expérience avec une maladie dont le tableau neurologique est aussi complexe que celui de l'AF, cette approche peut être une option viable et peut-être même préférable.

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Imagerie nanoscopique aux rayons X et quantification de l'architecture cellulaire en fer au sein de fibroblastes uniques de patients atteints d'ataxie de Friedreich

23 décembre 2019 - Publié par De Samber, B., Vanden Berghe, T., Meul, E., Bauters, S., Seyrich, M., Smet, J., De Paepe, B., da Silva, JC, Bohic, S., Cloetens, P., Van Coster, R., Vandenabeele, P. et Vincze, L. (2020), J.Synchrotron Rad .. doi: 10.1107 / S1600577519015510

Ici, la distribution du fer à l'échelle nanométrique dans des fibroblastes uniques de patients FRDA a été étudiée à l'aide de la fluorescence nanoscopique à rayons X basée sur le rayonnement synchrotron et de l'holographie en ligne des rayons X à la ligne de faisceau de nano-imagerie ID16A de l'ESRF.

Divers organites riches en fer de taille micrométrique ont pu être révélés pour la première fois, provisoirement identifiés comme réticulum endoplasmique, mitochondries et lysosomes. Une multitude de points chauds de fer nanoscopiques ont également été observés dans le cytosol, interprétés comme du fer chaperonné dans le pool de fer labile du fibroblaste. Ces observations permettent de nouvelles hypothèses sur le stockage et le trafic de fer dans la cellule et finalement une meilleure compréhension des maladies de stockage du fer telles que l'ataxie de Friedreich.

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Preuve électrophysiologique d'une progression limitée de la déficience proprioceptive dans l'AF

19 décembre 2019 - G. Naeije, M. Bourguignon, V. Wens, B. Marty, S. Goldman, R. Hari, V. Jousmäki, M. Pandolfo, X. De Tiège; Neurophysiologie clinique

Dans tous les cas, notre étude, utilisant un suivi objectif de la fonction proprioceptive spino-corticale des membres supérieurs chez les patients AF, fournit des preuves empiriques supplémentaires suggérant une progressivité limitée d'une patrhologie précoce établie des colonnes dorsales et des DRG.

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Chondrial Therapeutics annonce le dosage des premiers patients dans l'essai de phase 1 FA

18 décembre 2019

Chondrial Therapeutics est une société de biotechnologie spécialisée dans le développement de traitements de l'ataxie de Friedreich (AF). Ils ont récemment annoncé que la première personne avait été traitée dans un essai clinique de phase 1 pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du CTI-1601. Le CTI-1601 est un traitement qui vise à délivrer la protéine frataxine aux cellules des personnes ataxiques, et donc à traiter la cause sous-jacente de la maladie. Carol Ben-Maimon, MS, présidente et chef de la direction de Chondrial Therapeutics, a déclaré: « Le lancement de notre programme clinique de phase 1 a été soutenu par des données précliniques positives et constitue une avancée importante pour les patients atteints d'AF, ... ».

Le protocole a lieu aux États-Unis et les résultats sont attendus d'ici la fin de 2020.

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Les médicaments cellulaires modulant le stress peuvent potentiellement être identifiés par criblage in silico avec carte de connectivité (CMap)

17 décembre 2019 - source : Gao Y, Sungwoo Kim, Lee YI, Lee J; Journal international des sciences moléculaires, 09 nov.2019, 20 (22) DOI: 10.3390 / ijms20225601

Une méthode de découverte de médicaments basée sur des cibles actuellement largement utilisée (pharmacologie inversée) peut ne pas être adéquate pour découvrir de nouveaux médicaments ciblant les stress cellulaires et les maladies apparentées.

La carte de connectivité (CMap) est une base de données pharmacogénomiques en ligne répertoriant les données d'expression génique de cellules cultivées traitées individuellement avec divers produits chimiques, y compris une variété de composés phytochimiques.

De plus, en interrogeant via CMap, les chercheurs peuvent sélectionner les produits chimiques enregistrés in silico et obtenir la probabilité que des médicaments présentent un profil d'expression génique similaire avec les conditions souhaitées et chimiopréventives.

Ainsi, CMap est un outil efficace basé sur le génome pour découvrir de nouveaux médicaments chimiopréventifs.

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Caractérisation fonctionnelle des isoformes de la frataxine et mécanismes de régulation de l'expression de la frataxine

16 décembre 2019

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie récessive principalement neurodégénérative causée par une carence en protéine frataxine. Cette carence est principalement due à l'expansion du triplet GAA situé dans le premier intron du gène de la frataxine. Cette mutation conduit à la réduction des niveaux de protéines, qui tombent autour de 20-30% des niveaux normaux. La frataxine, sous sa forme canonique mature, est une protéine localisée dans les mitochondries, où elle exerce ses rôles, principalement impliqués dans le stockage du fer, dans la formation et la régulation des amas fer-soufre et dans le maintien de l'homéostasie mitochondriale.

Récemment, l'existence de différentes isoformes de frataxine avec une localisation extra-mitochondriale a été indiquée. Nous avons constaté que la surexpression de l'isoforme I mitochondriale et de l'isoforme cytosolique II est capable d'améliorer la respiration mitochondriale dans les cellules des patients AF, d'augmenter les taux de respiration basale et les taux de consommation d'oxygène et d'augmenter les niveaux de biomarqueurs mitochondriaux comme le VDAC et l'aconitase. En outre, la surexpression de l'isoforme canonique affecte directement le développement du réseau mitochondrial, exerçant un effet positif sur le nombre de mitochondries isolées ainsi que sur le nombre de mitochondries structurées en réseaux. Enfin, les deux isoformes semblent interagir avec des protéines contenant des agrégats Fe-S, comme l'aconitase cytosolique et mitochondriale, pouvant également protéger les enzymes dans un environnement stressant oxydant.

La régulation de l'expression des gènes de la frataxine est un autre sujet d'intérêt majeur pour sa possible pertinence thérapeutique. Plusieurs facteurs, dont l'érythropoïétine et certaines molécules épomimétiques, auraient augmenté les taux de frataxine. Il y a quelques inconvénients, car l'Epo canonique peut causer des problèmes d'hématocrite, tandis que certains des peptides dérivés décrits sont connus pour être très instables, avec une demi-vie très faible dans l'organisme. Pour cette raison, nous avons décidé de nous concentrer sur une version rétro-énantiomérique d'un peptide basé sur HBSP, appelé EPO2. Nous avons décrit dans ce travail les effets régulateurs positifs sur la frataxine de ce peptide épomimétique synthétique, à la fois in vitro dans plusieurs modèles cellulaires et in vivo dans le cervelet de souris de type sauvage.

Enfin, nous avons signalé les effets de l'activité physique spontanée dans le cervelet de souris de type sauvage sur l'expression de la frataxine. Les niveaux de frataxine sont apparus positivement modulés après l'exercice, suggérant un mécanisme de régulation post-transcriptionnelle. Nous avons recherché d'éventuels médiateurs de cet effet bénéfique par les qPCR et à travers un réseau de cytokines qui a mis en évidence la régulation positive de plusieurs facteurs, y compris la neurotrophine NT-3, la protéine SHH, le MIP-1α et l'IFN-γ, ouvrant la voie à une multicouche complexe de régulation derrière la modulation de la frataxine mis en place par l'exercice physique.

Ensemble, ces résultats donnent plus d'informations sur une partie des mécanismes sous-jacents à la régulation de la frataxine, qui pourraient s'avérer utiles dans le développement de nouvelles stratégies potentielles dans le traitement de l'AF.

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Profils neurochimiques dans les ataxies héréditaires : une méta-analyse des études de spectroscopie par résonance magnétique

14 décembre 2019 - publié par Juan Carlos Baiges

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) est appliquée pour étudier les profils neurochimiques des ataxies héréditaires dégénératives. Cette méta-analyse fournit un examen quantitatif et une réévaluation des résultats de SRM dans les ataxies spinocérébelleuses (SCA) et l'ataxie de Friedreich (AF) disponibles à ce jour.

À partir de chaque étude, les variations des rapports N-acétyl aspartate (NAA), composés contenant de la choline (Cho) et myo-inositol (mI) par rapport à la créatine totale (Cr) ont été calculées pour des groupes de patients (1499 patients au total: SCA1 = 223 , SCA2 = 298, SCA3 = 711, SCA6 = 165 et FA = 102) par rapport à leur propre groupe témoin, principalement dans le cervelet et les pons.

Les patients SCA1, 2, 3, 6 et FA ont montré une diminution globale de NAA / Cr par rapport aux témoins.

Une diminution de Cho / Cr était visible dans SCA1, 2 et 3 et une augmentation de mI / Cr chez les patients SCA2 dans le cervelet.

Dans SCA6 et FA Cho / Cr et mI / Cr ne différaient pas en ce qui concerne les témoins, mais les patients SCA6 ont indiqué un Cho / Cr plus élevé que les patients SCA1 dans le cervelet.

Les sujets SCA2 ont montré le plus faible NAA / Cr et Cho / Cr dans le cervelet et le mI / Cr le plus élevé par rapport aux témoins et à d'autres génotypes, et donc les résultats les plus prometteurs pour un biomarqueur potentiel.

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NAD + et test dans l'Ataxie de Friedreich (ExRx en FA)

10 décembre 2019 - Hôpital pour enfants de Philadelphie

Identificateur ClinicalTrials.gov: NCT04192136.

Essai randomisé contrôlé par placebo avec un plan factoriel 2x2 testant les effets d'un précurseur NAD + (NR) et l'exercice sur VO2max et Si dans l'ataxie de Friedreich (FA).

L'objectif principal de cette recherche est de mesurer l'effet de l'administration combinée (NR + exercice) sur la capacité aérobie (VO2max) dans l'AF. Un objectif secondaire clé est de mesurer l'effet de l'administration combinée (NR + exercice) sur l'homéostasie du glucose (Si) dans l'AF.

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ClinicalsTrials.gov

Valeur ajoutée de la résonance magnétique cardiovasculaire

6 décembre 2019

Auteurs : Mavrogeni, Sophiea ; * | Giannakopoulou, Aikaterinib | Katsalouli, Marinab | Pons, Roser Mariab | Papavasiliou, Antigonic | Kolovou, Genovefaa | Noutsias, Micheld | Papadopoulos, Georgeb | Karanasios, Evangelosb | Chrousos, George P.b

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative autosomique récessive caractérisée par des anomalies neurologiques, cardiaques et endocrines.

Actuellement, la stadification de la cardiomyopathie de Friedreich (FA-CM) est basée sur les premiers résultats de l'ECG, la troponine à haute sensibilité (hsTNT) ≥14 ng/ml et l'évaluation morphologique et fonctionnelle du ventricule gauche échocardiographique (LV). Toutefois, d'autres paramètres, accessibles uniquement par résonance magnétique cardiovasculaire (CMR), comme l'œdème du myocarde, les défauts de perfusion, la fibrose myocardique de remplacement et/ou diffuse, peuvent avoir leur place dans le stade de la FA-CA.

Notre objectif était d'élucider la valeur additive de la CMR dans FA-CM.

Trois cas d'AF ont été évalués à l'aide de l'ECG, de l'enregistrement Holter 24 heures sur 24, du hsTNT, de l'ECHO de routine, y compris la dimension de la paroi, l'évaluation de la fonction valvulaire et ventriculaire et du CMR au moyen du système 1,5T Ingenia. Les volumes ventriculaires - fonction, dimensions des parois et imagerie de la fibrose à l'aide de l'amélioration tardive du gadolinium (LGE) - ont été réalisés.

Résultats : Tous les patients atteints d'AF ont présenté des modifications non spécifiques de l'ECG, un enregistrement Holter presque normal sur 24 h, une hypertrophie légère avec une fonction normale évaluée par échocardiographie et une augmentation du hsTNT. Cependant, l'évaluation CMR a révélé la présence d'un LGE >5% de la masse LV, indiquant une fibrose sévère.

Par conséquent, les patients atteints d'AF ont été reclassés comme ayant une FA-CA grave, bien que leur FEVG soit demeurée normale.

Conclusion : La combinaison des indices diagnostiques classiques et de la CMR peut révéler une FA-CM asymptomatique précoce et motiver le début précoce du traitement cardiaque. De plus, ces indices peuvent également être utilisés pour valider des cibles de traitement spécifiques dans l'AF, potentiellement utiles dans la prévention de l'AF-MC.

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