2025

Développement d'une frataxine sécrétable pour une efficacité accrue dans le traitement de l'AF

Décembre 2025 - Source

L' approche concerne la protéine de la frataxine sécrétable, en l'administrant par une unique injection intracérébrospinale (LCR) d'un vecteur viral adéno-associé (AAV) doté d'une nouvelle capside et d'un promoteur tissulaire sélectif. Les chercheurs ont obtenu une large expression de la protéine dans les principaux tissus cibles – cœur, ganglions de la racine dorsale et cervelet – chez la souris et le primate non humain. Dans des modèles murins d'AF, ils ont observé une restauration des phénotypes cardiaques et neurologiques, ce qui constitue la première démonstration d'une double correction par une administration unique et minimalement invasive. Ces bénéfices ont été obtenus sans transduction généralisée, réduisant ainsi la charge vectorielle et la toxicité associée. Ces résultats établissent une plateforme évolutive qui, contrairement à l'administration intraveineuse de gènes franchissant la barrière hémato-encéphalique, offre une stratégie généralisable pour les maladies multisystémiques. Au-delà de l'anémie de Fanconi, cette approche positionne la correction croisée par ingénierie comme une nouvelle frontière pour la prochaine génération de thérapies géniques.

Skyclarys sera remboursé en Italie

Décembre 2025 - Source

Lors de sa réunion du 15 décembre, le conseil d'administration de l'agence italienne de la pharmacie (AIFA) a donné son feu vert au remboursement du Skyclarys (omaveloxolone) en Italie. 

Scoliose progressive chez un patient pédiatrique atteint d'ataxie cérébelleuse

Décembre 2025 - Source

L'étude de ce cas (enfant de 12 ans) conclut que la fusion vertébrale peut être réalisée en toute sécurité chez les enfants atteints d'ataxie spinocérébelleuse/ataxie de Friedreich (SCA/FA) ​​grâce à une planification multidisciplinaire rigoureuse, des stratégies de neuromonitoring individualisées et une rééducation postopératoire intensive. Le diagnostic précoce de l'ataxie sous-jacente est crucial pour la stratification des risques et le choix du moment opportun pour l'intervention. 

Des études complémentaires sont nécessaires pour affiner les recommandations et optimiser les résultats neurologiques et orthopédiques.

Vers des thérapies plus sûres et plus intelligentes

20 décembre 2025

Notre étude vise à développer de nouveaux candidats thérapeutiques en exploitant la modélisation moléculaire des interactions protéine-ligand via la plateforme Galaxy EU, ciblant les déficits en frataxine. Des études de modélisation à haut débit et de toxicologie ont permis d'identifier plusieurs composés prometteurs présentant une efficacité thérapeutique potentielle, offrant ainsi l'espoir de traitements plus efficaces et durables pour l'anémie de Fanconi. En savoir plus ...

Régulation croisée de la synthèse des amas Fe–S par la ferrédoxine-2 et la frataxine

Décembre 2025 - Source 1 et Source 2

À l'aide d'un système humain reconstitué in vitro, les chercheurs ont démontré que tout écart par rapport à une quantité quasi égale de FXN et de FDX2 entraîne une diminution de la synthèse des amas Fe-S. L'étude structure-fonction révèle que ce phénomène est dû à une compétition entre FXN et FDX2 et à leurs affinités similaires pour le même site de liaison sur le complexe NFS1-ISCU2. Des niveaux élevés de FXN altèrent l'activité persulfure réductase de FDX2, tandis que des niveaux élevés de FDX2 ralentissent le transfert de persulfure vers ISCU2, transfert accéléré par FXN. Ils ont également constaté que FDX2 inhibe directement la génération et le transfert de persulfure vers ISCU2 en interagissant avec la boucle mobile de NFS1 porteuse de persulfure. Enfin, ils montrent que l'inhibition de l'expression de FDX2 augmente la durée de vie des drosophiles dans un modèle d'ataxie de Friedreich. Ensemble, ces travaux mettent en évidence une régulation directe de la biosynthèse des amas Fe-S par la liaison antagoniste de FXN et FDX2, et suggèrent que la diminution de FDX2 dans le contexte d’une déficience en FXN dans l’AF pourrait constituer un nouvel axe thérapeutique.

Chirurgie de la scoliose chez une patiente atteinte d'AF à un stade avancé

19 novembre 2025

Ce cas illustre les bénéfices cliniques et fonctionnels potentiels de la chirurgie de la scoliose chez les patients atteints d'AF.

Une femme de 38 ans, chez qui une ataxie de Friedreich a été confirmée génétiquement (début des symptômes à l'âge de 13 ans), s'est présentée en consultation spécialisée en ataxie pour des douleurs dorsales intenses secondaires à une scoliose, dont l'aggravation récente a été constatée à l'examen clinique. Elle était en fauteuil roulant, incapable de rester assise plus de deux heures par jour en raison de la douleur, et se plaignait d'une humeur dépressive. Notre patient présentait une scoliose évoluant depuis 25 ans et était en fauteuil roulant. 

La littérature suggère que la chirurgie de la scoliose dans l'AF est rarement pratiquée après 20 ans et principalement chez les patients ambulatoires. Cette tendance pourrait s'expliquer par une progression plus lente de la scoliose après l'adolescence, une plus grande vigilance quant aux complications cardiopulmonaires et l'intérêt de préserver la stabilité posturale chez les patients ambulatoires. Cependant, une arthrodèse pelvienne peut être envisagée chez les patients non ambulatoires sans compromettre leur mobilité, réduisant ainsi le risque de réintervention.

[...] Une évaluation détaillée du risque cardiopulmonaire, incluant une échocardiographie et un ECG pour évaluer le risque lié à l'anesthésie, est impérative, en particulier chez les patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique préexistante. [...] Heureusement, cette patient n'a présenté aucune complication postopératoire significative. Bien que ce cas ait connu une évolution favorable, il ne faut pas en conclure qu'il soit représentatif. Compte tenu des risques potentiels, les patients atteints d'AF doivent être soigneusement informés de la probabilité de complications chirurgicales, et il convient de reconnaître que, dans certains cas, les risques liés à l'intervention chirurgicale peuvent être supérieurs aux bénéfices escomptés.

Neurocrine devrait actualiser son pipeline prochainement

10 novembre 2025

Les dépôts de demandes d'autorisation d'essai clinique (IND) en 2026, pourraient concerner l'AF, sous réserve de résultats positifs des études de toxicologie BPL en cours, de l'acceptation des IND par la FDA et de l'évaluation stratégique interne de Neurocrine. Par ailleurs, Neurocrine a lancé une étude de toxicologie préclinique avec le quatrième candidat-médicament en développement dans le cadre d'un programme de thérapie génique mené en partenariat avec Voyager, ce qui a déclenché un versement d'étape de 3 millions de dollars dû à Voyager au quatrième trimestre 2025. Consulter le site du laboratoire

Ciblage des anomalies d'épissage rares avec les oligonucléotides antisens

16 octobre 2025

À partir de cellules dérivées de patients, les auteurs ont démontré que des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant des éléments régulateurs d'épissage restaurent efficacement les déficits d'épissage et augmentent l'expression de la frataxine. Bien qu'encourageante dans les études cellulaires, cette stratégie se limite à un petit sous-groupe d'individus atteints d'AF porteurs de ces mutations rares et nécessite une validation fonctionnelle dans des tissus pertinents pour la maladie. En savoir plus ...

Résultats intermédiaires positifs de l'essai clinique en cours du LX2006

7 octobre 2025

LEXEO a le plaisir de partager des données cliniques intermédiaires positives concernant LX2006, sa thérapie génique expérimentale, incluant des critères d'évaluation cardiaques et neurologiques. LX2006 (AAVrh10hFXN) est actuellement évalué dans le cadre de l'essai clinique de phase 1/2 SUNRISE-FA, sponsorisé par LEXEO, et de l'essai de phase 1A mené par les investigateurs de Weill Cornell Medicine pour le traitement de la cardiomyopathie ataxique de Friedreich.

Selon la société, l'agence FDA a « indiqué être ouverte » à une demande d'autorisation accélérée pour sa thérapie génique LX2006, qui repose sur des données regroupées provenant d'études en cours ainsi que sur les résultats d'un essai pivot prévu.

Larimar Therapeutics annonce des résultats positifs avec le Nomlabofusp 

1er octobre 2025

Larimar Therapeutics, Inc. a annoncé des résultats positifs concernant les doses de 25 mg et 50 mg de nomlabofusp, administré par le patient lui-même ou par un aidant, dans le cadre d'une étude ouverte à long terme en cours évaluant l'administration quotidienne par voie sous-cutanée de nomlabofusp, soit par le patient lui-même, soit par un aidant, chez des patients atteints d'AF, une maladie rare, progressive et systémique caractérisée par une détérioration neurologique. La société a également présenté une mise à jour concernant son programme de développement du nomlabofusp.

L'investigation mécaniste et les thérapies émergentes pour l'AF

10 février 2025 publié par Yina Dong, Zijayendran Chandran Vijayendran, Elisabetta Soragni et David R. Lynch

Etant donné la nature multisystémique de la maladie, un traitement efficace à long terme nécessitera probablement une approche combinatoire ciblant plusieurs tissus et symptômes. Cela souligne l'importance de poursuivre les efforts pour élucider la régulation de la frataxine, identifier des stratégies pour restaurer les niveaux de frataxine et développer des biomarqueurs sensibles et des critères d'évaluation cliniques pour les essais. 

Cet article rassemble 6 études qui font progresser la compréhension de la physiopathologie de l’AF et présentent des stratégies thérapeutiques et des mesures de résultats prometteuses. En savoir plus ... 

Epirium Bio étudie un hormone pour stimuler les mitochondries

21 janvier 2020  - mis à jour 2025

Cette startup biotechnologique de La Jolla a collecté 85 millions de dollars auprès d'investisseurs scientifiques notables pour étudier son idée de traiter les maladies liées à l'âge : une pilule qui imite les effets de l'exercice et du jeûne.

La société affirme que ses scientifiques ont découvert une nouvelle hormone humaine qui, lorsqu'elle est influencée, peut déclencher la production de plus de mitochondries. L'épuisement des mitochondries du corps (aussi appelés «moteurs» des cellules) est au cœur de nombreuses maladies humaines liées à l'âge. Pour commencer, Epirium s'attaquera aux troubles musculaires rares, tels que la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker et l'ataxie de Friedreich. En savoir plus...

La sarcopénie résulte d'une perte progressive et élevée de la masse, de la force et de la fonction musculaires au cours du vieillissement. La société travaille sur un médicament, le MF-300, comme traitement novateur contre la sarcopénie, pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement approuvé par la FDA. 

KosBio, une start-up pionnière en biotechnologie pour développer un traitement de l’AF

KosBio est une start-up pionnière en biotechnologie basée en Grèce, née d'une mission profondément personnelle et transformatrice : développer un traitement innovant pour l'ataxie de Friedreich. Ses fondateurs, intimement liés à l’AF par leurs propres expériences familiales, apportent un niveau d'engagement et de dévouement unique à cette mission, distinguant KosBio dans le paysage concurrentiel des biotechnologies. 

La gamme de produits thérapeutiques est dirigée par KB-001(TM), une thérapie basée sur la réorientation d'un médicament approuvé par la FDA pour activer une voie de signalisation développementale pertinente pour l’AF. Cette approche stratégique permet non seulement d'accélérer le cheminement vers le traitement, mais aussi de réduire les risques potentiels en exploitant les médicaments approuvés existants. 

En outre, KosBio fait progresser le développement d'une série de nouveaux médicaments brevetés (KB002-KB021). Ces médicaments devraient avoir une puissance nettement supérieure à celle du KB-001(TM), ce qui représente une avancée substantielle dans notre arsenal thérapeutique. En savoir plus ... 

Découverte des mécanismes et traitement potentiel de la cardiomyopathie dans l'AF

30 janvier 2025

Un financement du ministère de la Défense américain permettra à deux scientifiques du Children's Hospital of Philadelphia Research Institute de combiner leur expertise en matière de maladies cardiaques et de troubles mitochondriaux neuro- et cardio-dégénératifs pour comprendre la biologie cellulaire du cœur chez les patients atteints d’AF. 

[…] L’étude aidera les Drs Wilson et Pei à identifier la signalisation inflammatoire potentielle qui pourrait exacerber l’AF. Le premier modèle utilise une nouvelle technologie qui cultive la croissance de cardiomyocytes (cellules cardiaques dérivées de patients) qui battent dans une boîte de Pétri pour étudier les mécanismes et les défauts présents dans l’AF. Les chercheurs travaillent également sur un modèle de poisson-zèbre qui présente des caractéristiques similaires à celles du cœur humain et qui peut modéliser de près la cardiomyopathie associée à l’AF.  En savoir plus ... 

Solid Biosciences annonce l'autorisation de la FDA pour une thérapie génique à double voie d'administration, pour traiter les manifestations neurologiques et cardiaques de l'AF

22  janvier 2025

Solid Biosciences Inc. a annoncé que la FDA des États-Unis avait approuvé sa demande d'IND (Investigational New Drug) pour le SGT-212 pour le traitement de l'AF. Le SGT-212 est le nouveau candidat de thérapie génique de l'AF basé sur l'AAV de la société, conçu pour administrer la frataxine pleine longueur par perfusion intraveineuse (IV) systémique ainsi que par perfusion directe de noyaux intradentés (IDN) dans le cervelet. Le SGT-212 est conçu pour traiter les manifestations cliniques neurologiques et systémiques de l'AF afin de traiter l'ensemble du spectre de progression de la maladie. 

Au cours du second semestre 2025, la société prévoit de lancer un premier essai clinique de phase 1b ouvert chez l'homme visant à déterminer la dose du SGT-212. L'étude recrutera des patients adultes non ambulatoires et ambulatoires atteints d'AF dans un maximum de trois cohortes et évaluera l'innocuité et la tolérance de l'administration simultanée systémique et bilatérale d'IDN du SGT-212. Les participants à l'essai seront suivis pendant 5 ans après avoir reçu le SGT-212. En savoir plus ...

Effets de la physiothérapie sur l'ataxie cérébelleuse dégénérative (DCA)

10 janvier 2025

La physiothérapie, en particulier la physiothérapie multi-aspects comme le renforcement musculaire, l'entraînement de la coordination, l'entraînement à la marche et l'entraînement aux activités de la vie quotidienne, peut réduire les symptômes de la DCA. De plus, l'entraînement à l'équilibre et à l'aérobic peut être ajouté au programme. Cependant, la taille de l'effet estimée peut changer dans les études futures en raison du grave RoB, de la très faible certitude des preuves et de la forte hétérogénéité avec SARA comme critère principal. Des essais contrôlés randomisés (ECR) de haute qualité sont nécessaires pour établir des preuves de l'efficacité de la physiothérapie chez les patients atteints de DCA. En savoir plus ...

Capsida Biotherapeutics annonce l'adhésion d'AbbVie au premier programme de médecine génétique sur les maladies neurodégénératives

08 janvier 2025

AbbVie a exercé une option pour le premier programme de traitement des maladies neurodégénératives dans le cadre de leur collaboration en cours. Capsida recevra un paiement de licence de 40 millions de dollars et est éligible à des paiements d'étape et à des redevances supplémentaires.

Le portefeuille de produits de Capsida, détenu à 100 %, comprend un traitement potentiel de première classe pour l'encéphalopathie épileptique et développementale STXBP1, le meilleur traitement de sa catégorie pour la maladie de Parkinson associée aux mutations du gène GBA et la meilleure thérapie de sa catégorie pour l'ataxie de Friedreich. En plus de ses programmes détenus à 100 %, la société a conclu des partenariats de validation avec AbbVie, Lilly et CRISPR Therapeutics.  En savoir plus ...

2024

Réparation musculaire avec du sulforaphane pour le traitement des myopathies mitochondriales

30 décembre 2024

L'expression de Nrf2 induite par le sulforaphane a été liée à plusieurs voies réparatrices essentielles à la pathogenèse du dysfonctionnement mitochondrial et pertinentes pour les myopathies mitochondriales telles que la sarcopénie, la myopathie proximale, la CPEO et l'ataxie de Friedreich, y compris la régulation positive du système antioxydant, la régulation négative de l'inflammation, l'expression régulée positivement des gènes liés aux mitochondries tels que FXN, et l'augmentation de la masse et de la fonction musculaires.

Nrf2 régule à la hausse les voies d'expression des gènes mitochondriaux associées à un métabolisme amélioré du substrat mitochondrial [coactivateur du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes 1-alpha (PGC1-α) et frataxine (FXN)], à la biogenèse mitochondriale et à la production d'adénosine triphosphate (ATP) mitochondriale via la phosphorylation oxydative (OXPHOS).

L'expression de Nrf2 induite par le sulforaphane a été liée à plusieurs voies réparatrices essentielles à la pathogenèse du dysfonctionnement mitochondrial et pertinentes pour les myopathies mitochondriales telles que la sarcopénie, la myopathie proximale, la CPEO et l'ataxie de Friedreich, y compris la régulation positive du système antioxydant, la régulation négative de l'inflammation, l'expression régulée positivement des gènes liés aux mitochondries tels que FXN, et l'augmentation de la masse et de la fonction musculaires. En savoir plus ...

Premières publications de données sur l"étude OLE du Nomlabofusp

16 décembre 2024

Larimar Therapeutics a annoncé les résultats positifs de son étude d'extension ouverte en cours évaluant l'administration sous-cutanée quotidienne de 25 mg de nomlabofusp chez des participants atteints d'ataxie de Friedreich. Dans une cohorte de 14 patients, le traitement a été généralement bien toléré jusqu'à 260 jours, les taux de frataxine tissulaire augmentant significativement dans les cellules buccales et cutanées au jour 90. 

Des plans pour une étude de confirmation mondiale sont prévus pour la mi-2025, avec une demande de licence de produit biologique dont la soumission est prévue au cours du second semestre 2025. Les premières tendances vers une amélioration des résultats cliniques observées au jour 90, soutiennent le potentiel du nomlabofusp à bénéficier à un large éventail de patients atteints d'ataxie de Friedreich.

"Nous sommes satisfaits de l'avancement de notre étude OLE qui comprend 14 patients traités pendant une période allant jusqu'à 260 jours. Il est important de noter que 25 mg de nomlabofusp administrés quotidiennement ont augmenté et maintenu les niveaux de FXN tissulaire au fil du temps, les niveaux moyens passant de 15 % des volontaires sains au départ à 30 % dans les cellules buccales et de 16 % à 72 % dans les cellules cutanées au jour 90. Au moment de la clôture des données pour l'étude OLE, 14 adultes atteints d'AF ont été inclus avec jusqu'à 260 jours (moyenne de 99 jours) de traitement quotidien à long terme de 25 mg de nomlabofusp. Parmi ces patients, plus de 50 % n'étaient pas ambulatoires."

Des événements indésirables graves sont survenus chez deux participants à l’étude OLE, qui, bien que résolus rapidement, peuvent soulever des inquiétudes quant au profil de sécurité du nomlabofusp.  En savoir plus ... 

Design Therapeutics a annoncé ses résultats financiers du 3e trimestre 2024 et les prochaines étapes du programme GeneTAC™.

07 novembre 2024

    • Ataxie de Friedreich : Design est en bonne voie pour lancer l'essai de phase 1 à dose unique ascendante sur des volontaires sains normaux pour le DT-216P2 au cours du premier semestre 2025. La société prévoit de commencer le dosage des patients atteints de FA plus tard en 2025. 

    • Dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs (FECD) : La société a lancé le développement de phase 1 du DT-168 chez des volontaires sains normaux, les premières données étant attendues au premier semestre 2025. En parallèle, Design poursuit son étude observationnelle FECD en cours.

    • Programmes de pipeline : La conception continue également de faire progresser la caractérisation préclinique de plusieurs molécules principales en vue de la sélection de candidats au développement pour la maladie de Huntington (HD) et la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) en prévision de futures soumissions IND.

Mitotech présente des résultats prometteurs dans le traitement de l'AF

17 septembre 2024

Mitotech Ltd, une société de biotechnologie au stade clinique axée sur les mitochondries, a présenté de nouvelles données sur son inhibiteur de la ferroptose ciblant les mitochondries dans le modèle d'AF lors de la 149e réunion annuelle de l'American Neurological Association, en Floride.

Ces nouvelles données ont démontré le haut niveau d'efficacité du composé phare de la société, SkQ1, un inhibiteur de la ferroptose ciblant les mitochondries, contre la ferroptose et le stress oxydatif à des doses étonnamment faibles. Le modèle spécifique de l'AF a non seulement démontré le grand potentiel de SkQ1 en tant que monothérapie pour l'AF, mais a également mis en évidence son mode d'action comme complémentaire à celui de la thérapie actuellement disponible, l'omaveloxolone. 

Ce dernier aspect ouvre la porte à l'étude de SkQ1 dans un traitement combiné en clinique". En savoir plus ...

Essai pilote visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité potentielle de l'étravirine 

9 septembre 2024 

L'étravirine a été bien tolérée et a complètement stoppé la progression du score SARA au cours de la période de traitement de 4 mois, par rapport aux 4 mois précédant et suivant le traitement. Elle a augmenté la charge de travail maximale, tandis que l'amélioration de la consommation maximale d'oxygène n'était pas statistiquement significative. 

Aucun changement dans les mesures cardiaques n'a été observé. Les mesures de santé et de qualité de vie ont montré une aggravation à la suspension du médicament. 

Dans cet essai ouvert, l'étravirine a amélioré de manière significative la fonction neurologique et était généralement sûre et raisonnablement tolérée. Cela suggère que l'étravirine représente un agent thérapeutique potentiel dans l’AF méritant d'être testé dans un essai clinique randomisé contrôlé par placebo.  En savoir plus ... 

Interaction entre la frataxine et la sensibilité à l'insuline

 28 août 2024

Une équipe de chercheurs a découvert l’interaction entre l’expression de FXN et la lipolyse et avons constaté que l’altération de la lipolyse, en particulier des adipocytes blancs, est un événement précoce, probablement la principale cause de résistance à l’insuline chez les patients adultes atteints de l'AF. En savoir plus ... 

Les précurseurs du NAD+ améliorent les phénotypes cardiaques dans un modèle murin d'AF

23 août 2024 

L'administration de mononucléotide de nicotinamide ou de riboside à des souris shFxn augmente la survie, améliore modestement l'hypertrophie cardiaque et limite l'augmentation de la fraction d'éjection. Mécaniquement, la plupart des changements transcriptionnels et métaboliques induits par l'inactivation de la frataxine sont insensibles à l'administration de précurseurs NAD+ mais les niveaux de glutathion sont augmentés, ce qui suggère une capacité antioxydante améliorée. Ces résultats indiquent que les précurseurs NAD+ sont modérément cardioprotecteurs dans ce modèle et justifient une étude plus approfondie.  En savoir plus ... 

L'importance de la pharmacothérapie synthétique dans les ataxies cérébelleuses récessives

13 août 2024 publié par Nicolas Dupré et Mario Monto

Cet article passe en revue les pharmacothérapies candidates actuellement approuvées et les plus prometteuses en relation avec les mécanismes pathologiques connus des ataxies autosomiques récessives les plus répandues, notamment l'omaveloxolone.

Comprendre le Nomlabofusp de Larimar Therapeutics et le programme START de la FDA

7 août 2024 publié par Andrew Cox

Nomlabofusp est une thérapie de remplacement protéique conçue pour administrer de la frataxine aux mitochondries, s'attaquant ainsi à la cause profonde de l'ataxie de Friedreich. Elle a reçu diverses désignations de la part des organismes de réglementation, telles que la désignation de maladie pédiatrique rare, la désignation Fast Track, la désignation de médicament orphelin et la désignation PRIME. ​ La sélection de nomlabofusp pour le programme START permet à Larimar Therapeutics de communiquer plus efficacement avec la FDA pour accélérer le programme de développement vers l'étape de réunion pré-BLA. Les données intermédiaires d'une étude d'extension ouverte (OLE) en cours sont attendues au quatrième trimestre 2024. ​ L'étude évalue la sécurité à long terme, la tolérance, la pharmacocinétique et les niveaux de frataxine dans les tissus périphériques des patients atteints d'AF. ​ 

La présidente et directrice générale de Larimar a délcaré « Notre étude OLE continue de progresser, les sept sites étant désormais activés et les données intermédiaires étant prévues pour le quatrième trimestre de cette année. Nous prévoyons de lancer une étude de pré-inclusion pharmacocinétique chez les adolescents atteints d'ataxie de Friedreich (AF) d'ici la fin de l'année, avec la possibilité pour les participants à l'étude de passer à l'étude OLE après avoir terminé l'étude de pré-inclusion. L'élargissement de notre programme clinique à des patients plus jeunes nous permettra d'évaluer l'effet du nomlabofusp plus tôt dans le processus de la maladie, ce qui pourrait contribuer à mieux traiter l'effet du déficit sous-jacent en frataxine chez les patients atteints d'AF. » En savoir plus ...

Rôle du muscle squelettique pour la sensibilité et la sécrétion d'insuline chez les adultes AF

7 août 2024 publié par Jaclyn Tamaroff

La capacité d'OXPHOS  désigne la capacité oxydative par volume mitochondrial, exprimée par cellule (débit d'O 2 ). Elle varie selon la densité,  la qualité et la taille de la cellule. Cette "respiration mitochondriale" consomme de l'oxygène pour produire de l'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). 

Le diabète est une maladie chronique caractérisée par la présence d'un excès de sucre dans le sang appelé hyperglycémie . Il est avéré si la glycémie à jeun est égale ou supérieure à 1,26 g/l ou 7 mmol/l de sang lors de deux dosages successifs. Chaque dosage est effectué après un jeûne de 8 heures. Le diabète sucré est une maladie dans le cadre de laquelle l’organisme ne produit pas assez d’insuline ou n’y répond pas normalement, ce qui entraîne un taux de sucre dans le sang (glucose) anormalement élevé.

Une capacité mitochondriale OXPHOS plus faible, l'inactivité et l'adiposité viscérale contribuent à une sensibilité plus faible à l'insuline dans l'AF. Une sécrétion d'insuline plus élevée semble compensatoire et, lorsqu'elle est insuffisante, pourrait annoncer un diabète sucré. D'autres études sont nécessaires pour déterminer si des interventions axées sur les muscles ou les adipocytes pourraient retarder le diabète sucré lié à l'AF. En savoir plus ...

Le récepteur GLP-1R intervient dans la réduction de la glycémie chez la souris

31 juillet 2024

Les agonistes du récepteur GLP-1 (GLP-1RA) sont une classe innovante de médicaments ayant une valeur thérapeutique significative pour le diabète sucré de type 2 (DT2). Les GLP-1RA actuellement disponibles sur le marché sont des agents peptidiques macromoléculaires biologiques, qui sont coûteux à traiter et difficiles à prendre par voie orale. Par conséquent, le développement de petites molécules GLP-1RA devient l'une des cibles de recherche les plus recherchées pour les médicaments hypoglycémiants. 

Dans cette étude, l'équipe a cherché à trouver une petite molécule orale potentielle GLP-1RA et à évaluer son effet sur la sécrétion d'insuline dans les cellules β pancréatiques du rat et sur la glycémie chez la souris. A partir de la base de données Gene Expression Omnibus, leur choix s'est porté sur la molécule idébénone. 

Les résultats des tests ont indiqué que l'idébénone pouvait se lier puissamment au GLP-1R, augmentant les taux d'AMPc intracellulaire et la sécrétion d'insuline. [...] 

En résumé, l'idébénone réduit la glycémie chez la souris en favorisant la libération d'insuline par l'agonisme du GLP-1R, ce qui suggère que l'idébénone est probablement un GLP-1RA potentiel, qui devrait fournir une nouvelle stratégie thérapeutique pour la prévention et le traitement des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2.

Avancées positives du LX2006 pour le traitement de la cardiomyopathie de l'AF 

12 août  et 30 juillet 2024

Lexeo Therapeutics, Inc. « Sur la base des preuves favorables à ce jour, nous avons initié des discussions avec la FDA sur des critères d'évaluation de substitution pour une étude d'enregistrement afin que nous puissions travailler pour apporter cette thérapie génique potentiellement transformatrice aux patients le plus rapidement possible. » 

LX2006 pour le traitement de la cardiomyopathie FA : En juillet 2024, Lexeo a annoncé des données intermédiaires positives sur LX2006 dans le cadre de l'essai clinique de phase 1/2 Lexeo SUNRISE-FA (NCT05445323) et de l'essai de phase 1A initié par les chercheurs de Weill Cornell Medicine (NCT05302271). Les résultats intermédiaires de sécurité ont montré que LX2006 était bien toléré sans aucun événement indésirable grave lié au traitement dans l'une ou l'autre des études. Des améliorations soutenues et constantes ont été observées sur plusieurs biomarqueurs cardiaques associés aux résultats de la cardiomyopathie FA, et des niveaux accrus de protéines de frataxine ont été observés chez tous les participants à SUNRISE-FA après le traitement. À la lumière des preuves de l'effet du traitement avec des améliorations sur plusieurs mesures cardiaques, Lexeo a récemment initié des engagements formels avec la FDA pour discuter des critères d'évaluation de substitution pour une future étude d'enregistrement et prévoit de fournir une mise à jour sur les engagements réglementaires en cours d'ici fin 2024. LX2006 a également obtenu la désignation de médicament orphelin pour le traitement de l'AF par la Commission européenne en juillet 2024. 

Les données précédemment divulguées et une biopsie cardiaque supplémentaire de la cohorte 2 seront partagées lors d'une conférence scientifique à l'automne 2024 Une mise à jour sur les engagements réglementaires en cours est attendue d'ici la fin de 2024. En savoir plus ...

Essai de phase 2 du fumarate de diméthyle pour l'AF

17 juillet 2024 publié par NeurologyLive

Selon une récente interview du Dr Francesco Saccà, professeur associé de neurologie à l'Université de Naples, l'étude de phase 2 évaluant l'utilisation du fumarate de diméthyle (DMF), un produit approuvé pour la sclérose en plaques et le psoriasis récidivants en Europe, chez les patients atteints d'AF, prévoit potentiellement certaines données, au moins le critère d'évaluation principal et de nombreux critères d'évaluation secondaires, d'ici octobre 2024 et potentiellement d'ici la fin de l'année, les chercheurs clôtureront l'ensemble de l'analyse. 

L'étude, qui comprend deux phases séquentielles de 12 semaines, évalue si le DMF peut augmenter l'expression du gène FXN et de la protéine frataxine et améliorer les mesures détectables in vivo du dysfonctionnement mitochondrial dans l'AF. L'AF, qui est généralement associée à plusieurs caractéristiques du développement, est causée par une déficience génétique de la FXN, une petite protéine mitochondriale codée dans le noyau. La déficience en FXN entraîne une altération de la synthèse des clusters fer-soufre et, par conséquent, des anomalies de la production d'ATP. 

Aperçu des effets de l'AF sur le ventricule gauche 

30 mai 2024

En conclusion, il existe une association entre la fibrose myocardique interstitielle diffuse du VG et la gravité génétique de l'AF, cet effet étant indépendant des modifications du VG associées à l'AF dans LVEDVI et LVMI. Une fibrose de remplacement localisée a été retrouvée chez une minorité de sujets AF, cette minorité comprenant à la fois des enfants et des adultes, et des sujets avec et sans réduction de la FEVG. Contrairement aux variables de cartographie T1, la LGE chez les sujets présentant une FEVG normale n'était pas associée à une gravité génétique, ni à la LVM ou à la LVEDV, ce qui concorde avec le développement de la LGE dans l'AF ayant un élément idiosyncratique. Il existe un potentiel pour le rôle de la cartographie T1 et du LGE dans l'évaluation et la surveillance de la cardiomyopathie de l'AF, mais des informations seront nécessaires sur leur signification pronostique, et davantage de données seront également nécessaires concernant la reproductibilité des variables de cartographie T1. En savoir plus ...

Reprise des essais du Nomlabofusp

20  et 30 mai 2024 

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a sélectionné Nomlabofusp pour participer au programme pilote Support for Clinical Trials Advancing Rare Disease Therapeutics (START). Le programme pilote START a été lancé par la FDA en septembre 2023 pour accélérer encore le rythme de développement, avec une sélection initiale de six nouveaux médicaments, trois par le Center for Drug Évaluation and Research (CDER) et trois par le Center for Biologics. Évaluation et recherche (CBER), destinée à traiter une maladie rare ou une autre maladie grave présentant d'importants besoins médicaux non satisfaits grâce à un mécanisme amélioré de communication avec la FDA. Les sponsors sélectionnés peuvent bénéficier d'interactions ad hoc plus fréquentes et plus rapides avec la FDA pour faciliter le développement de programmes jusqu'à l'étape de l'étude clinique pivot ou de la réunion pré-BLA, et pour générer des données fiables et de haute qualité destinées à soutenir une BLA ou Demande de nouveau médicament (NDA). 

La FDA a levé la suspension clinique partielle après un examen des données de l’étude d’exploration de dose de phase 2 de quatre semaines, contrôlée par placebo, récemment achevée par la société. L'analyse comprenait des données provenant des cohortes de 25 mg et de 50 mg chez des patients ayant reçu une dose quotidienne de nomlabofusp pendant 14 jours, suivie d'une dose tous les deux jours jusqu'au 28e jour. 

Dans l'étude d'exploration de dose de phase 2, le nomlabofusp a été généralement bien toléré tout au long de la période de traitement de quatre semaines. Nomlabofusp avait un profil pharmacocinétique prévisible et a démontré des augmentations dose-dépendantes des taux de frataxine dans les cellules cutanées et buccales. Tous les patients présentant des niveaux quantifiables au départ et au jour 14 dans la cohorte de 50 mg ont atteint des taux de frataxine dans les cellules cutanées supérieurs à 33 % du niveau moyen observé chez les volontaires sains au jour 14, et 3 patients ont atteint des niveaux supérieurs à 50 % du volontaire sain moyen. niveau. 

Les données indiquent que Larimar pourrait rivaliser sur le marché avec Skyclarys de Biogen, le seul traitement spécifique de l'AF à recevoir jusqu'à présent l'approbation de la FDA.  En savoir plus ... 

Compositions et méthodes de traitement de l'AF

11 mai 2024 publication n°WO2024097772

La présente demande concerne des compositions pour le traitement de l'AF, notamment, des constructions d'acide nucléique et des vecteurs AAV7 recombinants comprenant une région non traduite 5' de frataxine humaine (5'UTR FXN) et une frataxine humaine (FXN). En savoir plus ...

Design Therapeutics annonce les faits saillants des prochaines étapes du programme

9 mai 2024

Le nouveau produit médicamenteux de Friedreich Ataxia (FA) Design pour l'AF, DT-216P2, démontre un profil pharmacocinétique (PK) amélioré, un profil au site d'injection et une exposition prolongée au médicament dans des études non cliniques par rapport à la formulation précédente. La conception est en bonne voie pour terminer les études BPL pour le DT-216P2 d’ici la fin de l’année 2024 et commencer les essais sur les patients en 2025. En savoir plus ...

Astellas autorisée à faire l'objet d'une étude clinique de sa thérapie génique

2 mai 2024

L'ataxie de Friedreich, une maladie rare causée par des mutations du gène de la protéine frataxine, peut entraîner des complications cardiaques et neuromusculaires, a déclaré Wilson. Résoudre les deux d’un seul coup, comme Astellas et plusieurs autres sociétés avaient tenté de le faire, s’est avéré être un « problème incroyablement compliqué » en raison des défis liés à la distribution, aux niveaux d’expression et à la fenêtre thérapeutique, a-t-il déclaré.

 La frataxine, comme l’a dit Wilson, est « une de ces protéines Boucle d’or » : en avoir trop ou pas assez serait dangereux. Avec ASP2016, qui cible les complications cardiaques de la maladie, Astellas a utilisé un promoteur léger afin que la thérapie génique délivrée par AAV8 produise « juste assez » de protéines dans le tissu cible.

"Notre intention était vraiment d'essayer d'obtenir autant de cardiomyocytes transduits que possible, mais pas de produire une quantité si écrasante de protéine frataxine qu'elle produirait une toxicité".  La société espère administrer le premier patient au second semestre 2024. En savoir plus ... 

Bénéfice apporté  chez des patients AF par les antioxydants aux fibroblastes cutanés cultivés

2 mai 2024

Dans des conditions qui obligent les cellules à s’appuyer sur l’activité mitochondriale, l'équipe a observé une prolifération cellulaire AF significative mais variable. Ces conditions ont ensuite été utilisées pour tester l'efficacité d'un ensemble de molécules antioxydantes ciblant différentes étapes de la cascade pro-oxydante précédemment documentée dans l'AF, à savoir l'uridine, le pyruvate et la pioglitazone, pour prévenir ou ralentir la mortalité cellulaire. L'équipe a observé une variabilité surprenante de la réponse aux molécules antioxydantes, même dans les conditions similaires et contrôlées utilisées pour cultiver les fibroblastes des patients. 

Il apparait que la réponse spécifique de chaque individu déjà perceptible au niveau cellulaire pourrait bien jouer un rôle important dans les difficultés fréquentes rencontrées pour parvenir à des conclusions définitives lors des tests de la capacité des antioxydants à contrecarrer les conséquences de l'épuisement des frataxines, y compris dans les essais cliniques. En savoir plus ...

Le traitement au calcitriol est sûr et augmente les niveaux de frataxine chez les patients AF

2 mai 2024

Bien que les patients n’aient présenté aucune amélioration neurologique observable, il y a eu une augmentation statistiquement significative des taux de frataxine par rapport aux valeurs initiales, de 5,5 à 7,0 pg/μg après 12 mois. Des différences entre les niveaux de frataxine par rapport aux niveaux de protéines totales ont été observées parmi les témoins de même sexe et âge (18,1 pg/μg), les témoins relatifs (10,1 pg/μg) et les patients AF (5,7 pg/μg). Le traitement a été bien toléré par la plupart des patients, et seuls certains d’entre eux ont présenté des effets indésirables mineurs au début de l’essai. 

La dose de calcitriol utilisée (0,25 mcg/24 h) est sans danger pour les patients AF et augmente les niveaux de frataxine. Il faut désormais évaluer si des doses plus élevées, administrées plus longtemps, pourraient produire des bénéfices neurologiques. En savoir plus ... 

Prise en charge périopératoire et résultats de la fusion vertébrale postérieure de 17 patients AF

30 avril 2024

En préopératoire, un tiers des patients étaient dépendants d'un fauteuil roulant, tous présentaient une cardiomyopathie hypertrophique légère à modérée avec une fonction systolique préservée et aucune obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche, un tiers prenaient des médicaments pour le cœur et des analgésiques. En peropératoire, la moitié a eu une surveillance par échocardiographie transœsophagienne ; 2 ont eu des changements dans l'état du volume à l'écho mais aucun changement dans la fonction. De nombreuses combinaisons d'agents anesthésiques intraveineux totaux ont été utilisées, le plus souvent le propofol, le rémifentanil et la kétamine. Les signaux de neurosurveillance de base étaient faibles chez quatre patients et un patient a perdu ses signaux, ce qui a entraîné 4 tests de réveil (4 patients). La majorité (11) ont été extubés en salle d’opération. Les complications postopératoires étaient élevées (14) et allaient de complications mineures comme des nausées/vomissements à des complications majeures comme l'hypotension/tachycardie et la nécessité d'une oxygénation extracorporelle par membrane chez un patient. En savoir plus ...

Vesigen présente de nouvelles données précliniques sur la technologie des ARMM techniques 

24 avril 2024

Vesigen Therapeutics, Inc., une société de biotechnologie développant une nouvelle plateforme d'administration non virale pour les éditeurs de gènes, l'ARN et les thérapies à base de protéines, a annoncé que la société présenterait 10 affiches partageant de nouvelles données précliniques issues de sa plateforme d'ARMM techniques au salon prochaine réunion annuelle de l’American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT), du 7 au 11 mai à Baltimore, Maryland.

Il a été démontré que la technologie d’administration de Vesigen est non immunogène et peut être redosée. Les ARMM peuvent être ciblés sur des types de cellules d’intérêt. Vesigen présentera de nouvelles données précliniques démontrant la biodistribution réussie de ses ARMM chez les primates non humains (NHP). L’équipe partagera également des données sur sa nouvelle technologie ARMM ciblée, démontrant sa capacité à administrer des types de cellules autrement difficiles à atteindre.

Avancées du LX2006 pour le traitement de la cardiomyopathie AF

16 et 23 avril 2024

Lexeo Therapeutics annonce des données préliminaires sur l'expression de la protéine frataxine de la deuxième cohorte de dose de SUNRISE-FA montrant un changement positif dans les niveaux de frataxine après l'administration de LX2006. 

LEXEO a conclu un accord de licence avec l'Université Cornell pour accélérer le développement du candidat expérimental de thérapie génique LX2006. Aux termes de l'accord de licence, Lexeo a acquis certains droits, notamment des droits sur les données actuelles et futures générées dans le cadre d'un essai de phase 1A en cours lancé par un chercheur sur l'AAVrh.10hFXN pour traiter la cardiomyopathie AF (NCT05302271).

L’accord soutiendra les efforts de Lexeo visant à développer une thérapie potentiellement révolutionnaire pour répondre à ce besoin non satisfait. Lexeo a précédemment obtenu une licence sur le savoir-faire relatif à l'AAVrh.10hFXN auprès de Weill Cornell Medicine et a collaboré avec des chercheurs pour approfondir l'étude du candidat, que Lexeo appelle LX2006. Lexeo étudie LX2006 dans le cadre de l'essai de phase 1/2 SUNRISE-FA, ouvert, multicentrique, à dose croissante et parrainé par la société (NCT05445323).

LX2006 est conçu pour fournir un gène de frataxine fonctionnel pour favoriser l'expression de la protéine frataxine et restaurer la fonction mitochondriale dans les cellules du myocarde. LX2006 est administré sous forme de perfusion intraveineuse unique aux patients d'au moins deux cohortes à dose croissante avec la possibilité d'une troisième cohorte. La sécurité et l'efficacité à long terme seront évaluées pendant 4 années supplémentaires après la fin de la première année de l'essai, ce qui permettra d'obtenir des données sur un total de 5 années après le traitement LX2006. En savoir plus ...

Croisement du fumarate de diméthyle dans l'ataxie de Friedriech

 3 avril 2024 publié par NeuroVoices : Francesco Saccà, MD, PhD, 

Les inscriptions sont closes depuis février, avec 40 patients retenus. L'équipe prévoit d’avoir la dernière visite du dernier patient d’ici la fin juillet. Cela signifie que les paramètres principaux et de nombreux paramètres secondaires pourraient être disponibles d'ici septembre ou octobre 2024. L'analyse complète des données serait alors clôturer fin 2024. En savoir plus ...

Stealth BioTherapeutics présente les données d'un nouveau composé, le SBT-589, dans des modèles cardiaques d'AF

Les données ont été présentées lors de la conférence Wellcome Trust sur la médecine mitochondriale – développement thérapeutique, qui s'est tenue du 18 au 20 mars 2024 à Cambridge, en Angleterre.

SBT-589 est une nouvelle molécule prometteuse qui agit sur les voies mitochondriales essentielles à la santé cellulaire et à la production d'énergie qui sont altérées dans la cardiomyopathie AF. Pour évaluer le potentiel du SBT-589 dans l'AF, une série d'études ont été menées sur des cellules dérivées de patients AF, des mitochondries cardiaques isolées et un modèle murin agressif de cardiomyopathie AF. SBT-589 a amélioré la bioénergétique dans les cellules et les mitochondries dérivées de patients AF. Dans un modèle de souris AF présentant une hypertrophie cardiaque importante et une mortalité agressive, les souris traitées avec le SBT-589 une fois par jour présentaient une hypertrophie cardiaque significativement réduite et un retard de la mortalité par rapport aux souris traitées avec le véhicule. Les nouveaux résultats présentés aujourd'hui soutiennent le développement continu du SBT-589 en tant que traitement potentiellement modificateur de la maladie pour répondre au besoin non satisfait en matière de cardiomyopathie associée à l'AF.  En savoir plus ...

Mesures basées sur un accéléromètre dans l'AF : une étude longitudinale sur l'activité réelle

19 mars 2024

La surveillance de l'activité réelle est réalisable et bien tolérée par les patients. Les mesures basées sur l'accéléromètre peuvent quantifier la progression de la maladie dans l'AF sur 1 an, fournissant des informations objectives sur les activités motrices du patient et confirmant l'utilité de ces données en tant que mesure de résultat complémentaire dans les essais interventionnels. En savoir plus ...

Design Therapeutics présente les progrès réalisés sur la plateforme GeneTAC™ 

19 mars 2024

Friedreich Ataxia Design a développé un nouveau produit médicamenteux, le DT-216P2, destiné aux patients atteints d'AF, qui démontre un profil pharmacocinétique (PK) amélioré et un profil de sécurité favorable au site d'injection dans des études non cliniques. Par rapport à la formulation précédente, le DT-216P2 a démontré des expositions plus de 10 fois plus soutenues dans le temps. Le DT-216P2 semble également adapté aux voies d'administration intraveineuse ou sous-cutanée.  Design a précédemment rapporté des données de phase 1 utilisant sa formulation antérieure qui montraient des niveaux accrus d'ARNm de frataxine (FXN) dans les cellules du sang périphérique et les muscles squelettiques, confirmant l'activité chez les patients atteints d'AF. Sur la base de ces résultats, Design fait progresser le DT-216P2 pour terminer les études d’ici la fin de l’année 2024 et commencer les essais sur les patients en 2025. En savoir plus ... 

P003 : Expérience en laboratoire clinique de quantification de la frataxine dans le sang

18 mars 2024

Au total, 1 126 échantillons ont été envoyés de janvier 2011 à octobre 2023 pour une mesure quantitative de la protéine frataxine. L'analyse de la frataxine a été réalisée sur des taches de sang total et de sang séché à l'aide d'une méthode publiée précédemment. Les résultats finaux ont été obtenus à partir de l’examen des dossiers des patients de la Mayo Clinic et via des contacts avec des cliniciens prescripteurs pour les patients externes de 2018 à 2023. [...] Les symptômes cliniques de l'AF apparaissent souvent autour de la puberté, mais des présentations plus tardives surviennent. Les concentrations sanguines de frataxine mesurées dans le sang sont utiles pour le dépistage de l'AF et peuvent faciliter un diagnostic précoce. En savoir plus ...

Début de l’administration du Nomlabofusp en essai clinique CTI-1601

14 mars 2024

En janvier 2024, il a lancé une étude d'extension en ouvert (OLE) avec une dose quotidienne de 25 mg de nomlabofusp, les données intermédiaires sont attendues au 4ème trimestre 2024. Cette thérapie de remplacement protéique est conçue pour traiter la cause profonde de l'AF en délivrant de la frataxine aux mitochondries par l'administration de 25 mg de Nomlabofusp en injections sous-cutanées quotidiennes.

Nomlabofusp a été généralement bien toléré et a démontré une augmentation dose-dépendante des taux de frataxine (FXN) dans tous les tissus évalués (peau et cellules buccales) après une administration quotidienne de 14 jours suivie d'une administration tous les deux jours jusqu'au jour 28 dans les cohortes de 25 mg et 50 mg. Les participants des cohortes 25 mg (n = 13) et 50 mg (n = 15) ont été sélectionnés et répartis pour recevoir des injections sous-cutanées de Nomlabofusp ou d’un placebo. Les discussions avec la FDA débutent sur l'utilisation potentielle des niveaux de FXN tissulaire comme nouveau critère d'évaluation de substitution pour soutenir une soumission de demande de licence de produits biologiques « BLA », dans la perspective d’une approbation accélérée, prévue au second semestre 2025. En savoir plus ...

Caractérisation de la présentation initiale d'apparition cardiaque dans l'AF

2 mars 2024

La présente étude montre que certains patients AF se présentent sur la base de caractéristiques cardiaques, ce qui suggère qu'une identification plus précoce de l’AF pourrait se produire grâce à une meilleure sensibilisation à l’AF parmi les cardiologues pédiatriques qui voient ces patients. Ceci est important dans le contexte des thérapies nouvellement identifiées pour l’AF. En savoir plus ...

Prime Medicine présente ses résultats 2023 et ses perspectives 2024

1er mars 2024

Cette société de biotechnologie engagée à proposer une nouvelle classe de thérapies génétiques curatives ponctuelles différenciées, a publié ses résultats financiers pour l'exercice complet clos le 31 décembre 2023 et a fait le point sur ses activités. Elle va continuer à travailler sur l'AF et faire progresser un autre programme vers l'optimisation des pistes en 2024, notamment établir une plate-forme d'administration de virus adéno-associés (AAV) et une voie d'administration pour les programmes neuromusculaires en 2024. En savoir plus ...

Nouveau programme pour l’administration de la frataxine par capside TRACER

26 février 2024

Voyager Therapeutic, Inc, société de biotechnologie dédiée aux médicaments neurogénétiques, a annoncé le 25 février 2024, que le comité directeur conjoint avec son collaborateur Neurocrine Biosciences a sélectionné un candidat principal au développement dans le cadre du programme d'AF.

Le candidat combine une charge utile de remplacement du gène de la frataxine (FXN) avec une nouvelle capside administrée par voie intraveineuse et pénétrant la barrière hémato-encéphalique, dérivée de la plateforme de découverte de capside TRACER™ de Voyager. Les sociétés s’attendent à ce que le programme passe aux premiers essais cliniques sur l’homme en 2025.

La plateforme de découverte de capsides TRACER™ (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-special Expression of RNA) de Voyager est une plateforme de criblage largement applicable, basée sur l'ARN, qui permet une découverte rapide des capsides d'AAV avec une pénétration robuste de la barrière hémato-encéphalique et une amélioration centrale tropisme du système nerveux (SNC) chez plusieurs espèces, y compris les primates non humains (NHP). Les capsides générées par TRACER™ ont démontré une expression génique supérieure et répandue dans le SNC par rapport aux capsides AAV conventionnelles, ainsi qu'une transduction spécifique aux cellules et aux tissus, y compris vers des zones du cerveau traditionnellement difficiles à atteindre, tout en déciblant le foie. et les ganglions de la racine dorsale. Dans le cadre de sa stratégie de partenariat externe, Voyager a établi plusieurs accords de collaboration donnant accès à ses capsides TRACER™ de nouvelle génération afin de permettre potentiellement aux programmes de thérapie génique de ses partenaires de traiter diverses maladies.

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L'étude de la régulation de FXN pourrait donner lieu à de nouvelles approches de traitement

4 février 2024

L'étude porte sur le disque imaginal tumoral 1 (TID1), une cochaperone de protéine J mitochondriale, en tant que partenaire de liaison de la frataxine (FXN) qui contrôle négativement les niveaux de protéine FXN. TID1 interagit avec la FXN à la fois in vivo dans le cortex de souris et in vitro dans les neurones corticaux. [...] Les résultats montrent que TID1 module négativement les niveaux de FXN et suggèrent ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l'AF. En savoir plus ... 

Effet protecteur de la surexpression de FXN sur la ferroptose 

30 janvier 2024

Cette recherche démontre qu'une expression élevée de FXN offre efficacement un effet neuroprotecteur robuste contre les dommages oxydatifs induits par le L-Glu. De plus, il atténue le dysfonctionnement mitochondrial et la dérégulation métabolique lipidique associée à la ferroptose. La surexpression de FXN est prometteuse dans les stratégies thérapeutiques potentielles contre la MA en inhibant la ferroptose dans les cellules nerveuses et en favorisant leur protection. En savoir plus ... 

2023

Probabilité d’approbation du MIB-626 et du JNS-101, en phase II de développement clinique

21 décembre 2023

MIB-626 est en cours de développement par Metro International Biotech pour le traitement de l’ataxie de Friedreich, de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), de l’insuffisance rénale aiguë, de la démence légère et de la neuropathie optique héréditaire de Leber. Le candidat médicament est un précurseur cristallisé du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), administré par voie orale. Il était également en cours de développement pour le traitement de l'endurance musculaire (troubles musculo-squelettiques) et de la myopathie mitochondriale.

Le candidat médicament de Jupiter Neurosciences JNS-101 est une formulation micronisée de trans-resvératrol de qualité pharmaceutique, administré par voie orale. Il agit en ciblant la frataxine.

Selon GlobalData, les médicaments de phase II pour l'ataxie de Friedreich ne disposent pas de données historiques suffisantes pour construire un taux de réussite de référence pour la transition de phase II. Par conséquent, le délai d’approbation est difficile à déterminer. En savoir plus ...

Après les USA, autorisation d'essai clinique pour LX2006 au Canada

11 décembre 2023

Le LX2006 est un traitement de la cardiomyopathie de l’AF, l’activation du premier site d'essai clinique pour la phase 1/2 SUNRISE-FA en dehors des États-Unis se situera donc au Canada, avec une lecture des données intermédiaires prévue mi-2024. En savoir plus ...

La frataxine humaine interagit avec la chaîne respiratoire mitochondriale

9 décembre 2023

En utilisant des cellules saines et différents modèles cellulaires AF, une équipe de chercheurs a constaté que la frataxine interagit avec ces trois complexes respiratoires. De plus, par spectroscopie EPR, ils ont observé que dans les mitochondries des cellules de patients AF, la diminution du niveau de frataxine affecte spécifiquement le contenu en cluster FeS du complexe I. De manière remarquable, ils ont également constaté que la protéine de type frataxine Nqo15 du complexe I de T. thermophilus améliore le phénotype respiratoire mitochondrial lorsqu'il est exprimé dans les cellules du patient AF. En savoir plus ...

Efficacité de l'intervention de réadaptation chez les personnes atteintes d'AF

15 novembre 2023

Concernant les thérapies non pharmacologiques, la neurorééducation est une aide précieuse pour traiter les symptômes et maintenir le fonctionnement résiduel. Une équipe de chercheurs italiens a réalisé une étude de cohorte observationnelle prospective (sur 29 adultes et 13 enfants) pour évaluer l'efficacité de la réadaptation pour patients hospitalisés (RI) pour les personnes atteintes d'AF. Cette étude montre une amélioration fonctionnelle significative, notamment des performances motrices et les symptômes d'ataxie chez les patients atteints d'AF, dans toutes les mesures de résultats utilisées, à l'exception du NHPT bilatéral. Les scores FARS et SARA post-IR sont significativement réduits par rapport (p < 0,001). En savoir plus ...

Inhibiteurs émergents de petites molécules de Bach1 en tant qu'agents thérapeutiques

10 novembre 2023

Le facteur de transcription Nrf2 est le principal régulateur de la réponse cellulaire au stress, facilitant l’expression de gènes cytoprotecteurs, notamment ceux responsables de la détoxification des médicaments, de l’immunomodulation et du métabolisme du fer. Les activateurs Nrf2 approuvés par la FDA, Tecfidera et Skyclarys pour les patients atteints de sclérose en plaques et d'ataxie de Friedreich, respectivement, sont des agents alkylants non spécifiques exerçant des effets secondaires. Nrf2 est soumis à une régulation par rétroaction via son gène cible, le répresseur transcriptionnel Bach1. Plus précisément, dans la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives avec dérégulation de Bach1, une accumulation excessive de Bach1 interfère avec l’activation de Nrf2. [...] Idéalement, une combinaison de stabilisation de Nrf2 et d’inhibition de Bach1 est nécessaire pour obtenir tous les avantages thérapeutiques de l’activation de Nrf2. L’étude évoque les avancées récentes et les perspectives futures dans le développement d’inhibiteurs de petites molécules de Bach1, en soulignant l’importance de la voie de signalisation Bach1/Nrf2 en tant que stratégie neurothérapeutique prometteuse. En savoir plus ...

Stabilisation thermodynamique de la frataxine humaine

08 novembre 2023

Les protéines et les anticorps recombinants sont couramment utilisés comme médicaments pour traiter des maladies répandues telles que le diabète ou le cancer, tandis que le remplacement des enzymes et les thérapies géniques constituent les principales lignes d'intervention thérapeutique dans les maladies rares.

Dans les thérapies à base de protéines, une stabilité in vivo optimisée est essentielle [...]. Les chercheurs ont utilisé des approches d'ingénierie in silico pour stabiliser thermodynamiquement la frataxine humaine, une petite protéine mitochondriale qui agit comme un activateur allostérique pour la biosynthèse des amas Fe-S, dont la déficience génétique entraîne l'ataxie de Friedreich. Ils ont développé une approche informatique efficace d’ingénierie de la thermostabilité, qui combine des informations sur la conservation des acides aminés, la fonction énergétique de Rosetta et deux outils d’intelligence artificielle récents – AlphaFold et ProteinMPNN – pour produire des variantes thermodynamiquement stabilisées de la frataxine humaine. De telles variantes protéiques ont sauvé la grande déstabilisation exercée par des mutations pathologiques bien connues, avec une augmentation de plus de 20 °C de la température de fusion et une stabilisation thermodynamique de plus de 3 kcal·mol-1 à la température physiologique. Ce surplus de stabilité se traduit par une résistance accrue à la protéolyse, tout en maintenant la protéine pleinement fonctionnelle. En savoir plus ...

Le traitement au calcitriol est sûr et augmente les niveaux de frataxine chez les patients AF

30 octobre 2023

Le traitement a été bien toléré par la plupart des patients, et seuls certains d’entre eux ont présenté des effets indésirables mineurs au début de l’essai. 

En conclusion, la dose de calcitriol utilisée (0,25 mcg/24h) est sans danger pour les patients AF et augmente les niveaux de frataxine. Des doses plus élevées, administrées plus longtemps, pourraient produire des bénéfices neurologiques. En savoir plus ... 

Médicaments expérimentaux pour l'AF : progrès et revers dans les essais cliniques, avis d'expert sur les médicaments expérimentaux

28 octobre 2023 publié par Sylvia Boesch & Elisabetta Indelicato

Généralement, les approches thérapeutiques en AF sont divisées en deux catégories.

Un groupe de thérapies (y compris la thérapie génique) vise à augmenter/restaurer les niveaux de frataxine. Le deuxième groupe englobe les approches visant à inverser les conséquences de la perte de frataxine au niveau tissulaire, par exemple la défaillance mitochondriale.

La première classe de thérapeutiques peut paraître la plus intéressante car elle intervient très tôt dans la cascade pathogène et peut être potentiellement curative. Actuellement, diverses stratégies de thérapie génique et d’édition du génome sont explorées en AF. La probabilité de problèmes de toxicité lors de la surexpression de la frataxine et la nécessité d’un système d’administration largement distribué et à faible immunogénicité font partie des obstacles à surmonter.

Au-delà de ces obstacles biologiques, il n’est cependant pas clair quand de tels traitements doivent être administrés pour garantir une inversion ou au moins une amélioration substantielle du phénotype clinique. La présence d’un aspect développemental ainsi que d’une progression neurodégénérative après le début suggèrent que le bénéfice de la thérapie génique/édition du génome serait limité si elle était appliquée au-delà d’une phase clinique précoce. En savoir plus ...

Quantification de l'expression de la protéine frataxine mature humaine dans le cœur de primates non humains après thérapie génique

27 octobre 2023 

L’augmentation de l’expression du hFXN-M cardiaque à l’aide de la thérapie génique offre un moyen de prévenir la mortalité précoce dans les AF. L’étude a utilisé des singes macaques rhésus pour tester la pharmacologie d'une thérapie par virus adéno-associé (AAV) hu68.CB7.hFXN car la protéine cible humaine (hFXN-M) et celle du singe (mFXN-M) sont identiques à 98,5 %, ce qui limite les effets secondaires immunologiques potentiels. La réponse à la dose est non linéaire, ce qui se traduit par une multiplication par dix de l'expression de la protéine hFXN-M du cœur de singe avec une dose du vecteur seulement multipliée par 3. En savoir plus ...

PTC Therapeutics publie ses résultats financiers du 3e trimestre 2023

26 octobre 2023 

PTC a eu une réunion de type C avec réponse écrite uniquement avec la FDA pour la vatiquinone pour l'AF afin de déterminer si les données de l'étude MOVE-FA seraient suffisantes pour étayer une NDA en vue d'une approbation accélérée. Dans sa réponse écrite, la FDA a déclaré que même si elle considère la valeur de la stabilité verticale comme un critère d'évaluation cliniquement significatif, elle estime qu'une étude de confirmation serait probablement nécessaire pour soutenir la soumission d'une NDA. PTC a demandé une réunion de suivi en direct pour résoudre les problèmes soulevés par la FDA. PTC participe à une procédure d'avis scientifique avec l'EMA pour déterminer si les données MOVE-FA pourraient soutenir une demande d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle en Europe. PTC espère connaître le résultat de cette procédure au premier trimestre 2024. En savoir plus ...

Développement de l'indice FA-Health et validation d'une nouvelle mesure des résultats 

26 octobre 2023 

Les participants atteints d'AF ont identifié 18 thèmes symptomatiques importants à inclure comme sous-échelles dans le FA-HI. Le FA-HI démontre une cohérence interne élevée et une fiabilité test-retest, et il a été identifié par les participants comme étant très pertinent, complet et facile à remplir. Les scores totaux et sous-échelles FA-HI différencient statistiquement les sous-groupes de participants présentant différents niveaux de charge de morbidité. En savoir plus ...

Efficacité de l'intervention de réadaptation chez les personnes atteintes d’AF

19 octobre 2023 

Cette étude montre une amélioration fonctionnelle significative dans toutes les mesures de résultats utilisées, à l'exception du NHPT bilatéral. Les scores FARS et SARA post-IR sont significativement réduits pour les bénéficiaires. L’équipe démontre que les programmes IR en FRDA peuvent apporter une amélioration clinique significative en termes de mesures de résultats. Ces résultats pourraient être utiles pour aborder les troubles neurologiques évolutifs. En savoir plus ...

Prise en charge de la cardiomyopathie associée à l'AF pendant la grossesse

15 octobre 2023

La plupart des patientes atteintes de FRDA peuvent accoucher par voie vaginale et une analgésie neuraxiale est recommandée pendant le travail, en raison des risques associés à l'anesthésie générale. L'allaitement est encouragé, même pour celles qui prennent des médicaments pour le cœur.En savoir plus ...

La FDA autorise un essai d'exploration pour une dose plus élevée de CTI-1601 pour l'AF

4 octobre 2023

L’extension ouverte (OLE) de la société, qui évaluera 25 mg de CTI-1601 par jour, a également été autorisée à être lancée par la FDA. L'OLE, qui devrait débuter au premier trimestre 2024, inclura ceux qui ont terminé le traitement dans le cadre de l'essai d'exploration de dose de phase 2 ou d'un essai antérieur du CTI-1601. Dans l'OLE, les enquêteurs évalueront l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'agent, ainsi que les mesures des niveaux de frataxine (FXN) et d'autres marqueurs pharmacodynamiques. D'autres objectifs incluent l'évaluation des effets de l'administration sous-cutanée à long terme du CTI-1601 sur les mesures de la fonction clinique. Les données de l'OLE seront comparées à un ensemble apparié de patients non traités de la base de données FACOMS (Friedreich's Ataxia Clinical Outcome Measures Study). En savoir plus ...

Maladies neurologiques orphelines : innovations émergentes et rôle des traitements génétiques

1er octobre 2023 

En plus du traitement et de la gestion symptomatiques, de nouvelles thérapies pour les troubles neurologiques sont en cours de développement, comme en témoigne l'augmentation rapide de la recherche sur la thérapie génique et cellulaire pour l'AF entre les années 2000 et aujourd'hui. Étant donné que la gravité des anomalies neurophysiologiques est fortement corrélée à la taille de l’expansion des répétitions de GAA impliquée dans le patrimoine génétique de l’AF, bon nombre de ces nouvelles techniques visent à modifier ce modèle. Plus précisément, l'utilisation du système CRISPR-Cas9 dans des modèles animaux basés sur l'expansion de GAA, tels que des cellules dérivées de YG8 et des modèles de souris, a démontré des résultats prometteurs dans l'édition réussie de l'expansion de GAA in vitro et in vivo. 

En revanche, au lieu de modifier la mutation génétique primaire, d’autres méthodes plus récentes d’inversion de l’ataxie visent à induire l’expression de la protéine frataxine elle-même. En particulier, Piguet et al. ont démontré l’inversion complète de l’ataxie sensorielle et de la cardiomyopathie via l’introduction, par vecteur viral, de la frataxine exprimant l’AAV (AAV-FXN) dans des cellules et des modèles de souris. 

Enfin, d’autres thérapies prospectives cherchent à stimuler la transcription directe de FXN et/ou à augmenter la stabilité de l’ARNm de FXN via l’administration d’interféron, ou indirectement via la stimulation de NRF2, un facteur de transcription dont les niveaux sont intimement associés à l’expression de l’ARNm de FXN. Dans l’ensemble, ces modèles animaux offrent des options de traitement prometteuses pour de futures applications en médecine clinique. Pour l’instant, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de les traduire en essais cliniques sur l’homme. En savoir plus ...

Bénéfices du sport adapté sur la qualité de vie physique et mentale 

1er octobre 2023

La pratique de sports adaptés a montré un impact positif sur la qualité de vie mentale des adultes ayant un handicap physique. Cependant, l’effet positif de la pratique sportive adaptée sur la qualité de vie physique n’a été mis en évidence que dans l’analyse pré-post-test. Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider les résultats obtenus. En savoir plus ...

Pré-validation d'un outil de réalité virtuelle pour quantifier la gravité de l'AF

1er octobre 2023 

Les résultats de cette étude démontrent la faisabilité de l'utilisation de la réalité virtuelle avec des patients AF, bien qu'une adaptation de la technologie puisse être nécessaire pour ceux présentant des déficiences plus graves. En savoir plus ...

L'ARN long non codant TUG1 est régulé négativement dans l'AF

27 septembre 2023 

En résumé, cette étude met en évidence TUG1 comme un biomarqueur sanguin crucial pour l’AF. La variance constante de l'expression de TUG1 dans les tissus humains et murins est étroitement associée à la gravité de la maladie et aux principales voies de l'AF. Il est également fortement corrélé aux niveaux de Fxn, ce qui en fait un marqueur précoce et non invasif prometteur. TUG1 offre un potentiel de surveillance de l’AF et de développement thérapeutique, justifiant des recherches cliniques plus approfondies. En savoir plus ...

Traitement parodontal* des patients norvégiens atteints de maladies rares

25 septembre 2023 

*La maladie parodontale est l'ensemble des maladies qui touchent le parodonte, en particulier la gencive et l'os alvéolaire (gingivite, parodontite, …).

Une maladie autosomique récessive qui provoque une neurodégénérescence. Il en résulte une faiblesse musculaire et une perte de sensation et de proprioception, entraînant des problèmes de mouvement ainsi que des troubles de la parole. Les symptômes ont tendance à s'aggraver avec le temps, de sorte que de nombreux patients se retrouvent en fauteuil roulant, perdent la vision et l'audition et souffrent d'autres complications médicales telles que le diabète sucré et la scoliose. La cause de la maladie est une diminution de la frataxine, nécessaire à la production d'adénosine triphosphate (ATP) mitochondriale et à la gestion des réserves de fer. Aucun lien antérieur avec des complications parodontales n'a été signalé ; cependant, le diabète est un facteur de risque connu. De plus, l’incapacité d’effectuer une hygiène bucco-dentaire adéquate en raison du handicap peut constituer un facteur de risque important. En savoir plus ...

Sarepta Therapeutics va collaborer avec Lexeo sur la thérapie génique des maladies cardiaques

28 août 2023 

Sarepta Therapeutics a investi dans Lexeo Therapeutics et, les deux sociétés ont annoncé qu'elles exploreraient les opportunités de développer davantage de thérapies géniques dans le pipeline préclinique de Lexeo pour les maladies cardiovasculaires.

Le pipeline leader du secteur de Sarepta comprend plus de 40 programmes à différents stades de développement dans 3 technologies, l'ARN, la thérapie génique et l'édition génétique, et dans plusieurs domaines thérapeutiques, notamment les domaines neuromusculaire, du me nerveux central et de la cardiologie. Actuellement, Sarepta propose une thérapie génique et trois thérapies à base d’ARN sur le marché aux États-Unis. Actuellement Sarepta travaille surtout sur la dystrophie de Duchenne, la dystrophie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) et la dystrophie musculaire des ceintures (LGMD). Cette dernière constitue un groupe de maladies distinctes qui provoquent une faiblesse et une atrophie musculaire, commençant généralement par les muscles autour des hanches et des épaules et évoluant finalement vers les bras et les jambes.

Conception d'agonistes pour stimuler l'expression de la frataxine dans l’AF

25 août 2023

L'agoniste sélectionné est l'un des composés les plus puissants pour augmenter l'expression de la protéine Frataxin. De plus, l’optimisation avec des halogènes peut constituer une approche productive pour améliorer l’efficacité du médicament candidat. Le développement de médicaments efficaces pour le traitement de l’ataxie de Friedreich serait facilité par les résultats de ces recherches informatiques.
L'agoniste optimisé 9-[1-[(1S, 5R)-8, 8-diméthyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]triazol-4-yl]fluorén-9-ol a une énergie de liaison plus élevée de -10,4Kcal/mol avec un poids moléculaire de 705,63 g/mol. Les propriétés similaires à celles d'un médicament sont identifiées grâce au profilage ADMET, avec une solubilité dans l'eau d'environ -7,59, une perméation cutanée de -7,08 cm/s, un score de biodisponibilité de 0,17 et une absorption gastro-intestinale élevée. Le candidat remplit la règle de cinq de Lipinski et présente des stimulations dynamiques moléculaires efficaces. En savoir plus ...

Design Therapeutics publie les premiers résultats de l'étude du DT-216

24 août 2023 

Design Therapeutics, Inc. a annoncé aujourd'hui les premiers résultats de l'essai clinique de phase 1 à doses multiples croissantes (MAD) du DT-216 chez des patients atteints d'AF. Les résultats ont montré que le DT-216 était généralement bien toléré et permettait d'obtenir une augmentation statistiquement significative et liée à la dose des taux d'ARNm de frataxine (FXN) dans les biopsies des muscles squelettiques. En savoir plus ...

Protocole d'un essai en double aveugle du fumarate de diméthyle dans l'AF (DMF-FA-201)

16 août 2023 

il s'agit de la première étude visant à explorer la capacité du DMF, un traitement déjà disponible contre la scélore en plaques et le psoriasis, à corriger les déficits biologiques de l'AF et potentiellement à améliorer la respiration mitochondriale in vivo.

Omaveloxolone pour le traitement de l'ataxie de Friedreich

10 août 2023 

Cette revue traite de la pathologie cellulaire sous-jacente et du mécanisme proposé de l'omaveloxolone dans l'AF. L'étude MOXIe est présentée en détail, y compris une discussion sur les défis rencontrés dans les essais cliniques sur l'AF et les maladies rares plus largement. Enfin, d'autres thérapies à l'étude sont brièvement passées en revue. En savoir plus ...

Progrès récents dans les petites molécules pour améliorer les troubles mitochondriaux

6 août 2023.

Cette revue se concentre sur les dernières avancées dans le développement de composés bioactifs pour le traitement des maladies mitochondriales, visant à fournir une perspective plus large des études fondamentales qui ont été menées pour évaluer les effets des petites molécules dans la régulation de la fonction mitochondriale. De nouvelles petites molécules conçues pour améliorer les fonctions mitochondriales sont urgentes pour de nouvelles recherches.

La FDA autorise une cohorte dans l'essai de phase 2 du CTI-1601

25 juillet 2023

Larimar Therapeutics a annoncé aujourd'hui que la Food and Drug Administration (FDA) a autorisé aux USA l'essai d'exploration de dose de phase 2 de quatre semaines, contrôlé par placebo, de la société sur le CTI-1601 chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF) pour passer à une cohorte de 50 mg dans laquelle les participants recevront une dose quotidienne pendant les 14 premiers jours, puis tous les deux jours jusqu'au jour 28.

De plus, l'essai d'extension en ouvert (OLE) de Larimar a également été autorisé à être lancé par la FDA. Les participants à l'OLE recevront 25 mg de CTI-1601 par jour. CTI-1601 est une nouvelle thérapie de remplacement des protéines conçue pour délivrer de la frataxine aux mitochondries des patients atteints d'AF qui ont de faibles niveaux de frataxine.

Larimar a reçu ces autorisations à la suite d'un examen par la FDA de la réponse complète de Larimar à son arrêt clinique partiel qui comprenait des données de sécurité, de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamique (PD) sans insu de la cohorte complète de 25 mg de l'essai de phase 2. Les données de la cohorte complète de 25 mg (n = 13) ont indiqué que le CTI-1601 était généralement bien toléré et a montré des augmentations des niveaux de frataxine (FXN) par rapport au départ par rapport au placebo dans tous les tissus évalués (cellules cutanées et buccales) au jour 14 (le dernier jour de l'administration quotidienne de l'essai). Une augmentation supplémentaire de la dose dans les essais de phase 2 et OLE et le lancement d'essais cliniques supplémentaires aux États-Unis évaluant le CTI-1601 dépendent de l'examen par la FDA des résultats de la cohorte de 50 mg de l'essai de phase 2 conformément à une suspension clinique partielle.
Selon Carole Ben-Maimon, président et chef de la direction de Larimar. « [...] nous pensons que le CTI-1601 a le potentiel d'améliorer le paradigme de traitement de cette maladie dévastatrice. Nous attendons maintenant avec impatience les données de la cohorte de 50 mg de notre essai de phase 2 au premier semestre 2024, qui nous aideront à mieux caractériser les profils d'innocuité et PK du CTI-1601 et sa capacité à augmenter les niveaux de frataxine de manière dose-dépendante comme vu dans nos études de phase 1 antérieures. » En savoir plus ...

Stade préclinique du ET-01 capable de délivrer un médicament de façon très ciblé

22 juillet 2023

L'approche innovante de la société en matière de développement de médicaments a été un facteur clé de son succès. Entrada Therapeutics Inc. utilise sa technologie exclusive de véhicule d'échappement endosomal (EEV) pour développer des médicaments, qui peuvent pénétrer dans les cellules et délivrer des agents thérapeutiques directement sur le site de la maladie.

Les investisseurs ont manifesté un vif intérêt pour Entrada Therapeutics Inc., en grande partie en raison du pipeline de médicaments prometteur de la société. 

Le principal candidat de la société, ET-01, est actuellement en développement préclinique pour le traitement de l'ataxie de Friedreich. 

Dosage patient terminé pour la partie 1 de l'essai de thérapie génique dans l'AF Cardiomyopathie

21 juillet 2023 publié par www.neurologylive.com

Selon une annonce récente, le dosage des patients dans la première cohorte de l'étude SUNRISE-FA (NCT05445323), un essai de phase 1/2 évaluant LX2006 (Lexeo Therapeutics), une thérapie génique par virus adéno-associé (AAV), chez les patients atteints de cardiomyopathie de l'AF, est terminée. Le premier patient de la deuxième cohorte de doses de l'essai a également commencé. Jusqu'à présent, les données préliminaires de la première cohorte de doses ont indiqué que le traitement était bien toléré, sans événements inattendus ni toxicités. "Nous sommes impatients de continuer à faire progresser ce programme avec des lectures de données attendues au premier semestre 2024." En savoir plus ...

Etude de la pioglitazone, agoniste de PPAR-gamma

11 juillet 2023 

L’équipe a constaté que la stimulation pharmacologique du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARG) par la pioglitazone régule à la hausse les niveaux de protéines IDE et PITRM1, restaurant la machinerie de traitement de la préséquence et améliorant la maturation de la frataxine et la fonction mitochondriale. Nos résultats fournissent des informations mécanistes et suggèrent une stratégie pharmacologique potentielle pour cette maladie mitochondriale neurodégénérative rare. En savoir plus ...

LEXEO Therapeutics débute le dosage de la 2e cohorte pour le LX2006

13 juin 2023

La société de thérapie génique travaille sur les candidats de thérapie génique basée sur les virus adéno-associés (VAA) pour les maladies cardiovasculaires génétiquement définies. Elle a annoncé aujourd'hui l'achèvement de la première dose cohorte et le dosage du premier patient dans la deuxième cohorte de dose dans SUNRISE-FA, un essai clinique de phase 1/2 de LX2006 chez des patients atteints de cardiomyopathie de l'AF. Dans la cohorte de la première dose, LX2006 a été bien toléré sans événements inattendus ou toxicités observées. Suite à la recommandation du comité de surveillance de la sécurité des données de poursuivre, les enquêteurs ont commencé le dosage dans la deuxième cohorte. En savoir plus ...

Outils basés sur l'IA pour le diagnostic et le traitement de troubles neurologiques rares

3 juillet 2023 publié par Molnar M.J.

Il a également été démontré que les méthodes basées sur l'IA classent avec précision les individus atteints d'AF et contrôlent les individus sur la base de biomarqueurs cinématiques.  En savoir plus ...

2022

La frataxine tissulaire augmente après l'administration de CTI-1601

19 septembre 2022 publié par D. Bettoun, T. Galas, D. Schecter, N. Ruiz, R. Clayton et J. Farmer

Dans cette première étude clinique de CTI-1601, une thérapie destinée à augmenter le FXN chez les patients atteints de AF, des augmentations des niveaux de FXN ont été observées dans plusieurs tissus. Ces augmentations observées du FXN après 7 jours d'administration quotidienne de 50 ou 100 mg de CTI-160 sont potentiellement cliniquement pertinentes puisque des augmentations de 2 à 3 fois du FXN chez les patients atteints d’AF peuvent atteindre les niveaux de FXN observés chez les porteurs hétérozygotes asymptomatiques [1, 2 ]. Le CTI-1601 a été généralement bien toléré. Ces données appuient la poursuite de l'étude du CTI-1601 en tant que traitement pour les patients atteints d’AF.  En savoir plus ...

Le facteur recombinant stimulant les colonies de granulocytes dans l'AF

09 août 2022

Les interventions pharmacologiques pour augmenter l'expression de la frataxine et inverser les effets délétères de la carence en FXN sont des approches thérapeutiques intéressantes dans l'AF. Des chercheurs ont montré qu'un traitement par G-CSF chez les participants atteints d'AF est sûr, associé à une mobilisation efficace des CSH et conduit à des élévations significatives de la fxn ainsi qu'à des améliorations des déficits biochimiques associés à l'AF. Néanmoins, la nécessité d'une évaluation future de l'administration de G-CSF sur les tissus affectés, tels que le cœur et le cerveau, en utilisant une gamme de niveaux de dose et de fréquences de dosage est nécessaire. L'innocuité à long terme de l'administration soutenue de G-CSF chez les personnes atteintes d'AF est également inconnue. Le taux naturel de progression de la maladie dans l'AF nécessite des périodes d'essai prolongées pour détecter suffisamment les changements dans les mesures cliniques. Cette étude fournit des preuves de principe à l'appui d'une étude d'efficacité de l'administration de G-CSF dans l'AF, en utilisant des cours répétés sur une plus longue période. En savoir plus ... 

Libérer le potentiel de la thérapie génique AAV

19 juillet 2022

Voyager Therapeutics libère le potentiel de la thérapie génique par virus adéno-associé pour traiter une gamme de troubles neurologiques, élargissant la fenêtre thérapeutique tout en garantissant l'efficacité et la sécurité. La société a déjà conclu des accords d'option et de licence sur les capsides avec Novartis et Pfizer pour une utilisation ciblée avec des cibles du SNC et du muscle cardiaque. Voyager a également une collaboration continue avec Neurocrine Biosciences sur un programme préclinique d'AF et deux programmes de découverte non divulgués dans lesquels les nouvelles capsides pourraient être déployées. En savoir plus ... 

Un test complet TR-PCR et LR-PCR pour un génotypage amélioré des répétitions GAA dans l'AF

23 mai 2022 publié par Mohamed Jama, Rebecca L. Margraf, Ping Yu, N. Scott Reading et Pinar Bayrak-Toydemir

Un test de génotypage à deux niveaux avec une PCR amorcée à triple répétition améliorée (TR-PCR) pour les allèles < 200 répétitions GAA (± 1-5 répétitions) et un test PCR à longue portée sur gel d'agarose (LR-PCR) pour génotyper des allèles élargis > 200 répétitions GAA (± 50 répétitions) est décrite. Sur les 1 236 échantillons d'ADN testés à l'aide de TR-PCR, 31 ont été identifiés comme ayant des allèles étendus > 200 répétitions et ont été renvoyés à la procédure LR-PCR pour confirmation et quantification. Le test TR-PCR décrit ici est un test de génotypage diagnostique qui réduit le besoin de tests supplémentaires. Le composant LR-PCR est un test de confirmation pour les vrais échantillons homozygotes et hétérozygotes avec des allèles normaux et expansés, comme indiqué par le test TR-PCR. L'utilisation de cette méthodologie à deux niveaux offre une évaluation complète pour détecter et génotyper le plus petit et le plus grand nombre de répétitions GAA, améliorant ainsi la classification des allèles FXN en allèles normaux, mutables normaux, limites et étendus. En savoir plus ...

Une combinaison de médicaments sauve la physiopathologie neurale et cardiaque dépendante de la frataxine dans les modèles AF

20 mai 2022 publié par Abeti R, Jasoliya M, Al-Mahdawi S, Pook M, Gonzalez-Robles C, Hui CK, Cortopassi G et Giunti P

Huit molécules médicamenteuses uniques ont été administrées à des cellules de patients fibroblastes AF : nicotinamide riboside, hémine, bétaméthasone, resvératrol, épicatéchine, inhibiteur de l'histone désacétylase 109, bleu de méthylène et fumarate de diméthyle. L’équipe a mesuré leur capacité individuelle à induire la transcription du FXN et la biogenèse mitochondriale dans les cellules des patients.

Les tests à un seul médicament ont mis en évidence que le fumarate de diméthyle et le resvératrol augmentaient ces deux paramètres. De plus, l'administration simultanée de ces deux médicaments était la plus efficace en termes d'augmentation de l'ARNm du FXN et de la mitobiogenèse. Fait intéressant, cette combinaison a également amélioré les fonctions mitochondriales et réduit les espèces réactives de l'oxygène dans les neurones et les cardiomyocytes.

Des tests comportementaux dans un modèle de souris AF traitées avec du fumarate de diméthyle et du resvératrol ont démontré une amélioration des performances du rotarod. Ces données suggèrent que le fumarate de diméthyle est efficace en tant qu'agent unique, et l'ajout de resvératrol offre un avantage supplémentaire dans certains tests sans montrer de toxicité. Par conséquent, ils pourraient constituer une combinaison précieuse pour contrer la physiopathologie de l'AF. D'autres études aideront à comprendre pleinement le potentiel d'une stratégie thérapeutique combinée dans la physiopathologie de l'AF. En savoir plus ...

Capacité antioxydante de l'huile essentielle de clou de girofle dans le traitement de l'AF

16 mai 2022

Dans ce travail, une analyse bibliographique a été réalisée sur l'état actuel du traitement de l'AF, ainsi qu'une partie expérimentale qui consistait en un test in vitro pour évaluer l'efficacité antioxydante de l'huile essentielle de clou de girofle à l'aide de fibroblastes issus d'un patient et d'un sujet sain. Parmi les principaux résultats expérimentaux, la capacité antioxydante de l'huile essentielle de clou de girofle et sa capacité à induire l'expression de certaines enzymes antioxydantes ressortent. Cependant, le traitement avec cette huile n'a pas amélioré la survie des cellules exposées au peroxyde d'hydrogène. Les résultats de ce travail suggèrent que l'huile essentielle de clou de girofle possède des propriétés antioxydantes mais un plus grand nombre d'expériences dans des modèles d'ataxie seront nécessaires pour déterminer si ces propriétés peuvent avoir des effets thérapeutiques. En savoir plus ... 

Récupération neurologique avec traitement à l'interféron gamma dans l'AF

15 mai 2022 publié par Tekin HG et Levent E.

Le traitement a été évalué par un examen physique et une évaluation des effets secondaires. L'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS), le test de cheville à 9 trous (9HPT) et le temps de marche de 25 pieds (T25FW) ont été mesurés. L'ataxie et les résultats cérébelleux se sont améliorés en 9 mois. Bien qu'une amélioration neurologique clinique ait été obtenue, il n'y a pas eu d'amélioration de la cardiomyopathie. En savoir plus ... 

Augmentation de la concentration de sodium dans les tissus cérébraux dans l'AF 

29 avril 2022 publié par une équipe de 12 scientifiques internationaux

Ces résultats confirment le potentiel de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du sodium in vivo pour détecter les changements métaboliques de l'augmentation de la concentration totale de sodium dans le cervelet et le tronc cérébral, les régions clés de l'AF. En plus des changements structurels, des changements de sodium étaient présents dans les hémisphères cérébelleux et le vermis sans atrophie significative concomitante. En savoir plus ...

Lésions de la moelle épinière dans l'ataxie de Friedreich : résultats d'ENIGMA-Ataxia

22 avril 2022 publié par une équipe de chercheurs internationaux

Les lésions de la moelle épinière sont une caractéristique de l'ataxie de Friedreich (AF), mais sa progression et ses corrélats cliniques restent flous. L’étude a effectué une caractérisation des anomalies structurelles de la moelle épinière cervicale dans une grande cohorte d'AF multisite. [...]

Des recherches antérieures ont montré qu'une excentricité accrue reflète des dommages à la colonne dorsale, tandis qu'une diminution de CSA reflète des dommages à la colonne dorsale ou au tractus corticospinal (CST) ou les deux. Par conséquent, ces données soutiennent l'hypothèse selon laquelle les dommages de la colonne dorsale et du CST suivent des évolutions distinctes dans l'AF : les anomalies du développement définissent probablement la colonne dorsale, alors que les altérations du CST peuvent être à la fois développementales et dégénératives. Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur la pathogenèse de l'AF et indiquent que la CSA de la moelle épinière cervicale devrait être étudiée plus avant en tant que biomarqueur potentiel de la progression de la maladie. En savoir plus ...

Retrait de la désignation orpheline pour le traitement de Novartis pour l'AF 

Novartis Gene Therapies a demandé et obtenu le retrait du registre de l'Union des médicaments orphelins pour le traitement OAV 401 en mars 2022.

Il s'agissait d'un virus adéno-associé de sérotype 9 contenant l'isoforme 1 du gène FXN humain sous le code (UE/3/21/2456), aucun essai clinique n'était lancé.  En savoir plus ... 

Essai clinique de phase 1a du GeneTAC™ dosage de la première cohorte

30 mars 2022

Design Therapeutics, Inc. lance son essai clinique de phase 1 du DT-216 pour évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et les niveaux de frataxine (FXN) chez les patients atteints d'AF. Le DT-216 est une petite molécule chimère GeneTAC conçue pour cibler spécifiquement la mutation d'expansion de la répétition GAA et restaurer l'expression du gène FXN. L'IND a été soutenue par un ensemble complet de données précliniques comprenant des études multidoses de 2 semaines chez les rongeurs, et des études de 2 et 13 semaines chez les primates non humains (PNH) démontrant que l'administration systémique du DT-216 était bien tolérée à des niveaux de dose qui devraient permettre d'atteindre des concentrations dans le SNC, le cœur et les muscles squelettiques bien supérieures à celles requises pour restaurer l'expression du gène FXN dans les cellules dérivées de patients atteints d'AF in vitro. Point sur la première cohorte

La FDA a accordé la désignation de médicament orphelin à l'élamiprétide 

Annonce du 24 mars 2022

Modélisation de la plasticité des protéines : l'exemple de la frataxine et de ses variantes

17 mars 2022 

La frataxine (FXN) est une protéine impliquée dans le stockage et la livraison du fer dans les mitochondries. Des mutations ponctuelles du gène FXN entraînent une réduction de sa production, avec pour conséquence une dyshoméostasie du fer. Les variants FXN sont à la base de troubles neurologiques de l’AF et de plusieurs types de cancer. En utilisant la métadynamique altruiste en conjonction avec le principe d'entropie contrainte maximale, l’équipe estime le changement d'énergie libre dans le déploiement de la protéine de la frataxine et de certains de ses mutants pathologiques. Les configurations échantillonnées mettent en évidence des différences entre les séquences de type sauvage et mutées dans la stabilité de l'état replié. En accord partiel avec les expériences thermodynamiques, où la plupart des variants analysés se caractérisent par une stabilité thermique inférieure par rapport au type sauvage, le variant D104G se retrouve avec une stabilité comparable à la séquence de type sauvage et une surface accessible à l'eau plus faible. Ces observations, obtenues avec la nouvelle approche proposée dans ce travail, indiquent un basculement fonctionnel, affecté par des mutations ponctuelles, de la FXN du stockage du fer vers la libération du fer. La méthode est adaptée pour étudier les changements structurels larges dans les protéines en général, après un réglage approprié de la variable collective choisie utilisée pour effectuer la transition. En savoir plus ...

Densité minérale osseuse et dépistage de la santé osseuse dans l'AF

15 mars 2022 publié par Dunn J, Tamaroff J, DeDio A, Nguyen S, Wade K, Cilenti N, Weber DR, Lynch DR et Mac Cormack SE

Une faible densité minérale osseuse est répandue dans l’AF, mais peu d'individus, même les plus à risque, reçoivent un dépistage. Ces résultats mettent en évidence les opportunités manquées potentielles pour le dépistage et le traitement de la faible DMO dans l’AF. En savoir plus ...

Les NP Cur@SF atténuent l'AF dans un modèle murin 

10 mars 2022 publié par Li Xu, Zichen Sun, Zhiyao Xing, Yutong Liu, Hongting Zhao, Zhongmin Tang, Yu Luo, Shuangying Hao & Kuanyu

Les NP Cur@SF ont montré un effet puissant sur la réduction du niveau de stress oxydatif et l'élimination du fer accumulé dans le tissu myocardique des souris AF. Les tests comportementaux et histologiques ont montré une excellente efficacité thérapeutique des NP Cur@SF dans l'amélioration des déficits neurologiques et de la cardiomyopathie. Ainsi, nous fournissons des preuves de l'agent à faible coût Cur@SF NPs en augmentant leur biodisponibilité, suggérant leur potentiel dans le traitement de la maladie AF. En savoir plus ...

La FDA maintient la suspension clinique du CTI-1601 dans l'attente de nouvelles données

02 mars 2022

La FDA a indiqué qu'elle conservait son emprise clinique pour le moment et que davantage de données étaient nécessaires pour lever la suspension. Larimar Therapeutics approfondit les études déjà achevées pour voir si des recherches supplémentaires sont nécessaires. La société prévoit également de travailler avec la FDA pour déterminer le meilleur moyen de fournir ces données. Larimar réévalue les recommandations sur la planification de l'expansion en ouvert de Jive et des essais cliniques pédiatriques à doses croissantes multiples. En savoir plus ...

Progrès concernant la fonction biochimique de la frataxine 

02 mars 2022 publié par Beata Monfort, Kristian Want, Sylvain Gervason et Benoit D’Autréaux, Université Paris-Saclay, CEA, CNRS

Une image émerge maintenant qui pointe vers une fonction unique de FXN en tant qu'accélérateur d'une étape clé du transfert de soufre entre deux composants du complexe biosynthétique du cluster Fe-S. Ces résultats devraient favoriser le développement de nouvelles stratégies pour le traitement de l'AF. Nous passerons ici en revue les dernières découvertes sur la fonction biochimique de la frataxine et l'implication pour un traitement thérapeutique potentiel de l'AF. En savoir plus ... 

La FDA approuve la demande de nouveau médicament expérimental pour GeneTAC™

28 février 2022

Design Therapeutics Inc., une société de biotechnologie développant des traitements pour les troubles génétiques dégénératifs, a annoncé que sa demande de nouveau médicament expérimental (IND) pour son candidat principal, le DT-216, pour le traitement de l'AF, a été autorisée par la FDA. La société se prépare à lancer un essai clinique de phase 1 du DT-216 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les niveaux de frataxine (FXN) chez les patients atteints d'AF. L'inscription à l'étude devrait commencer dans les prochaines semaines. En savoir plus ... 

Le JOTROL a été jugé sûr et bien toléré à toutes les doses administrées

23 février 2022 publié par Jupiter Neurosciences

La société JUPITER a annoncé l'achèvement de son essai clinique de phase I avec son JOTROL™ exclusif, un formulation améliorée de resvératrol avec une biodisponibilité accrue. Dans ce premier essai chez l'homme, JOTROL™ a été administré à des doses croissantes chez des volontaires sains normaux pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique. JOTROL™ a été jugé sûr et bien toléré à toutes les doses administrées, le comité de surveillance de la sécurité des données n'ayant signalé aucun événement indésirable grave. De plus, JOTROLTM a démontré des niveaux de plasma sanguin 8 à 10 fois plus élevés que le resvératrol naïf administré dans les essais cliniques historiques, répondant aux objectifs de performance. L'étude se poursuit en 2022 sur 3 sites australiens. 

Marshall Hayward, Ph.D., co-fondateur et CSO de Jupiter Neurosciences a déclaré : "Nous pensons que le resvératrol a un fort potentiel thérapeutique mais présente également une faible biodisponibilité, ce qui limite le traitement. L'optimisation du pouvoir thérapeutique naturel du resvératrol est au centre des études depuis des décennies, et notre capacité à améliorer la formulation pour produire une adsorption aussi efficace est un percée pour la Société. » En savoir plus ... 

2021

Vers la thérapie génique CRISPR/Cas9

04 décembre 2021

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) est dérivé du système immunitaire inné bactérien et conçu comme un outil d'édition génétique robuste. En raison de la spécificité et de l'efficacité plus élevées de CRISPR/Cas9, il a été largement appliqué à de nombreuses maladies génétiques et non génétiques, y compris les cancers, les maladies hémolytiques génétiques, le syndrome d'immunodéficience acquise, les maladies cardiovasculaires, les maladies oculaires et les maladies neurodégénératives, et certains X -maladies liées. Par ailleurs, en termes de stratégie thérapeutique des cancers, de nombreux chercheurs ont utilisé la technique CRISPR/Cas9 pour guérir ou soulager les cancers par différentes approches, telles que la thérapie génique et l'immunothérapie. En savoir plus ... 

Physiopathologie cellulaire de l'ataxie de Friedreich cardiomyopathie

22 novembre 2021 publié par Jarmon G. Lees, Marek Napierala, Alice Pébay, Mirella Dottori, Shiang Y. Lim

Au niveau cellulaire, l'hypertrophie, l'apoptose et la fibrose des cardiomyocytes contribuent à la pathologie cardiaque. Cependant, le cœur est composé de plusieurs types de cellules et plusieurs études cliniques ont rapporté l'implication de non-myocytes cardiaques tels que les cellules vasculaires, les neurones autonomes et les cellules inflammatoires dans la pathogenèse de la cardiomyopathie AF. En fait, plusieurs des pathologies cardiaques associées à l'AF, notamment la nécrose, la fibrose et l'arythmie des cardiomyocytes, pourraient être causées par une vascularisation malade et un dysfonctionnement autonome. L'étude concerne la compréhension actuelle des mécanismes cellulaires et l'implication des non-myocytes cardiaques dans la pathogenèse de la cardiomyopathie AF. En savoir plus ...

Indice de masse corporelle et taille dans l’AF, que savons-nous ?

18 novembre 2021 reprise d’une publication du 12/11 par Sylvia M. Boesch et Elisabetta Indelicato

Dans ce numéro de Neurology Genetics, les membres de la Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measure Study (FACOMS) présentent une première grande étude qui visait les associations transversales et longitudinales entre les facteurs démographiques, génétiques et cliniques par rapport aux résultats antropométriques tels que la taille l’indice de masse corporelle (IMC) dans l’AF. Les auteures ont rapporté 961 participants AF de 12 centres aux USA et en Australie avec un âge médian de 20 ans et 49 % de femmes. En savoir plus ...

Utiliser des oligonucléotides pour stabiliser l'ARNm de la frataxine 

29 octobre 2021 publié par Yanjie Li, Jixue Li, Jun Wang, David R Lynch, Xiulong Shen, David R. Corey, Darshan Parekh, Balkrishen Bhat, Caroline Woo, Jonathan J Cherry, Jill S Napierala, Marek Napierala

L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie multisystémique grave causée par une répression transcriptionnelle induite par des répétitions GAA étendues situées dans l'intron 1 du gène de la frataxine (FXN) codant pour la frataxine. L'AF résulte d'une diminution des niveaux de frataxine ; ainsi, la stabilisation de l'ARNm FXN déjà présent dans les cellules des patients représente une piste thérapeutique intéressante et inexplorée. Cet article détaille une nouvelle approche basée sur le ciblage à médiation oligonucléotidique des extrémités de l'ARNm FXN pour prolonger sa demi-vie et sa disponibilité en tant que modèle pour la traduction. Les scientifiques ont démontré que les oligonucléotides conçus pour se lier aux régions non codantes de FXN 5' ou 3' peuvent augmenter les niveaux d'ARNm et de protéines de FXN. L'administration simultanée d'oligonucléotides ciblant les deux extrémités augmente l'efficacité du traitement. L'approche a été confirmée dans plusieurs fibroblastes AF et lignées progénitrices neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes induites. Le séquençage de l'ARN et les analyses d'expression à cellule unique ont confirmé la régulation positive de l'ARNm du FXN médiée par les oligonucléotides. Mécaniquement, un allongement significatif de la demi-vie de l'ARNm FXN sans aucun changement dans l'état de la chromatine au niveau du gène FXN a été observé lors du traitement avec des oligonucléotides de ciblage final, indiquant que la stabilisation du transcrit est responsable de la régulation positive de la frataxine. Ces résultats identifient une nouvelle approche vers la régulation positive des niveaux d'ARNm à l'état d'équilibre via un ciblage d'extrémité médié par des oligonucléotides qui peut être important pour toute condition résultant d'une régulation négative de la transcription. En savoir plus ...

Évaluation in vivo de la capacité d'OXPHOS à l'aide de l'IRM 3T CrCEST dans l'AF

17 octobre 2021 publié par une équipe de 11 scientifiques

Dans l'AF, l'IRM CrCEST peut être un biomarqueur utile du déclin spécifique à un groupe musculaire de la capacité d'OXPHOS qui peut être utilisé pour suivre les changements au sein des participants au fil du temps. Une sélection appropriée des participants et une optimisation supplémentaire du stimulus de l'exercice amélioreront l'utilité de cette technique. En savoir plus ...

Les défis des études sur les maladies ultra-rares

La FDA a refusé d'examiner le médicament contre le syndrome de Barth de Stealth BioTherapeutics, affirmant que les résultats de la société dans une étude portant sur seulement 8 patients sont insuffisants pour étayer sa soumission. L'impasse met en lumière les enjeux de tester des médicaments pour les maladies ultra-rares. Barth est si rare que Stealth n'est pas sûr de pouvoir recruter des patients pour mener une nouvelle étude. Stealth a déclaré qu'il évaluait ses prochaines étapes et s'attend à fournir une mise à jour début novembre. Mais Barth n'est pas la seule maladie en cause. L'élamipretide a été développé comme un moyen de traiter les problèmes mitochondriaux dans une gamme de troubles. La cardiomyopathie, la faiblesse du muscle cardiaque qui se développe à Barth, se développe également dans deux autres troubles rares, la dystrophie musculaire de Duchenne et l'ataxie de Friedreich. Lorsque Stealth a publié ses résultats financiers du deuxième trimestre en août, les dirigeants ont déclaré qu'ils espéraient commencer à tester l'élamiprétide chez les patients atteints de cardiomyopathie de Duchenne au cours du premier semestre de l'année prochaine. Une étude ouverte de Phase 2a est également attendue dans l'ataxie de Friedreich. Stealth évalue également son médicament dans d'autres maladies. En savoir plus ...

Dégradation microvasculaire due à la neurodégénérescence rétinienne dans les ataxies

19 septembre 2021

Ces résultats démontrent un schéma distinct de changements simultanés dans la densité des vaisseaux du complexe vasculaire superficiel rétinien, englobant le plexus vasculaire superficiel, le réseau RPC et cdONH, et le volume rétinien du GCL, fournissant de nouvelles informations sur la dégénérescence en cours dans les ataxies. Ces résultats peuvent être pertinents pour la conception de nouvelles approches thérapeutiques pour les ataxies et éventuellement d'autres maladies neurodégénératives. En savoir plus ...

Méta-analyse de la chaîne légère des neurofilaments sanguins dans l'ataxie génétique 

17 septembre 2021 

Le bNfL peut être utilisé comme biomarqueur potentiel pour prédire l'apparition, la gravité et la progression de la maladie de l'ataxie génétique. Le réglage de la valeur de référence du bNfL doit être divisé en fonction de l'âge. En savoir plus ...

L'âge d'apparition module la dynamique du réseau cérébral à l'état de repos (DMN) dans l'AF

17 septembre 2021 publié par Naeije G et Coquelet N, Wens V. 

Cette étude de magnétoencéphalographie (MEG) aborde

1. comment l'ataxie de Friedreich (FA) affecte la dynamique inférieure à la seconde des réseaux cérébraux à l'état de repos,

2. les principaux déterminants de leurs altérations dynamiques,

3. comment ces altérations sont liées aux changements liés à l'AF dans la connectivité cérébrale fonctionnelle à l'état de repos (rsFC - resting state Functional Connectivity) sur de longues périodes.

À cette fin, 5 min d'activité MEG à l'état de repos ont été enregistrées chez 16 patients AF (âge moyen : 27 ans, intervalle : 12-51 ans ; 10 femmes) et des sujets sains appariés. La dynamique transitoire du réseau cérébral a été évaluée à l'aide de la modélisation de Markov caché (HMM). Des permutations non paramétriques et des corrélations de rang de Spearman post hoc ont été utilisées pour les statistiques. Chez les patients AF, une corrélation positive a été trouvée entre l'âge d'apparition des symptômes (ASO) et la dynamique temporelle de deux états HMM impliquant le réseau de mode par défaut postérieur (DMN) et les jonctions temporo-pariétales (TPJ). Patients AF avec un ASO 11 ans ou sujets sains. La dynamique temporelle de l'état du DMN est également corrélée avec le DMN rsFC d'une minute. Cette étude démontre que l'ASO est le principal déterminant des altérations de la dynamique inférieure à la seconde des néocortex associatifs postérieurs chez les patients AF et corrobore un lien direct entre l'activité du réseau inférieure à la seconde et l'intégration fonctionnelle du cerveau sur de longues échelles de temps. En savoir plus ...

Pour comprendre : le cerveau au repos est toujours en veille, il fait travailler son réseau en mode par défaut (DMN default mode network) ce qui implique des oscillations basse fréquence d'environ une fluctuation par seconde. Lorsque le cerveau est dirigé vers une tâche ou un objectif, le DMN se désactive. 

Surveillance de l'idébénone plasmatique chez les patients atteints d'AF

07 septembre 2021 

Étude rétrospective de suivi à long terme chez 27 patients AF avec un début de maladie à l'âge pédiatrique traités par l'idébénone en usage compassionnel. L'idébénone plasmatique a été mesurée par HPLC avec détection électrochimique.

Les valeurs plasmatiques médianes d'idébénone ont augmenté lorsque les doses ont été augmentées, mais apparemment la linéarité a été perdue dans le groupe recevant la dose la plus élevée. Des différences intraindividuelles et interindividuelles marquées ont été observées entre les patients. L’équipe n’a pas trouvé d'effet positif cohérent après analyse des données appariées au début et à la fin de l'étude. Elle n’a pas trouvé de corrélation entre certaines mesures cardiologiques et la durée du traitement à l'idébénone qu'à fortes doses, mais avec une signification incertaine.

Les grandes variations observées entre les différentes personnes impliquées dans cette étude doivent être prises en compte pour l'optimisation des schémas posologiques individuels. En savoir plus ...

Deux levées de fonds de 100 millions $ pour les maladies neurodégénératives

Cet été, Retrotope mène des essais pour le RT001 dans trois des quatre maladies neurodégénératives orphelines les plus courantes : la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la paralysie supranucléaire progressive (PSP) et l'ataxie de Friedreich (AF). Les essais ALS et PSP sont de phase II, tandis que l'essai AF est une étude de phase II/III potentiellement IND, a déclaré le président de la société Anil Kumar.

Tandis que, LEXEO Therapeutics , une société entièrement intégrée de thérapie génique au stade clinique qui propose des traitements à médiation par les virus adéno-associés (AAV) pour les maladies génétiques, a annoncé le 9 septembre 2021 la clôture d'un financement de série B de 100 millions de dollars.

Les biomarqueurs numériques portables dérivés des données prédisent les niveaux d'expression du gène de la frataxine et la progression de l'AF

23 août 2021 - Source

« Notre biomarqueur numérique portable peut prédire avec précision les niveaux personnels d'expression du gène FXN de chaque patient, démontrant la sensibilité de notre approche et l'importance des niveaux de FXN dans l'AF. Par conséquent, notre approche de biomarqueurs dérivés de données peut non seulement prédire de manière transversale la maladie et leurs niveaux d'expression génique, mais également leur trajectoire dans le temps : elle est suffisamment sensible et précise pour détecter la progression de la maladie avec beaucoup moins de sujets ou des échelles de temps plus courtes que les critères d'évaluation principaux existants. Notre travail démontre que les biomarqueurs portables dérivés des données ont le potentiel de réduire considérablement la durée des essais cliniques et une première démonstration chez l'homme de la reconstruction des niveaux d'expression du gène FXN à partir de données comportementales uniquement. » 

HSPCs CRISPR/Cas9 modifiés par le gène pour l'ataxie de Friedreich

21 août 2021 publié par Stephanie Cherqui, PhD, Université de Californie, San Diego - Découvrir la vidéo

La chercheurse décrit une thérapie basée sur les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) modifiées par le gène CRISPR/Cas9 pour l'AF. 

Traitement avec des amas quantiques d'or détoxifiants ROS dans un modèle murin d'AF

18 août 2021 

Les patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF) présentent des déficits neurologiques et une altération de la coordination musculaire. Il a été démontré que la conversion d'énergie mitochondriale et la phosphorylation oxydative contribuent à la physiopathologie de la maladie. Les superstructures d'amas d'or (Au8-pXs), ayant des propriétés antioxydantes, pourraient être efficaces pour réduire les caractéristiques de l'AF in vitro et in vivo. Au8-pXs a amélioré la fonction mitochondriale, sauvé le flux d'autophagie et augmenté l'expression de la protéine FXN dans les cellules souches mésenchymateuses des patients. In vivo, le traitement a eu des effets thérapeutiques sur la souris, suggérant que Au8-pXs pourrait être efficace pour réduire les symptômes de l'AF. En savoir plus ...

Efficacité du SS-31 dans un modèle murin d'AF par régulation de la frataxine (FXN)

15 août 2021 publié par Liu Y, Cai J, Shen J, Dong W, Xu L, Fang M, Lin Y, Liu J, Ding Y, Qiao T, Li K.

"Nous avons constaté que le traitement SS-31 régulait positivement l'expression de FXN non seulement aux niveaux traductionnels observés en culture cellulaire, mais également aux niveaux d'ARNm in vivo. Par conséquent, la morphologie et la fonction mitochondriale ont été grandement améliorées dans tous les tissus testés. Surtout, nos données ont fourni des preuves supplémentaires que le maintien des avantages thérapeutiques nécessitait une administration continue des médicaments. Pris ensemble, nos résultats ont démontré l'efficacité du traitement SS-31 grâce à la régulation positive de FXN in vivo et offrent des conseils sur l'utilisation potentielle dans l'application clinique de l'AF."

Exicure publie ses résultats financiers du 2ème trimestre 2021 et les progrès pré-cliniques

13 août 2021 

La société a présenté ses nouvelles données précliniques et a discuté des progrès réalisés avec XCUR-FXN : un changement observé de 2 à 3 fois dans la protéine frataxine mesurable dans le cervelet et les ganglions de la racine dorsale (et parmi d'autres régions vertébrales) dans le modèle de souris Pook800J indiquant un potentiel de résolution de la maladie. Aucun effet histopathologique indésirable lié au test n'a été observé dans l'étude chez le rat sur la plage de doses répétées. 

La société estime pouvoir déposer une demande d'IND pour XCUR-FXN d'ici la fin 2021 et à doser le premier patient humain au cours du premier semestre 2022.

Design Therapeutics présente les progrès du GeneTAC™ et ses résultats du 2ème trimestre 2021

08 août 2021

Design Therapeutics, Inc., une société de biotechnologie développant des traitements pour les troubles génétiques dégénératifs, a annoncé les progrès récents de son portefeuille de nouvelles chimères à petites molécules ciblées sur les gènes (GeneTACsTM), ainsi que les faits saillants commerciaux et les résultats financiers du deuxième trimestre 2021. De nouvelles données d'études permettant l'IND avec le produit candidat GeneTAC pour l'AF soutiennent le lancement d'un essai clinique au cours du premier semestre 2022. Ainsi, les données d'études permettant l'IND chez les rongeurs et les primates non humains ont montré que l'administration systémique multidose de l'AF de la société GeneTAC a été bien toléré et a atteint des concentrations plus élevées dans le SNC (cerveau, cervelet, tronc cérébral et moelle épinière), le cœur et les muscles squelettiques que nécessaire pour restaurer l'expression du gène de la frataxine (FXN). En outre, la société a observé que l'exposition à de faibles concentrations nanomolaires (nM) de son FA GeneTAC dans les neurones et les cardiomyocytes dérivés de cellules souches de patients AF lors d'expériences in vitro entraînait des augmentations robustes et durables de l'ARNm FXN, ainsi qu'une augmentation des taux endogènes. protéines atteignant des niveaux comparables à ceux des individus non affectés. En savoir plus ...

Réalisation d'échelles d'évaluation dans l'AF grâce à la vidéo

05 août 2021 publié par Tai, G., Corben, L.A., Woodcock, I.R., Yiu, E.M. et Delatycki, M.B.

Une excellente fiabilité test-retest a été démontrée dans la majorité des sections mFARS et dans les scores totaux mFARS et SARA, suggérant que la vidéo est une méthode valide pour mener ces échelles. Cette méthode permet d'inclure les participants qui ne peuvent pas se rendre sur les sites d'étude. Une cohorte plus importante sera nécessaire pour valider davantage l'utilisation de la vidéo mFARS et SARA pour les études futures. En savoir plus ...

Polyurie et hyperglycémie aiguë secondaires à un diabète d'apparition récente chez une jeune femme atteinte d'ataxie de Friedreich

04 août 2021 publié par Santos J, Woloski JR, Wu N

Le diabète est une complication fréquente chez les patients atteints d'AF et doit être systématiquement dépisté par les prestataires de santé, de préférence via une OGTT. Le traitement du diabète peut être difficile en raison des symptômes neurodégénératifs qui peuvent interférer avec la capacité à s'auto-administrer de l'insuline. De plus, un suivi étroit en cardiologie est important pour surveiller tout signe ou symptôme de cardiomyopathie, en particulier après le début des médicaments contre le diabète. Une fois le diabète diagnostiqué, un plan de traitement individualisé ainsi qu'une coordination efficace des soins sont essentiels pour une gestion réussie du diabète chez les patients atteints d'AF. En savoir plus ...

Thérapies géniques et vaccins COVID-19 : une réflexion nécessaire en lien avec les approches à vecteurs viraux

16 juillet 2021 publié par Angel Aledo-Serrano, Antonio Gil-Nagel, Julian Isla, Ana Mingorance, Fernando Mendez-Hermida et Ruben Hernandez-Alcoceba

En conclusion, l'interférence potentielle entre la thérapie génique et les vaccins à base de virus mérite un examen attentif et une discussion impliquant la communauté des patients. C'est le moment approprié pour le faire, car les vaccins candidats actuels ne devraient pas provoquer de telles interférences. Les personnes atteintes de maladies monogéniques devraient-elles recevoir de préférence, ou avoir la possibilité d'être immunisées, des vaccins COVID-19 basés sur des plateformes non virales, telles que les vaccins à ARNm ? Un examen attentif de l'impact sur l'utilisation des vecteurs pour la production de vaccins et de l'impact négatif plausible sur le développement de médicaments de thérapie génique adaptés, devrait être en tête des discussions scientifiques et réglementaires afin de faciliter l'accès aux patients souffrant de maladies monogéniques et éviter également les retards inutiles dans le développement futur de vaccins vectoriels.

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Description du phénomène de l'orteil comme trouble de l’AF

14 juillet 2021 publié par A.G. Teive, Carlos Henrique F. Camargo, Nicolás Sommaruga, Héctor Ignacio Amorin-Costábile, Olivier Walusinsk

Le médecin uruguayan Francisco Soca, spécialisé en neurologie dans la clinique de Jean-Martin Charcot, a défendu une thèse à la faculté de médecine de Paris en 1888 évaluant les données de 11 ataxies de Friedreich. Dans sa thèse, Soca a décrit le phénomène de l'orteil et la présence de changements structurels dans les pieds de ces patients non décrits dans l'étude de Friedreich publiée en 1863. La thèse de F. Soca contenait la description de l'extension des orteils associée aux lésions pyramidales de tractus, huit années plus tard décrites et encore immortalisées comme signe de Babiński. Par conséquent, F. Soca avait déjà publié ce signe comme étant représentatif d'un dysfonctionnement pyramidal avant que Babiński ou tout autre neurologue. 

Le signe de Babinski ou réflexe plantaire,sert à connaître le degré de maturité cérébrale ou à détecter une pathologie nerveuse. Lorsque la plante du pied est frottée avec un outil spécifique, si le gros orteil monte et les autres orteils se déploient, le test révèle une anomalie chez l'adulte. En effet, ce réflexe est généralement présent chez les bébés jusqu'à l'âge de deux ans environ puis disparaît pour protéger la plante du pied d'éventuels dommages en recroquevillant les orteils au lieu de les étendre. L'extension de l'orteil peut indiquer une lésion de la voie pyramidale de la moelle épinière, qui est responsable du contrôle des mouvements volontaires.

Stealth BioTherapeutics rejoint la Rare Disease Company Coalition

8 juillet 2021

Stealth BioTherapeutics Corp, une société de biotechnologie a rejoint la Rare Disease Company Coalition, une alliance de sociétés des sciences de la vie engagées à découvrir, développer et fournir des traitements contre les maladies rares aux patients qu'ils servent collectivement.

[...] La Coalition s'engagera avec les parties prenantes politiques pour plaider en faveur de politiques et de réglementations en matière de médicaments et de soins de santé actuellement en discussion, y compris la tarification des médicaments sur ordonnance, afin de souligner les conséquences que la législation générale peut avoir sur l'innovation continue pour les traitements des maladies rares. […] 

Stealth BioTherapeutics Corp est une société de biotechnologie au stade clinique axée sur la découverte, le développement et la commercialisation de nouvelles thérapies pour les maladies impliquant un dysfonctionnement mitochondrial. Les mitochondries, présentes dans presque toutes les cellules du corps, sont la principale source de production d'énergie du corps et sont essentielles au fonctionnement normal des organes. Les mitochondries dysfonctionnelles caractérisent un certain nombre de maladies génétiques rares et sont impliquées dans de nombreuses maladies courantes liées à l'âge, impliquant généralement des systèmes d'organes à forte demande énergétique tels que le cœur, les yeux et le cerveau. Le produit candidat principal, l'élamiprétide, aurait le potentiel de traiter à la fois les cardiomyopathies métaboliques rares, telles que la dystrophie musculaire de Barth, de Duchenne et l'ataxie de Friedreich, les maladies mitochondriales rares entraînant des mutations de l'ADN nucléaire, ainsi que les maladies ophtalmiques entraînant un dysfonctionnement mitochondrial, telles que la sécheresse dégénérescence maculaire liée à l'âge et neuropathie optique héréditaire de Leber. Ce candidat est au stade clinique de deuxième génération, SBT-272, et ainsi qu’une nouvelle série de petites molécules, SBT-550, pour des indications de maladies neurologiques rares à la suite de données précliniques prometteuses. Une plate-forme travaille pour identifier de nouveaux composés ciblés sur les mitochondries qui peuvent être nommés comme produits candidats thérapeutiques ou utilisés comme vecteurs ciblés sur les mitochondries pour fournir d'autres composés aux mitochondries. En savoir plus ...

Identifier le traitement le plus puissant et le plus efficace de l'ataxie de Friedreich

6 juillet 2021 publié par Dr Mark Pook de l’université Brunel de Londres

Ce projet vise à identifier les médicaments connus les plus puissants et les plus efficaces pour étudier le traitement de la maladie héréditaire, l'ataxie de Friedreich, motivant la pharma à financer davantage d'essais cliniques. Ce projet de collaboration internationale entre les laboratoires Cortopassi, Giunti et Pook vise à tester un certain nombre de composés médicamenteux à action différente afin d'identifier les médicaments connus les plus puissants et les plus efficaces pour lutter contre l'AF. En savoir plus ...

Essais cliniques : l'inaction des régulateurs a laissé le registre de l'UE « truffé de données inexactes et manquantes »

6 juillet 2021 publié par www.bmj.com 

Près de 6 000 résultats d'essais cliniques sont actuellement manquants dans le registre européen des essais, malgré les règles de transparence obligeant les pays à télécharger les résultats dans les 12 mois suivant la fin de l'essai, selon un rapport.

Des chercheurs de l'Université d'Oxford ont déclaré que les résultats montrent que les régulateurs des médicaments dans les 14 pays européens inclus dans le rapport n'ont pas réussi à garantir que les données importantes sur les nouveaux médicaments et vaccins soient rapidement et systématiquement rendues publiques. Le rapport, publié le 5 juillet, a révélé que les écarts les plus importants se trouvaient en Italie (1221 résultats manquants), en Espagne (884), aux Pays-Bas (839), en France (698) et en Allemagne (554). En savoir plus ...

Une chercheuse et professeure agrégée australienne reçoit un financement pour ses travaux sur les cellules souches comme traitement de l'AF

2 juillet 2021 

La professeure agrégée Mirella Dottori, chercheuse à l'Université australienne de Wollongong recevra 982 861 $ sur trois ans du Fonds futur de la recherche médicale (MRFF) et du Conseil national de la recherche sur la santé et la recherche médicale (NHMRC) pour ses recherches fondées sur le traitement de l'ataxie de Friedreich . [...] La subvention comprend des collaborateurs de l'Institut de recherche médicale pour enfants de Westmead Hospital, Sydney, l'Institut de recherche pour enfants de Murdoch et l'Institut de recherche médicale de St Vincent à Melbourne, à l'Université de Melbourne et au Conseil de l'Institut de recherche médicale du Queensland. 

L'AF affecte des centaines d'Australiens. Il n'existe actuellement aucun remède et les options pour traiter les symptômes sont limitées. "La cause de l'AF est due à des mutations dans un gène appelé frataxine, qui joue un rôle important dans le maintien de la santé cellulaire", a déclaré la professeure agrégée Dottori. "Les personnes souffrant d'AF ne fabriquent pas suffisamment de frataxine dans leur corps, ce qui a un impact sur de nombreux tissus, en particulier dans le système nerveux et le cœur."

La recherche dirigée par la professeure agrégée Dottori est une première approche mondiale pour faire progresser les technologies actuelles de thérapie génique pour traiter l'AF. "Cette recherche utilise des cellules souches comme plate-forme pour développer une approche de thérapie génique optimale pour traiter l'AF", a déclaré le professeur agrégé Dottori.  "La thérapie génique utilise des virus génétiquement modifiés et très sûrs pour administrer des gènes, des protéines ou des médicaments au corps en tant que thérapie. Nous utiliserons des cellules souches de patients AF pour fabriquer des nerfs et des cellules cardiaques « dans le plat », qui seront utilisés pour cribler les virus de thérapie génique afin de déterminer le virus optimal pour délivrer la frataxine. "

Alors que les essais cliniques de thérapie génique pour le traitement ont commencé aux États-Unis, l'équipe de recherche croit qu'il existe des moyens plus efficaces de le faire, ce qui préserverait les autres tissus lors du traitement, y compris le foie. En savoir plus ... 

Début du cycle d'investissement Biointaxis avec Capital Cell

17 juin 2021 

Biointaxis est une entreprise dérivée de la biotechnologie issue de l'institut de recherche allemand Trias i Pujol (IGTP) et du groupe pharmaceutique multinational Gentec S.A. en 2018 établi sur le campus de Can Ruti à Badalona.

Biointaxis veut apporter le médicament de thérapie génique BTX-101 qui a démontré d'excellents profils d'innocuité et d'efficacité dans 2 modèles murins de la maladie, un chronique et un aigu, au traitement curatif de l'ataxie de Friedreich. Avec ce cycle d'investissement, Biointaxis et Capital Cell démontreront une sécurité et une biodistribution adéquates chez les primates pour demander l'autorisation de l'Agence européenne des médicaments pour la phase clinique chez les patients ataxiques.

Cette thérapie génique développée par Biointaxis permettrait de ramener le corps à exprimer des niveaux normaux de frataxine humaine, ce qui ferait reculer à la fois les dommages neurologiques (récupérant ainsi la mobilité, la vue et l’oreille) et les dommages cardiologiques.  En savoir plus ...

Rôle pathogène pour l'activité de l'histone H3 cuivre réductase dans un modèle de levure de l'AF

14 juin 2021 

Les perturbations des amas fer-soufre (Fe-S), cofacteurs essentiels pour une large gamme de protéines, provoquent des défauts cellulaires généralisés entraînant des maladies humaines. Les ions cuivreux (Cu1+) sont une source sous-estimée de dommages aux amas Fe-S. Étant donné que l'histone H3 produit enzymatiquement du Cu1+ pour soutenir les fonctions dépendantes du cuivre, nous nous sommes demandé si cette activité pouvait devenir préjudiciable aux clusters Fe-S. Nous rapportons ici que la toxicité Cu1+ induite par l'histone H3 est un déterminant majeur du quotient cellulaire Fe-S. Un approvisionnement insuffisant en grappes Fe-S, dû soit à un assemblage réduit comme cela se produit dans l'AF, soit à une distribution défectueuse, provoque de graves défauts métaboliques et de croissance chez S. cerevisiae. La diminution de l'abondance de Cu1+, par l'atténuation de l'activité de l'histone cuivrique réductase ou l'épuisement du cuivre cellulaire total, a restauré le métabolisme et la croissance dépendant des grappes Fe-S. Ces résultats révèlent une nouvelle interaction entre la chromatine et les mitochondries dans l'homéostasie des clusters Fe-S, et un rôle pathogène potentiel pour l'activité enzymatique des histones et Cu1+ dans les maladies avec dysfonctionnement des clusters Fe-S. En savoir plus ...

Cécité et surdité, un phénotype extrême dans l'AF

10 juin 2021 - Source

Une perte de vision sévère et une surdité extrême ont été décrites chez très peu de patients atteints d'AF. Une longue durée, une maladie grave et de grands allèles étendus peuvent expliquer un phénotype aussi extrême; néanmoins, le rôle des facteurs en tant que gènes modificateurs justifie une enquête plus approfondie dans ce sous-ensemble de patients. 

Essai clinique du calcitriol en prévision pour évaluer son potentiel de traitement de l'AF

06 juin 2021 

Un essai clinique espagnol pourrait valider l'utilisation du calcitriol, la forme active de la vitamine D, pour traiter l'AF, comme proposé par le groupe Biochimie du stress oxydatif de l'Institut de recherche biomédicale de Lleida (IRBLleida) et de l'Université de Lleida (UdL). Leurs recherches sont à la base de cet essai qui sera réalisé par l'Unité d'ataxie de l'hôpital Josep Trueta de Gérone et l'hôpital Santa Caterina du Parc Hospitalari Martí i Julià de Salt en collaboration avec l'Institut de recherche en biomédecine de Gérone (IDIBGI ). En savoir plus ...

Présentation clinique et résultats de la cardiomyopathie hypertrophique infantile associée à l'AF

08 juin 2021 publié par Thomas Rance et Gabrielle Norrish

La cardiomyopathie hypertrophique (HCM en anglais) est une manifestation courante et un important prédicteur de morbidité et de mortalité chez les enfants atteints d'ataxie de Friedreich (FA en anglais). La HCM est présente chez jusqu'à 85 % des patients AF, mais malgré cela, le spectre clinique et le phénotype sont mal décrits chez les enfants. Cela a des implications importantes pour le suivi et la gestion à long terme des enfants atteints de cette maladie.

Le but de cette étude était de décrire les caractéristiques cliniques et les résultats d'une cohorte bien caractérisée d'enfants atteints de FA-HCM au Royaume-Uni (RU) sur quatre décennies.

Méthode : Les données démographiques et cliniques de tous les enfants (âgés de moins de 18 ans) diagnostiqués avec FA-HCM entre 1980 et 2017 ont été recueillies rétrospectivement dans 11 des 13 centres de cardiologie pédiatrique du Royaume-Uni.

Conclusion : Cette étude nationale au Royaume-Uni de FA-HCM chez l'enfant est la plus grande cohorte signalée à ce jour et décrit une prévalence élevée d'arythmies auriculaires et une progression précoce vers une maladie en phase terminale. La mortalité globale est similaire à celle rapportée dans les HCM infantiles non syndromiques, mais aucun patient n'est décédé subitement. En savoir plus ...

Coexistence de la tyrosinémie et de l'AF chez une patiente traitée par transplantation hépatique

06 juin 2021 publié par Diya Cherian, Kimberly Schadt, Courtney Park, Stephanie Veasey, David Goldberg et David Lynch

La  tyrosinémie est une maladie génétique autosomique récessive (comme l'AF), venant des perturbations du catabolisme de la tyrosine reflétant un déficit en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH). Cela conduit à un excès d'intermédiaires toxiques et de sous-produits du métabolisme de la tyrosine. Il existe trois types de tyrosinémie classés selon leur gravité. La tyrosinémie de type 1 (HT1) commence souvent dans les premiers mois suivant la naissance. Ces personnes développent plus tard une neuropathie périphérique et un déclin de la fonction respiratoire. Au fil du temps, HT1 peut entraîner des maladies du foie et des reins et augmente la probabilité de carcinome hépatocellulaire (CHC). Sans intervention, HT1 peut s'avérer fatale en moins d'une décennie. La nitisinone (NTBC) est utilisée pour gérer la progression par inhibition de l'enzyme FAH, qui bloque la production de métabolites toxiques. L'utilisation de NTBC augmente le niveau de tyrosine plasmatique; par conséquent, le médicament doit être associé à un régime pauvre en phénylalanine et en tyrosine pour éviter la toxicité.

L’étude s’intéresse à une jeune femme avec la double pathologie HT1 et AF, pour étudier les interactions possibles entre HT1 et AF, ainsi que son traitement par transplantation hépatique.

[…] La combinaison AF et HTI chez cette patiente donne un aperçu sur le traitement des troubles coexistant avec AF et illustre un cas de transplantation d'organes réussi, non lié à l'AF. […] De plus, comme son évolution avec l’AF a été plus lente que celle de ses frères, ce cas suggère que la présence d'anomalies du métabolisme de la tyrosine et leur traitement n'aggravent pas l'évolution de l’AF. En savoir plus ...

Sauvetage du phénotype neurologique central et périphérique de l'AF par voie intraveineuse

05 juin 2021 - Source

L'étude concerne des compositions et des méthodes de traitement de l'AF à l'aide d'un virus adéno-associé (AAV) pour administrer des agents thérapeutiques.

Sécurité et efficacité de la greffe de cellules souches en AF 

31 mai 2021 - Source

L'équipe rapporte trois cas d'AF traités avec quatre transplantations allogéniques consécutives de CSM* dérivés du cordon ombilical avec un intervalle de 30 jours, selon les approbations réglementaires par patient pour la thérapie cellulaire avancée. Les cas ont été suivis après le traitement au moyen de l'effet thérapeutique du traitement cellulaire en atténuant les résultats neurologiques et les paramètres d'expression génique. Des résultats prometteurs en matière d'innocuité et d'efficacité, suivis de près, ont démontré que ce traitement par CSM pour l'AF pourrait avoir un effet positif sur les résultats cliniques causés par le défaut de cette maladie génétique. 

*Pour comprendre : les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont un exemple de tissus ou de cellules souches adultes multipotentes, ce qui signifie qu’elles peuvent produire plus d’un type de cellule spécialisée du corps, mais pas tous les types. 

Thérapie génique notamment dans les troubles neurodégénératifs

30 mai 2021 publié par Odiba AS, Okoro NO, Durojaye OA et Wu Y. 

Les outils de biologie moléculaire et de biotechnologie sont restés des éléments importants de la thérapie génique. L'édition / modification génique (remplacement, insertion et suppression) caractérise largement ce domaine des sciences biologiques. L'idée de la thérapie génique a été mise en œuvre cliniquement il y a environ 30 ans comme alternative aux limites de la pharmacothérapie. Environ 3 000 essais cliniques connus sont enregistrés. Certaines limitations sont associées à la thérapie génique; et par conséquent, la nécessité d'améliorer les stratégies actuelles. Cela a abouti à des outils sophistiqués utilisant des vecteurs viraux et non viraux. Bien que la plupart des études de thérapie génique soient dirigées vers le cancer dans le monde, d'autres domaines de maladies notables nécessitent une approche de thérapie génique et ceux-ci comprennent les troubles de l'immunodéficience primaire (PIDs = primary immunodeficiency disorders en Anglais), l'hémoglobine, l'hémophilie B, les troubles oculaires et neurodégénératifs. En savoir plus ... 

Dysfonctionnement mitochondrial et métabolique dans l'AF

29 mai 2021 publié par David R. Lynch et Garrett Farmer

L'AF est un trouble récessif résultant d'une déficience relative de la protéine mitochondriale frataxine. La frataxine fonctionne dans le processus de synthèse des grappes fer-soufre (Fe-S). Cette étude met à jour certains des processus en aval de la carence en frataxine qui peuvent médier la physiopathologie. Sur la base de modèles cellulaires, de modèles in vivo et d'observations de patients, la ferroptose peut jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de l'AF ainsi que l'épuisement des réserves d'antioxydants et des anomalies de la biogenèse mitochondriale. 

Les essais cliniques en cours avec des inhibiteurs de la ferroptose et des activateurs du facteur 2 (Nrf2) liés au facteur nucléaire érythroïde 2 ciblent désormais chacun de ces processus. En outre, une meilleure compréhension des événements mitochondriaux dans l'AF peut permettre le développement d'une méthodologie d'imagerie améliorée pour évaluer le trouble. Bien qu'elles ne soient pas techniquement réalisables à l'heure actuelle, les approches d'imagerie métabolique peuvent fournir une méthodologie directe pour comprendre les changements mitochondriaux se produisant dans l'AF et fournir une méthodologie pour surveiller les essais à venir de restauration de la frataxine. En savoir plus ...

La carence en amas fer-soufre, qui régule l'homéostasie du fer, peut être détectée

27 mai 2021 

Les niveaux de fer intracellulaire sont strictement régulés pour soutenir l'homéostasie* et éviter la production de ROS. La perte de synthèse d’amas fer-soufre (ISC) peut augmenter la charge en fer et favoriser la ferroptose*. Les protéines de liaison aux éléments sensibles au fer IRP1 et IRP2 régulent post-transcriptionnellement l'homéostasie du fer. La liaison de l'IRP1 aux ARNm cibles est régulée de manière compétitive par l'occupation ISC. Cependant, on pense que l'IRP2 est principalement régulé au niveau de la protéine via la dégradation médiée par l'ubiquitine ligase FBXL5 de l'E3. Les scientifiques montrent que la suppression de la synthèse ISC peut activer IRP2 et favoriser la sensibilité à la ferroptose via un mécanisme précédemment non identifié. Aux concentrations de O2 au niveau des tissus, le déficit en ISC améliore la liaison de l'IRP2 aux ARNm cibles indépendamment de l'IRP1, du FBXL5 et des changements du niveau de protéine IRP2. La suppression de l'IRP1 et de l'IRP2 abolit la réponse de manque de fer, empêchant son activation par l'inhibition de la synthèse d'ISC. Ces découvertes éclaireront les stratégies de manipulation de la sensibilité de la ferroptose et aideront à éclairer le mécanisme sous-jacent des troubles de la biosynthèse des ISC, tels que l'ataxie de Friedreich. En savoir plus ...

Pour comprendre les termes * voir notre lexique

Utilisation de la vidéo pour les échelles d'évaluation FARS et SARA

19 mai 2021 publié par Leire Manrique, Antonio Sánchez-Rodríguez, Ana L. Pelayo-Negro, Marc Corral-Juan, Antoni Matilla-Dueñas et Jon Infante

L'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (FARS) et l'échelle d'évaluation de l'ataxie (SARA) sont des échelles d'évaluation neurologique couramment utilisées dans lAF. L'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (mFARS) a été acceptée comme mesure de résultat appropriée pour les essais cliniques. La pandémie de COVID-19 a limitée les interactions imposant la distanciation sociale y compris dans les études et essais cliniques. Le but de cette étude était de déterminer la validité de la réalisation des mFARS et SARA par vidéo.

Méthode : Les personnes ayant eu le mFARS réalisé en présentiel au cours des 6 mois précédents ont été invitées à participer assistés par un soignant. Les mFARS et SARA ont ensuite été réalisés par vidéo. Les différences entre les scores en face à face et vidéo des 19 participants et la fiabilité entre les scores obtenus entre les deux méthodes ont été examinés.

Conclusion : Une excellente fiabilité test-retest a été démontrée dans la majorité des sections mFARS et dans les scores totaux mFARS et SARA, ce qui suggère que la vidéo est une méthode valide pour réaliser ces échelles. Cette méthode permet d'inclure les participants qui ne peuvent pas se rendre sur les sites d'étude. Une plus grande cohorte sera nécessaire pour valider davantage l'utilisation de la vidéo mFARS et SARA pour les études futures. En savoir plus ...

Corrélation du métabolisme de l’acide rétinoïque avec la cardiomyopathie dans l’AF

14 mai 2021 - Source

Parmi les 62 échantillons de fibroblastes (44 AF et 18 contrôles) analysés, 30 protéines / phosphoprotéines ont été significativement modifiées dans les fibroblastes AF par rapport aux cellules témoins (p <0,05), représentant principalement des molécules de signalisation et des enzymes métaboliques. Comme prévu, la frataxine (FXN) a été considérablement régulée à la baisse dans les échantillons de l’AF, servant ainsi de contrôle interne pour l'intégrité du test. Des analyses bio-informatiques approfondies ont été menées pour corréler les protéines exprimées de manière différentielle avec les paramètres critiques de la maladie [...]

En outre, les données ont révélé des défauts dans la voie du métabolisme de l'acide rétinoïque (RA) dans les échantillons de l’AF. De plus, l'expression d'ALDH1A3 différait significativement entre les cohortes AF positives et négatives pour la cardiomyopathie, démontrant que des métabolites tels que le rétinol, le rétinien ou la PR pourraient devenir des biomarqueurs prédictifs potentiels de la présentation cardiaque dans l’AF. 

Caractérisation de la scoliose dans l’AF via une grande cohorte hétérogène

06 mai 2021 - Source

Plus de 90% des patients AF précoces ou typiques (selon l'âge d'apparition) ont développé une scoliose intermédiaire à sévère, tandis que les patients avec un début plus tardif (après 14 ans) avaient une prévalence de scoliose nulle ou bien inférieure. Le diagnostic de la scoliose survient au début de l'ataxie et dans de rares cas même avant cela. Une progression majeure suit tout au long de la phase de croissance et de la puberté, conduisant à la nécessité d'une intervention chirurgicale chez plus de 50% des individus du sous-groupe le plus sévère. Les patients les plus jeunes semblent retarder la chirurgie jusqu'à la fin de la période de croissance, conduisant à une progression supplémentaire avant l'intervention chirurgicale. L'âge d'apparition de l’AF avant ou après avoir atteint 15 ans séparait nettement l'incidence et la progression sévères et relativement légères de la scoliose. 

Fragmentation mitochondriale inverse du peptide dépendant de Drp1

07 mai 2021 - Source

Cet article démontre que la carence en frataxine provoque une fragmentation mitochondriale excessive qui dépend de l'activité Drp1 dans les modèles cellulaires d'AF. L'inhibition de Drp1 par le petit peptide TAT-P110 inverse la fragmentation mitochondriale mais diminue également les niveaux d'ATP dans les fibroblastes de frataxine-knockdown et les fibroblastes de patients ataxiques, suggérant que la fragmentation peut fournir une voie homéostatique pour maintenir les niveaux d'ATP cellulaire.

Le composé de stabilisation de la cardiolipine SS-31 inverse la fragmentation de la même manière par un mécanisme dépendant de Drp1, mais il n'affecte pas les niveaux d'ATP. La combinaison de TAT-P110 et SS-31 n'affecte pas les fibroblastes des patients AF différemment du SS-31 seul, ce qui suggère que les deux médicaments agissent par la même voie mais diffèrent dans leur capacité à modifier l'homéostasie mitochondriale. En abordant les stratégies thérapeutiques potentielles pour l’AF, un critère important pour les composés qui améliorent la bioénergie devrait être de le faire sans nuire à la réponse homéostatique de la fragmentation mitochondriale. 

AavantiBio et Catalent s'associent pour traiter les maladies génétiques rares

27 avril 2021 

AavantiBio, une société de thérapie génique axée sur la transformation de la vie des patients atteints de maladies génétiques rares, et Catalent, le principal fournisseur mondial de technologies d'administration avancées, de solutions de développement et de fabrication pour les médicaments, les produits biologiques, les thérapies cellulaires et géniques et les produits de santé grand public, a annoncé aujourd'hui un partenariat pour soutenir le développement et la fabrication des thérapies géniques d'AavantiBio, y compris son programme principal dans l'ataxie de Friedreich (AF). En savoir plus ...

Une carence en frataxine favorise la sénescence endothéliale dans l'hypertension pulmonaire

27 avril 2021 publié par 21 chercheurs

La régulation dynamique des pathophénotypes endothéliaux dans l'hypertension pulmonaire (PH) reste indéfinie. La sénescence cellulaire est liée au PH avec des shunts intracardiaques; cependant, sa régulation à travers les sous-types de PH est inconnue. Puisque la carence endothéliale des grappes de fer-soufre (Fe-S) est pathogène dans le PH, l'équipe a émis l'hypothèse que la frataxine (FXN) contrôle la sénescence endothéliale. Une sous-population endothéliale dans les poumons de rongeurs et de patients à travers les sous-types de PH a présenté une réduction de FXN et une sénescence élevée. 

In vitro, une carence en FXN hypoxique et inflammatoire a abrogé l'activité des polymérases endothéliales contenant du Fe-S, favorisant le stress de réplication, la réponse aux dommages à l'ADN et la sénescence. Cela a également été observé dans les cellules endothéliales dérivées de cellules souches de l'AF, une maladie génétique de déficit en FXN, d'ataxie et de cardiomyopathie, souvent avec PH. In vivo, la sénescence dépendante du déficit en FXN a conduit à l'inflammation des vaisseaux, au remodelage et au PH, tandis que l'élimination pharmacologique des cellules sénescentes chez les rongeurs déficients en Fxn a amélioré le PH. 

Ces données offrent un modèle de biologie endothéliale dans le PH, où le déficit en FXN génère une sous-population endothéliale sénescente, favorisant les signaux vasculaires inflammatoires et prolifératifs dans d'autres cellules pour conduire la maladie. Ces résultats établissent également une étiologie endothéliale de la PH dans les AF et les maladies du cœur gauche et soutiennent le développement thérapeutique de médicaments sénolytiques*, inversant les effets de la carence en Fe-S dans les sous-types de PH. En savoir plus ...

*Les médicaments sénolytiques ciblent ce processus dans lequel les cellules endommagées ou vieillissantes persistent et deviennent toxiques pour les cellules qui les entourent. 

Les modifications structurelles du cerveau dépendent de la gravité de la maladie 

15 avril 2021 - Source

Les personnes atteintes d'AF avaient un taux de perte de volume de substance blanche plus élevé que les témoins dans les pédoncules cérébelleux supérieurs et les régions cérébrales péri-thalamiques / postérieures droites, et une plus grande réduction de la gyrification du cortex moteur primaire gauche. Une plus grande perte de volume de substance blanche cérébelleuse / tronc cérébral et une perte de gyrification prémotrice dorsale droite ont été observées chez les individus présentant des symptômes neurologiques moins graves au temps 1. Inversement, une atrophie cérébrale et des modifications de la diffusivité axiale ont été observées chez les individus présentant des symptômes plus graves du temps 1. La progression de la diffusivité radiale était plus prononcée chez les individus dont la maladie avait débuté plus tôt. Une plus grande perte de gyrification prémotrice ventrale droite était corrélée à une plus grande progression neurologique. 

*la gyrification est le plissement cortical qui permet le développement de la connectivité cérébrale lors du développement du foetus. 

Le mécanisme cardioprotecteur des séléniures de phénylaminoéthyle (PAESe)

12 avril 2021 - Source

Les scientifiques ont démontré mécaniquement que la DOX entrave la stabilité de la protéine de biogenèse de cluster fer-soufre frataxine (FXN) (0,5 fois), entraînant une augmentation de l'accumulation de fer libre mitochondrial (2,5 fois) et une activité aconitase réduite (0,4 fois). Leurs résultats indiquent en outre que PAESe a empêché la réduction des niveaux de FXN et l'élévation consécutive des niveaux de fer libre mitochondrial. 

Etude des altérations biochimiques dans un nouveau modèle murin d'AF

05 avril 2021 - Source

L’étude a caractérisé un nouveau modèle murin d'AF (FXNI151F) basé sur une mutation ponctuelle pathologique (I154F) présente chez certains patients AF. Ces souris présentent des taux de frataxine très faibles dans tous les tissus et des déficits neurologiques ressemblant à ceux observés chez les patients AF. L’équipe a observé une diminution de la teneur en composants des complexes OXPHOS I et II, une diminution de l'activité aconitase et des altérations des défenses antioxydantes. Fait remarquable, ces altérations biochimiques précèdent l'apparition de symptômes neurologiques et présentent un profil différent dans le cœur et le cerveau ou le cervelet. La souris FXNI151F est un excellent outil pour analyser les conséquences d'une carence en frataxine dans différents tissus et pour tester de nouvelles thérapies. 

Activité protectrice contre le stress oxydatif

01 avril 2021 - Source

Une série de 5 - [(1H-indol-3-yl) méthyl] -1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -thiones a été synthétisée dans cette étude. La substitution méthyle sur le cycle indole et la substitution propyle, butyle ou benzyle sur les composés possédant un groupe sulfhydryle se sont révélées protéger les fibroblastes d'ataxie de Friedreich contre le stress oxydatif induit chimiquement. Deux des composés actifs ont également augmenté de manière reproductible la survie de Caenorhabditis elegans exposé au stress oxydatif induit par le juglon*. 

Pour comprendre, d’après Wikipédia, le juglon ou juglone ou juglandine est un composé aromatique de formule moléculaire C10H6O3. On le trouve naturellement dans les feuilles, racines et écorce des plantes de la famille des Juglandaceae, et particulièrement dans le noyer noir, mais également dans des Fabaceae et particulièrement dans Caesalpinia sappan. La molécule est utilisée en dermatologie car elle est antiseptique et astringente, kératinisante et analgésique, bref elle soigne les inflammations de la peau comme l’eczéma, le psoriasis ou l’impétigo, en ôtant la douleur et en éloignant les microbes.

Les chercheurs sur les maladies rares font face à des obstacles uniques : le Minoryx

29 mars 2021 publié par Jenni Spinner

Un représentant du cabinet spécialisé dans les maladies rares décrit les obstacles uniques de la recherche sur les maladies orphelines du SNC et comment les professionnels peuvent les surmonter. En savoir plus ...

Évaluation des effets du calcitriol sur les symptômes neurologiques 

18 mars 2021

Cette nouvelle étude clinique espagnole vise à évaluer l'effet du Calcitriol sur la fonction neurologique des patients atteints d'AF.  Il s'agira aussi d'évaluer la sécurité et le risque d'hypercalcémie avec le traitement à faible dose de Calcitriol (0,25 mcg de Calcitriol toutes les 24 h) chez les patients. L'évaluation consistera à mesurer le changement des niveaux de frataxine pendant le traitement, y compris dans les activités de la vie quotidienne pour mesurer l'impact sur la qualité de vie des patients.  Le nombre de participants nécessaires pour terminer l'essai est de 20, âgés de 16 ans à 65 ans. L'étude se déroulera pendant un an, auprès de l'hôpital Santa Caterina / Parc Martí i Julià, Salt, Espagne, 17190, en savoir plus sur le site https://clinicaltrials.gov/ 

Design Therapeutics prévoit des essais cliniques de thérapie génique en 2022

12 mars 2021

La société biopharmaceutique est pionnière au stade préclinique de nouveaux candidats thérapeutiques à petites molécules, appelés chimères ciblées sur le gène (GeneTAC), qui sont conçus pour modifier la maladie et cibler la cause sous-jacente des maladies héréditaires d'expansion répétée des nucléotides, dont il existe plus de 40 maladies dégénératives débilitantes. Dans les études précliniques de leur principal programme, les scientifiques ont observé une restauration des niveaux de frataxine (FXN) dans des cellules de patients atteints d'AF à l'aide des FA GeneTAC®. Les équipes prévoient de lancer des essais cliniques avec le produit candidat principal chez des patients AF afin d'évaluer son innocuité, sa pharmacocinétique et son effet sur les taux de FXN d'ici le premier semestre 2022, sous réserve de l'obtention d'une autorisation réglementaire pour procéder aux essais cliniques. En savoir plus ...

Cardiomyopathie de l'AF, méthodes modernes de diagnostic

10 mars 2021 - Source 

La base du tableau clinique de la maladie de Friedreich est l'ataxie de nature mixte (sensible et cérébelleuse). La progression régulière et graduelle des symptômes neurologiques affecte de manière significative la qualité de vie des patients et est le plus souvent la principale raison de consulter un médecin. Cependant, le pronostic est principalement dû à l'implication du tissu cardiaque dans le processus pathologique. [...] Le but de cette revue est de fournir des informations sur les méthodes modernes de diagnostic des lésions myocardiques à différents stades de l'AF. 

2020

Électrocardiogramme : un critère de substitution à court terme pour l'efficacité du traitement

06 novembre 2020 - Source

L’équipe décrit le cas d'un patient de 21 ans atteint d'AF en fauteuil roulant, avec une atteinte cardiaque initiale et des caractéristiques électrocardiographiques caractérisées par une onde T négative liée au traitement à la thiamine et des variations de l'intervalle QTc. Les chercheurs discutent de la physiopathologie plausible et des implications potentielles du rôle de l'ECG en tant que marqueur intermédiaire de la réponse au traitement dans de futurs essais cliniques portant sur des patients atteints d'AF. [...]

En conclusion, ils soulignent l'association proéminente entre les caractéristiques électrocardiographiques de repolarisation ventriculaire et le traitement à la thiamine chez un jeune patient atteint d'AF avec atteinte cardiaque initiale. Bien que la littérature scientifique précédente n'ait montré aucune corrélation stricte entre les résultats de l'ECG et la progression de la maladie sur une longue échelle, cela impliquerait de toute façon un rôle dans l'évaluation de la régulation du métabolisme cardiaque et la réduction de la dispersion de la repolarisation ventriculaire en fonction de l'implication de la maladie cardiaque. Ils suggèrent que les variations électrocardiographiques de repolarisation ventriculaire doivent être étudiées en profondeur dans d'autres études en tant que marqueur intermédiaire et objectif plausible de la réponse au traitement dans les essais cliniques portant sur des patients atteints d'AF à un stade précoce. 

L'Afaf subventionne les recherches sur le potentiel thérapeutique du calcitriol

23 octobre 2020 - Source

L'Association française d'ataxie de Friedreich (Afaf) a renouvelé l'aide de 25 000€ au Groupe de recherche en biochimie du stress oxydatif de l'Institut de recherche biomédicale de Lleida (IRBLleida) et de l'Université de Lleida (UdL) pour valider le potentiel thérapeutique du calcitriol, la forme active de la vitamine D, pour évaluer ces effets positifs sur les neurones et cardiomyocytes déficients en frataxine. 

Sarepta, poursuivant sa poussée de thérapie génique, participe au lancement d'une startup

22 octobre 2020 -  Source 

Sarepta Therapeutics a lancé une startup axée sur le développement de thérapies géniques pour les maladies rares AavantiBio. Sarepta est surtout connu pour sa plate-forme technologique d'ARN, qui a conduit à deux médicaments approuvés mais controversés pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Sarepta est également investi dans la thérapie génique, ayant développé plus de deux douzaines de traitements expérimentaux, dont six ont atteint les tests sur l'homme. AavantiBio rejoint la recherche d'une thérapie génique pour traiter l'AF.

L'inhibition de l'histone méthyltransférase SUV4-20 H1 augmente l'expression de la frataxine 

14 octobre 2020 - Source

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que la méthylation des histones est importante dans la régulation de l'expression de FXN et mettent en évidence SUV4-20 H1 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour l’AF. 

Fonction sexuelle, relations intimes et ataxie de Friedreich

13 octobre 2020 publié par Louise A. Corben, Mireille M. Hermans, Alice Marks, Louise M. Crowe & Martin B. Delatyck

Cette étude par questionnaire anonyme a confirmé que l’AF a un impact sur le fonctionnement sexuel, la satisfaction sexuelle et la capacité à nouer des relations intimes. 119 adultes atteints de l’AF ont participé, dont 107 ont signalé une activité sexuelle actuelle ou antérieure. Une dysfonction érectile a été signalée chez 57% (20/35) des hommes, une lubrification vaginale inadéquate interférant avec la réactivité sexuelle a été signalée chez 57,7% (26/45) des femmes et 47% (51/107) ont rapporté une sensation génitale réduite. En outre, 88% (94/107) ont signalé des problèmes à bouger leur corps pendant l'activité sexuelle et 73% (78/107) ont signalé une perte de confiance en leur sexualité en raison de la FRDA. Une relation négative significative a été montrée entre le plus jeune âge d'apparition de la maladie et le dysfonctionnement sexuel.

Comprendre la nature et l'étendue du dysfonctionnement sexuel est essentiel pour élaborer des interventions et des recommandations conçues pour améliorer la fonction sexuelle, la sexualité et les relations intimes des personnes atteintes de l’AF. En savoir plus ...

Sensibilité des indicateurs de neuroimagerie dans la surveillance des effets du traitement à l’interféron gamma dans l’AF

09 octobre 2020 publié par 14 chercheurs dans Frontiers of neuroscience

L'imagerie IRM avancée (imagerie du tenseur de diffusion, DTI; IRM fonctionnelle, IRMf; et IRMf au repos, rs-fMRI) et l'imagerie rétinienne (tomographie par cohérence optique, OCT) ont été testées longitudinalement dans un petit groupe de patients atteints d'ataxie de Friedreich participant à une -Essai clinique de label testant la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 6 mois par interféron gamma. Les données préliminaires encouragent l'utilisation de l'IRM, en particulier l'IRMf, comme méthode non invasive pour surveiller la réponse au traitement dans le FRDA et pour mieux comprendre la physiologie derrière les effets observés induits par le traitement. En savoir plus ...  

Décryptage du mécanisme d'activation de la frataxine 

08 octobre 2020 publié par Shachin Patra, Cheng-Wei Lin, Manas K. Ghosh, Steven M. Havens, Seth A. Cory, David H. Russell, David P. Barondeau

Les clusters fer-soufre (Fe-S) jouent un rôle clé dans de nombreux processus biochimiques et sont essentiels pour la plupart des formes de vie. Malgré les récents progrès mécanistes dans la compréhension de la voie de biosynthèse des grappes Fe-S, des questions critiques restent non résolues. Bien que NFS1 humain et E. coli IscS partagent une identité de séquence d'environ 60%, NFS1 présente une faible activité et nécessite une activation par la protéine frataxine (FXN) pour une fonction in vivo. De manière surprenante, les structures du complexe humain révèlent trois structures quaternaires distinctes avec une forme présentant les mêmes interactions de sous-unités que IscS. Un modèle de commutateur architectural a été proposé dans lequel les interactions perdues de façon évolutive entre les sous-unités NFS1 entraînent la formation d'architectures à faible activité. La liaison FXN compense ces interactions perdues et facilite un réarrangement des sous-unités pour activer le complexe. [...] Dans l'ensemble, ces études indiquent qu'un affaiblissement de l'interface homodimérique était un développement clé au cours de l'évolution du système eucaryote et fournissent de nouvelles informations sur le rôle du FXN. En savoir plus ...

Thérapies émergentes dans l'ataxie de Friedreich

05 octobre 2020 publié par Zesiewicz TA, Hancock J, Ghanekar SD, Kuo SH, Dohse CA, Vega J.

Les domaines couverts comprennent les thérapies passées et émergentes pour l’AF, y compris les antioxydants et les agents mitochondriaux, les activateurs du facteur 2 (Nrf2) liés au facteur 2 érythroïde dérivé du facteur nucléaire, les acides gras polyinsaturés deutérés, les chélateurs du fer, les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), les activateur de transcription (TAT) -frataxine, interféron gamma (IFNγ), érythropoïétine, resvératrol, thérapie génique et oligonucléotides antisens (ASO), entre autres. En savoir plus ...

Maladies neurodégénératives et système auditif-vestibulaire

05 octobre 2020 publié par Zesiewicz TA, Hancock J, Ghanekar SD, Kuo SH, Dohse CA, Vega J.

La maladie neurodégénérative est un terme générique désignant une gamme de troubles hétérogènes qui entraînent la perte de structure et de fonction des neurones, les éléments constitutifs du système nerveux. Les domaines couverts comprennent les thérapies passées et émergentes pour l'AF, y compris les antioxydants et les agents mitochondriaux, les activateurs du facteur 2 (Nrf2) liés au facteur 2 érythroïde dérivé du facteur nucléaire, les acides gras polyinsaturés deutérés, les chélateurs du fer, les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), les activateur de transcription (TAT) -frataxine, interféron gamma (IFNγ), érythropoïétine, resvératrol, thérapie génique et oligonucléotides antisens (ASO), entre autres. En savoir plus ...

Inhibition de la frataxine dépendante du stress oxydatif à médiation hépatocytotoxique alcoolique par ferroptose

03 octobre 2020 publié par Jingjing Liu, Hui He, Jing Wang, Xiaoping Guo, Hongkun Lin, Huimin Chen, Chunjie Jiang, Li Chen, Ping Yao et Yuhan Tang

La maladie alcoolique du foie (ALD) est l'une des maladies hépatiques graves, entraînant une morbidité et une mortalité élevées. Cependant, la frataxine, une protéine mitochondriale participant principalement à l'homéostasie du fer et au stress oxydatif, reste incertaine dans la pathogenèse de l'ALD. Dans la présente étude, le rôle de la frataxine dans l'ALD a été étudié. Cette étude a révélé que la ferroptose médiée par la frataxine contribuait à l'ALD, mettant en évidence une stratégie thérapeutique potentielle pour l'ALD. En savoir plus ...

Ataxie: l'espoir commence par la mesure

08 septembre 2020 publié par The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health  

L'équipe développera un prototype d'appareil pour mesurer l'ataxie grâce au financement reçu du programme Biomedical Translation Bridge administré par MTP Connect. Le financement de 500 000 $ a été annoncé par le ministre de la Santé australien. Le député Greg Hunt, avec l’organisation de défense américaine Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA), confirmant qu’ils correspondront à l’investissement du gouvernement.

«Bien qu'il existe de multiples traitements en développement pour les formes héréditaires d'ataxie en particulier, sans que les cliniciens ne soient en mesure de faire des mesures objectives de la maladie, il est difficile d'en comprendre l'efficacité. Nous pensons que le développement d'un appareil qui utilise des capteurs et des algorithmes sophistiqués pour évaluer la progression de l'ataxie permettra d'accélérer ces traitements », a déclaré le professeur associé Corben. En savoir plus ...

Registres de médicaments orphelins : générer des preuves ou des outils de marketing?

06 septembre 2020 publié par Carla E. M. Hollak, Sandra Sirrs, Sibren van den Berg, Vincent van der Wel, Mirjam Langeveld, Hanka Dekker, Robin Lachmann et Saco J. de Visser

Les registres de maladies indépendants pour la pré-approbation et la post-approbation de nouveaux traitements pour les maladies rares sont de plus en plus importants pour les professionnels de la santé, les patients, les régulateurs et l'industrie pharmaceutique. Les registres actuels des maladies rares pour évaluer les médicaments orphelins sont principalement mis en place et détenus par l'industrie pharmaceutique, ce qui entraîne des conflits d'intérêts inacceptables. Pour garantir l'indépendance par rapport aux intérêts commerciaux, des registres des maladies, les auteurs suggèrent qu'ils devraient être créés et tenus à jour par les professionnels de la santé et les patients. Le financement public devrait être orienté vers l'établissement précoce de registres internationaux des maladies orphelines, idéalement bien avant l'introduction de nouveaux traitements. Les organismes de réglementation devraient insister sur l'utilisation de données provenant de registres de maladies indépendants plutôt que de registres axés sur les médicaments dirigés par l'entreprise. En savoir plus ...

Broad Institute lance de nouveaux travaux d'études des troubles neuromusculaires rares dont l’AF

05 septembre 2020 publié par Leah Eisenstadt

Un nouvel effort de recherche de médicaments au Broad Institute of MIT et à Harvard vise l'ataxie de Friedreich (AF). "L'objectif de l'accélérateur d'AF est de regrouper un petit groupe de chercheurs qui apporteront le pouvoir de la génomique à cette maladie dégénérative", a déclaré Mootha, qui est également chercheur à l'Institut médical Howard Hughes et professeur de médecine à la Harvard Medical School et Hôpital général du Massachusetts.

Dans des travaux récents [...] Mootha et ses collaborateurs ont découvert que le manque d'oxygène dans les cellules, ou l'hypoxie, rajeunit les cellules dépourvues de frataxine. Excités par ces découvertes initiales dans les cellules, Mootha et ses collègues ont ensuite montré qu'un faible taux d'oxygène améliore l'ataxie, ou une mauvaise coordination, lorsque les modèles murins d'AF sont logés dans une faible teneur en oxygène. Les travaux suggèrent que l'hypoxie, ou de petites molécules qui imitent ses effets, pourraient potentiellement traiter le trouble. Mootha et son groupe poursuivront cette recherche avec le soutien de l'accélérateur d'AF; ils exploreront l'hypoxie et les schémas «inspirés de l'hypoxie» dans un modèle murin d'AF dépourvu de la protéine frataxine, et caractériseront les effets physiologiques de ces schémas.

L'accélérateur d'AF soutiendra d'autres travaux de Mootha [...]. En collaboration avec le Broad's Drug Repurposing Hub, les scientifiques vont tester des milliers de petites molécules approuvées par l’AF dans des modèles cellulaires, en plus de tester des milliers de bactéries dans le modèle de vers ronds pour leur capacité à servir de «traitement probiotique» qui peut rajeunir la frataxine des vers déficients.

En parallèle, l'accélérateur d'AF ciblera directement les racines génétiques de l'AF [...]. «Nous espérons appliquer de nouvelles technologies d’édition du génome, telles que l’édition de base et l’édition primaire, pour corriger directement les causes génétiques de l’ataxie de Friedreich» a déclaré Liu, qui est également chercheur à l'Institut médical Howard Hughes. Un élément important de l'accélérateur d'AF soutiendra des projets «catalyseurs» qui amèneraient d'autres chercheurs du Broad à explorer pourquoi, par exemple, l'AF se manifeste dans certaines cellules du corps et pas dans d'autres. En savoir plus ...

Le resvératrol pour le traitement des maladies neurologiques via la nanotechnologie

02 septembre 2020 publié par Bruno Fonseca-Santos et Marlus Chorilli

Le resvératrol (RES) est un produit naturel issu de sources végétales telles que les peaux de raisin. Ce composé a montré une activité biologique dans de nombreuses maladies, en particulier celles qui agissent sur le système nerveux central. Le mécanisme d'action et les points clés des troubles neurologiques ont été décrits et montrent le mécanisme d'action ciblé. En raison de l'insolubilité de ce composé, l'utilisation de systèmes basés sur la nanotechnologie a été proposée pour l'incorporation de RES et des nanotransporteurs chargés de RES ont été conçus pour une administration intranasale, par voie orale ou parentérale pour le délivrer au cerveau. En général, ces nanosystèmes se sont révélés efficaces dans de nombreuses études, dosages pharmacologiques et pharmacocinétiques, ainsi que dans certaines études cellulaires. Les résultats montrent que le RES a été rapporté dans des essais cliniques humains pour certaines maladies neurologiques, bien qu'aucune étude n'a été réalisée chez l'homme à l'aide de nanotransporteurs, des modèles animaux et / ou cellulaires ont montré de bons résultats en matière de thérapeutique sur les maladies neurologiques. Ainsi, l'utilisation de ce nutraceutique s'est avérée vraie pour les maladies neurologiques et son chargement dans des nanotransporteurs affichant de bons résultats sur la stabilité, la délivrance et le ciblage vers le cerveau. En savoir plus ...

Une approche de filtrage collaboratif pour prédire les données de base pour les patients ataxiques

1er septembre 2020 publié par Wenbin Yue, Zidong Wang, Weibo Liu, Bo Tian, Stanislao Lauria et Xiaohui Liu

Dans cet article, un algorithme de filtrage collaboratif modifié (MCF) avec des performances améliorées est développé pour les systèmes de recommandation avec une application dans la prédiction des données de base des patients atteints d'AF.  L'efficacité de l'algorithme MCF proposé est confirmée par des expériences approfondies et, en outre, il est montré que notre algorithme surpasse certaines approches conventionnelles. En savoir plus ...

La suppression de deux enzymes de silençage génique pourrait être prometteuse dans l'AF

20 août 2020 publié par Marta Figueiredo

L'AF est causée par des répétitions excessives de trois nucléotides, les éléments constitutifs de l'ADN - une guanine (G) et deux adénines (A) - dans le gène FXN. Ce gène contient des instructions pour produire de la frataxine, une protéine censée contrôler la production d’énergie dans les mitochondries (les centrales électriques des cellules).

Des études antérieures ont montré que ces répétitions excessives induisent des changements qui empêchent l'activité FXN. Ces changements comprennent des mécanismes épigénétiques, dans lesquels des marques chimiques sont ajoutées à l’ADN ou aux histones, influençant les activités des gènes sans altérer leur séquence d’ADN sous-jacente.

Les histones, les protéines qui emballent l’ADN et régulent l’accessibilité et l’activité des gènes, peuvent être modifiées par l’addition ou la suppression de groupes chimiques par des enzymes spécifiques.

Des modifications de l'histone près du gène FXN et associées au «silençage» du gène, telles que celles promues par des enzymes appelées histone désacétylases (HDAC) et HMT, ont été signalées chez des personnes atteintes d'AF. Alors que les HDAC éliminent les groupes acétyle des histones (désacétylation des histones), les HMT ajoutent des groupes méthyle (-CH3) aux histones, ce qui est appelé méthylation des histones.

Les inhibiteurs d'HDAC ont été évalués en tant qu'approche expérimentale pour le traitement de l'AF, car il a été démontré que certains augmentaient l'activité FXN et les niveaux de frataxine. Cependant, aucune étude n'a exploré si le ciblage de la méthylation des histones avait un potentiel thérapeutique. Pour combler cette lacune, une équipe de l'Université Brunel de Londres et leurs collaborateurs ont évalué les effets de la suppression de l'activité de deux HMT, appelés G9a et EZH2, dans des cellules de patients AF et dans un modèle murin de la maladie.

L'activité FXN et les niveaux de protéine de frataxine ont été mesurés dans ces cellules cultivées en laboratoire après traitement avec BIX0194 (un bloqueur de G9a), GSK126 (un inhibiteur d'EZH2), ou une combinaison des deux, pendant trois jours. L'activité de FXN a été évaluée à travers les niveaux d'ARN messager (ARNm), la molécule dérivée de l'ADN et utilisée comme matrice pour la production de protéines.

Les résultats ont montré que les cellules de patients AF présentaient des niveaux significativement plus élevés d'activité EZH2 et G9a et leurs marques histones répressives par rapport à celles de personnes en bonne santé, soutenant l'implication des HMT correspondants dans le silençage de la FXN. L'un ou l'autre des traitements a conduit à une baisse significative de l'activité des HMT ainsi qu'à des modifications des niveaux de marques répressives (diminutions ou augmentations, selon le marqueur spécifique) dans les cellules de patients AF et de personnes en bonne santé. Notamment, aucun effet significatif sur des gènes autres que FXN, appelés «hors cibles», n’a été observé dans les cellules de patients AF traités avec les deux inhibiteurs. De plus, bien qu'aucun changement de l'activité FXN n'ait été observé après le traitement avec l'un ou l'autre des inhibiteurs de HMT, leur combinaison a entraîné une augmentation significative des niveaux d'ARNm de FXN dans les cellules des personnes atteintes d'AF et du modèle murin. En particulier, la thérapie combinée a conduit à une augmentation progressive et significative de l'activité FXN de 15% après deux jours et de 88% après trois jours. Cependant, cela ne s'est traduit à aucun moment par une augmentation significative des taux de protéines de frataxine. «Cela suggère qu'il peut y avoir d'autres mécanismes [de régulation] en jeu, affectant soit la stabilité de l'ARNm FXN, soit la [production] de la protéine de frataxine, la stabilité ou la dégradation qui nécessiteront une enquête plus approfondie», ont écrit les chercheurs.

Dans l'ensemble, les résultats soulignent que la suppression simultanée des deux HMT peut avoir un «effet bénéfique, dans une certaine mesure,» dans FA en augmentant les niveaux d'activité FXN, a déclaré l'équipe. Ils ont ajouté que bien que cette approche n'ait pas abouti à des niveaux de frataxine plus élevés, les inhibiteurs de HMT «devraient encore être poursuivis pour d'autres études précliniques, peut-être avec d'autres… composés à base épigénétique, tels que les inhibiteurs d'HDAC. De telles combinaisons ont donné des résultats prometteurs dans le syndrome du X fragile, une autre maladie d'expansion répétée », ont déclaré les chercheurs. 

L’étude intitulée «Les inhibiteurs de la HMTase en tant qu’approche thérapeutique épigénétique potentielle pour l’ataxie de Friedreich» a été publiée dans la revue Frontiers in Genetics. En savoir plus ...

Fiabilité de l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich

13 août 2020 publié par Christian Rummey, Theresa A. Zesiewicz, Santiago Perez‐Lloret, Jennifer M. Farmer, Massimo Pandolfo, David R. Lynch et Ann Clin Transl Neurol.

L'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (mFARS) modifiée est une échelle d'évaluation neurologique basée sur des examens et spécifique à une maladie, couramment utilisée comme mesure des résultats dans les essais cliniques. Bien que des tests clinimétriques approfondis indiquent sa validité pour mesurer la progression de la maladie, la fiabilité formelle test-retest faisait défaut. Pour combler cette lacune, l’équipe a acquis les résultats du dépistage et des visites de base de plusieurs grands essais cliniques et calculé les coefficients de corrélation intraclasse, les coefficients de variance, l'erreur standard et les changements détectables au minimum. Cette étude a démontré une excellente fiabilité test-retest du mFARS et son sous-score de stabilité verticale. En savoir plus ...

Dosage des patients de la troisième cohorte de l’essai de phase 1 SAD de CTI-1601

21 juillet 2020 

Larimar Therapeutics Inc. a annoncé que des patients avaient reçu des doses de la troisième cohorte d'un essai clinique de phase 1 pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité des doses uniques ascendantes (SAD) de CTI-1601 pour le traitement de l'AF. L'essai avait été retardé en raison de la pandémie de COVID-19. CTI-1601 est une protéine de fusion recombinante destinée à délivrer de la frataxine humaine dans les mitochondries de patients atteints d'AF chez qui cette protéine fait défaut.

«Nous sommes ravis que notre essai clinique de phase 1 ait repris et nous pouvons continuer à aller de l'avant avec notre produit candidat principal, CTI-1601, qui a le potentiel de devenir le premier traitement de remplacement de la frataxine pour les patients atteints d'AF», a déclaré Carole Ben -Maimon, MD, présidente et cheffe de la direction de Larimar Therapeutics. En savoir plus ...

Thérapie génique contre les manifestations cardiaques du stress dans l’AF

13 juillet 2020 publié par Ms. Christiana Salami, Ms. Katie Jackson, Ms. Clarisse L. Jose, Mr. Laith Alyass, Mr. Georges-Ibrahim Cisse, Dr. Bishnu P De, Dr. Katie Stiles, Dr. Maria J. Chiuchiolo, Dr. Dolan Sondhi, Dr. Ronald G Crystal, and Dr. Stephen M. Kaminsky 

L'étude a été conçue pour créer un modèle de souris pour la maladie précoce de l'AF correspondant à la période pendant laquelle une thérapie génique serait probablement la plus efficace. Pour générer un modèle de souris cardiaque spécifique de la cardiomyopathie AF similaire à la maladie humaine, les chercheurs ont utilisé un promoteur cardiaque (αMyhc) entraînant l'excision cardiaque spécifique de Cre-recombinase de l'exon FXN 4 pour générer un modèle spécifique qui présente le phénotype cardiaque avec stress.

Une administration intraveineuse unique de 1011 copies du génome d'AAVrh.10hFXN, un vecteur de transfert de gène du sérotype rhéno-adéno-associé exprimant la FXN humaine, a corrigé la fraction d'éjection induite par le stress et les phénotypes de raccourcissement fractionnel. Les souris αMyhc traitées ont montré des performances d'exercice sur un tapis roulant qui ne se distinguaient pas des témoins de la litière. Ces souris αMyhc fournissent un modèle idéal pour étudier les complications cardiaques à long terme dues à la correction de la thérapie génique médiée par l'AF et l'AAV des phénotypes cardiaques induits par le stress typiques de l'AF humaine. En savoir plus ... 

Analyse du contrôle postural en position assise par cartographie de la pression

4 juillet 2020 publié par María Mercedes Reguera-García, Raquel Leirós-Rodríguez, Lorena Álvarez-Barrio, Beatriz Alonso-Cortés Fradejas sur Research square

Les outils disponibles pour l'évaluation du contrôle postural chez les patients atteints de maladies neurologiques manquent de fiabilité et de sensibilité aux petits changements dans la fonctionnalité du patient. L'apparition de la cartographie de la pression a permis une évaluation quantitative du contrôle postural en position assise. Cette étude a été réalisée pour déterminer les évaluations de la cartographie de la pression et vérifier si elles sont différentes entre les trois groupes d'échantillons (sclérose en plaques, lésion de la moelle épinière et ataxie de Friedreich), et pour déterminer si la cartographie de la pression est plus sensible que les tests fonctionnels. En savoir plus ... 

Suppression dépendante du substrat de la phosphorylation oxydative dans le cœur appauvri en frataxine 

15 juin 2020

 Chez les souris présentant une perte de frataxine apparue à l'âge adulte, l'analyse bioénergétique des mitochondries cardiaques a révélé une diminution dépendante du temps et du substrat de la phosphorylation oxydative (oxphos). Oxphos était plus faible avec les substrats qui dépendent des complexes I et II, mais préservé pour les substrats lipidiques, en particulier par l'entrée d'électrons dans le complexe III via la flavoprotéine déshydrogénase de transfert d'électrons. Cette vulnérabilité différentielle du substrat est cohérente avec les demi-vies des protéines mitochondriales. La contractilité cardiaque a été préservée, probablement en raison d'une β-oxydation soutenue. Pourtant, une réponse au stress a été stimulée, caractérisée par le mTORC1 activé et l'axe p-eIF2α / ATF4. 

Cette étude révèle un mécanisme non reconnu qui maintient l'oxphos dans le cœur appauvri en FXN. La réponse au stress qui se produit néanmoins suggère une pathogenèse indépendante du déficit énergétique. En savoir plus ... 

L'exercice pourrait offrir de réels avantages dans l'ataxie de Friedreich et des pistes de recherches

15 juin 2020 - Source University of Virginia repris par Juan Carlos Baiges

Yan, des départements de médecine, de pharmacologie et de physiologie moléculaire et de physique biologique de l'UVA, et ses collègues ont publié leurs résultats dans des rapports scientifiques. L'ataxie de Friedreich limite généralement la capacité des patients à faire de l'exercice mais les résultats de Zhen Yan suggèrent que des programmes d'exercices bien choisis au début de la vie peuvent ralentir la progression de la maladie et préserver leur capacité à marcher.

Ils concluent que l’entraînement en endurance empêche l’apparition symptomatique de l'ataxie de Friedreich chez la souris associée à une amélioration de la fonction mitochondriale et à une réduction du stress oxydatif. "Ces résultats précliniques peuvent ouvrir la voie à des études cliniques sur l'impact de l'exercice d'endurance chez les patients AF." En savoir plus ... 

Définir les éléments de régulation de la transcription dans le gène humain de la frataxine : implications pour la thérapie génique 

14 juin 2020

En utilisant une combinaison de constructions épisomales et génomiques intégrées, les chercheurs ont défini une séquence de promoteur endogène minimale requise pour conduire efficacement l'expression de FXN dans les cellules humaines. Ils ont généré 19 constructions variant en longueur des séquences d'ADN en amont et en aval du codon de départ ATG. Leurs analyses nous ont permis d'identifier une région du gène indispensable à l'expression de FXN. 

Par la suite, des constructions sélectionnées contenant les régions de contrôle de l'expression FXN de longueurs variables ont été intégrées de manière spécifique au site dans le génome de HEK293T et des cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC). L'expression de FXN a été détectée dans les iPSC et a persisté après différenciation en cellules neuronales et cardiaques, indiquant une fonction indépendante de la lignée de séquences d'ADN régulatrices définies. 

Enfin, sur la base de ces résultats, ils ont généré AAV codant pour les gènes miniFXN et démontré l'expression in vivo de FXN chez la souris. Les résultats de ces études ont identifié les séquences FXN nécessaires pour exprimer FXN dans les cellules humaines et de souris et ont fourni une justification pour l'utilisation potentielle de la séquence endogène FXN dans les stratégies de thérapie génique pour l'AF. En savoir plus ... 

Impact vestibulaire de l'ataxie de Friedreich chez les patients à début précoce 

12 juin 2020 

L'ataxie de Friedreich (AF) est la forme la plus fréquente d'ataxies héréditaires. Les évaluations vestibulaires et auditives ne font généralement pas partie du bilan de santé de ces patients malgré les plaintes d'audition et d'équilibre. Le dépistage de la fonction vestibulaire et auditive a été réalisé chez un grand groupe de 43 jeunes patients ( de 7 à 24 ans) atteints d'AF génétiquement confirmée. 

Résultat, les réponses vestibulaires étaient altérées pour les réponses canalaires (uniquement à des vitesses de tête élevées et moyennes) et les réponses otolithiques vestibulospinales. Une conduction neurale anormale dans les voies auditives centrales a été fréquemment observée. Les anomalies oculomotrices étaient fréquentes, principalement des saccades hypermétriques et une instabilité du regard. L'inhibition du réflexe vestibulo-oculaire par fixation était normale. 

Même au début, l'AF associe fréquemment des intrusions saccadiques, des réponses auditives du tronc cérébral anormales et une diminution des réponses vestibulo-oculaires et vestibulospinales progressant dans le temps. Ces déficiences sensorielles combinées à l'ataxie compromettent encore l'autonomie du patient. Ces déficiences vestibulaires, auditives et visuelles pourraient être utilisées comme marqueurs de la gravité et de la progression de la maladie. L'ajout de tests vestibulaires et auditifs à l'évaluation du patient ataxiques peut aider les médecins à améliorer la gestion du patient. En savoir plus ...

Un nouveau biocapteur à transistor en graphène lié à une solution pour la détection ultrasensible de répétitions trinucléotidiques 

11 juin 2020 

Une nouvelle façon de détecter les répétitions de trinucléotides GAA (TNR) basée sur un transistor à graphène à solution dépendante (SGGT) avec de hautes performances a été développée. L'AF est une maladie neurodégénérative où le premier intron du gène de la frataxine (FXN) présente une région de répétition GAA étendue. Ici, un biocapteur SGGT a été construit sur la base d'ADNzymes G-quadruplexes et de canaux de graphène. 

Les ADNzymes quantifient l'ADN cible capturé en produisant un signal de courant catalytique puissant en fonction de l'activité de type peroxydase. Plus la quantité d'ADN cible capturée sur l'électrode de grille est élevée, plus la concentration d'ADNzymes à la surface de l'électrode de grille est élevée, ce qui génère un courant catalytique élevé. 

En raison des excellentes performances d'auto-amplification du transistor, le signal de courant du SGGT est plusieurs centaines de fois plus important qu'en électrochimie conventionnelle dans des conditions de détection identiques. De plus, un signal de courant important peut être obtenu dans le cas d'une faible concentration de H2O2 par rapport au cas d'un transistor catalysé par une enzyme. Le biocapteur SGGT présente également une limite de détection ultra basse (32,25 fM), une large gamme linéaire (100 fM – 100 nM) et une excellente sélectivité. 

Les résultats montrent que le biocapteur SGGT présente un grand potentiel dans le diagnostic précoce des maladies neurodégénératives. En savoir plus ... 

Les inhibiteurs de la HMTase, une approche thérapeutique potentielle

06 juin 2020 

Des découvertes récentes suggèrent qu'une expansion anormale du GAA joue un rôle dans la modification des histones, soumettant le gène FXN à une inhibition de l'hétérochromatine. Par conséquent, en tant que thérapie basée sur l'épigénétique, l’équipe a étudié l'efficacité et la tolérabilité de deux composés inhibiteurs de l'histone méthyltransférase (HMTase), BIX0194 (inhibiteur G9a) et GSK126 (inhibiteur EZH2), pour cibler et réduire spécifiquement les niveaux de H3K9me2 / 3 et H3K27me3 , respectivement, dans les fibroblastes FRDA. 

Elle montre qu'un traitement combiné de BIX0194 et GSK126, a augmenté de manière significative les niveaux d'expression du gène FXN et réduit les marques d'histone répressives. Cependant, aucune augmentation des niveaux de protéine frataxine n'a été observée. Néanmoins, ces résultats sont toujours prometteurs et pourraient encourager à étudier les inhibiteurs de l'HMTase avec d'autres thérapies synergiques basées sur l'épigénétique pour de nouvelles études préliminaires. En savoir plus ...

Couplage du traitement et de la dégradation de la préséquence dans les mitochondries humaines

04 juin 2020 - Source journal FEBS repris par Juan Carlos Baiges

Le protéome mitochondrial est construit et maintenu principalement par l'importation de protéines précurseurs codées nucléaires. La plupart de ces précurseurs utilisent des préséquences N-terminales comme signaux de ciblage qui sont éliminés par les protéases de la matrice mitochondriale. 

La protéase MPP, un traitement mitochondrial essentiel, clive les préséquences après l'importation dans l'organite, permettant ainsi le repliement et la fonctionnalité des protéines. Les préséquences clivées sont ensuite dégradées par les peptidases. Alors que la plupart de ces processus ont été découverts dans la levure, la caractérisation des enzymes humaines est encore rare. En savoir plus ...

Efficacité et innocuité de l'AVXS-401 chez l'animal pour le traitement de l'AF 

22 mai 2020

Pour la traduction clinique, l’équipe a développé AVXS-401, une thérapie de remplacement de gène basée sur le virus adéno-associé auto-complémentaire (AAV9) pour fournir une expression soutenue de FXN dans les tissus clés pertinents pour l'AF. Des études de toxicité chez des souris de type sauvage ont prouvé que l'AVXS-401 est sûr et bien toléré. Les études d'efficacité de la dose à la suite d'une administration intracérébroventriculaire (ICV) pré-symptomatique unique d'AVXS-401 chez des souris déficientes en FXN conditionnelles dans le SNC (Pvalb) démontrent une amélioration des phénotypes comportementaux, le sauvetage des neurones de Purkinje et la gliose cérébelleuse à faibles doses . L'administration par ICV d'AVXS-401 chez les mutants cardiaques (MCK) entraîne une récupération complète des fonctions cardiaques mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM), la prévention des signes histopathologiques de cardiomyopathie et une augmentation supérieure à 300% de la survie médiane à des doses efficaces.

L'augmentation des doses thérapeutiques aux primates non humains (PSN) a montré que l'AVXS-401 est sûr et bien toléré sans comportement aberrant, pathologie clinique ou anatomique attribuable à l'expression de la frataxine. Il est important de noter que l'AVXS-401 fournit une transcription d'ARNm durable dans le SNC et le cœur du PSN 6 mois après l'injection, l'expression de la frataxine étant détectable au-dessus des niveaux endogènes. Les études d'escalade de dose par administration intrathécale (IT) dans le PSN montrent une corrélation de dose entre les souris et le PSN par quantification ddPCR des génomes vectoriels. Ensemble, ces données précliniques montrent que l'AVXS-401 convient aux premières études inhumaines. En savoir plus ... 

La chaîne légère des neurofilaments sériques (NfL), biomarqueur des caractéristiques de l'AF 

10 mai 2020 - Source link.springer.com

Les niveaux de NfL dans le sérum de 117 sujets (85 patients ataxiques, 13 porteurs et 19 témoins) ont été analysés et corrélés avec des caractéristiques de la maladie telles qu'une plus petite longueur de répétition du GAA (GAA1), l'âge, le sexe et le niveau de dysfonctionnement neurologique. 

Parce que la NfL est élevée chez les patients, mais diminue avec l'âge et la progression de la maladie, nos résultats suggèrent que l'âge est le déterminant critique de la NfL dans l'AF, plutôt que la gravité clinique ou génétique. 

Potentiel thérapeutique des cellules souches pour le traitement des maladies neurodégénératives

05 mai 2020

Le potentiel régénératif des cellules souches a attiré l'attention des chercheurs sur la thérapie cellulaire pour le traitement des maladies neurodégénératives. L'application clinique des cellules souches peut aider à remplacer de nouvelles cellules et à surmonter l'incapacité du système de réparation endogène à réparer le cerveau endommagé. Cependant, les cellules souches pluripotentes induites par l'application clinique sont limitées en raison du risque de formation de tumeurs par des résidus indifférenciés lors de la transplantation. 

Cet article évoque différentes cellules souches actuellement à l'étude pour le développement thérapeutique. De plus, il présente des preuves à l'appui de l'utilisation de la thérapie par cellules souches pour le traitement des maladies neurodégénératives. En savoir plus ... 

Édition du gène CRISPR / Cas9 de cellules souches hématopoïétiques de patients atteints d'AF

04 mai 2020

Bilan de la première étape vers une transplantation HSPC autologue utilisant le système CRISPR / Cas9 pour l'AF. 

Les chercheurs ont d'abord identifié une paire d'ARNr, qui supprime efficacement les expansions de GAA dans les lymphoblastes humains ataxiques, rétablissant le niveau non pathologique d'expression de la frataxine et normalisant l'activité mitochondriale. 

Ils ont également optimisé l'approche d'édition génique dans les HSPC isolés du sang périphérique de patients sains et AF, et démontré une hématopoïèse normale des cellules éditées par gène in vitro et in vivo. La procédure n'a pas induit d'effet toxique cellulaire ni d'événement majeur hors cible, mais un retard de prolifération cellulaire médié par p53 a été observé dans les cellules éditées par le gène. Cette étude jette les bases de la traduction clinique de la transplantation autologue* de HSPC à gène corrigé pour AF. En savoir plus ...  

* Dans une greffe autologue, le donneur est aussi le receveur. 

Cluster fer-soufre 

23 avril 2020 

Les amas fer-soufre (Fe-S) font partie des groupes prothétiques les plus anciens et les plus conservés. Les grappes Fe-S contenant des protéines sont présentes dans la plupart, sinon la totalité, des organismes. Les clusters Fe-S contenant des protéines sont impliqués dans un large éventail de processus cellulaires, de la régulation des gènes au métabolisme central, en passant par l'expression des gènes, la modification de l'ARN ou la bioénergétique. Les grappes Fe-S sont construites par des machines de biogenèse conservées à la fois chez les procaryotes et les eucaryotes (organismes dont les cellules sont dépourvues de noyau par opposition aux procaryotes avec noyau cellulaire). 

Pour rappel, de précédentes études concernant ce système Fe-S ont permis de caractériser de façon structurale et fonctionnelle des complexes binaires et ternaires impliqués dans la formation de grappes Fe-S sur la protéine d'échafaudage IscU. 

Cette étude se concentre principalement sur les machines ISC bactériennes, mais pas exclusivement, car elle se réfère au système ISC eucaryote lorsqu'il apporte des informations complémentaires importantes. En plus de couvrir les aspects structurels et réglementaires de la biogenèse du Fe-S, cette revue vise à mettre en évidence les facettes de la biogenèse du Fe-S, qui restent des sujets de discussion, tels que le rôle de la frataxine, ou le lien entre le métabolisme des acides gras et l'homéostasie du Fe-S. Enfin, les chercheurs discutent des avancées récentes sur les stratégies utilisées par différentes espèces pour fabriquer et utiliser des grappes Fe-S dans l'évolution des conditions environnementales redox. En savoir plus ...

Caractérisation des interruptions de l'expansion du GAA et leur influence sur la gravité de l'AF

20 avril 2020 

À ce jour, seule la corrélation partielle entre la taille de l'expansion et l'âge d'apparition de l'ataxie de Friedreich (AF) a été établie. En particulier, les formes très atypiques de l'AF avec début tardif (après 25 ans) s'expliquent notamment par le faible nombre de répétitions dans l'expansion, typiquement entre 100 et 500 répétitions. Cependant, la présence d'une interruption pourrait stabiliser la taille de l'expansion et, par conséquent, être principalement associée à des expansions de petites tailles et donc à une apparition tardive de la maladie.

L'objectif de cette étude est donc d'analyser et de caractériser la présence et le type d'interruptions des expansions GAA dans un groupe de patients atteints d'AF : ces données seront corrélées avec l'âge au début de l'AF. L'étude est programmée entre les CHU de Bordeaux et de Montpellier, de mars 2020 à mars 2021, avec des patients de tous âges. En savoir plus ... 

La FXN et le BDNF, nouvelles cibles de miARN* chez les patients atteints d'AF 

19 avril 2020 

D'autres études ont confirmé que miARN-224-5p cible en effet la FXN, entraînant une diminution des niveaux d'ARNm et de protéines. Les chercheurs ont également validé la capacité du miARN-10a-5p à se lier et à réguler les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), un modulateur important de la croissance neuronale. 

Ils ont observé une diminution significative des niveaux de miARN-10a-5p et une augmentation des niveaux de BDNF lors de la correction des cellules ataxiques via l'excision médiée par la nucléase à doigt de zinc (ZFN) des répétitions GAA expansées. 

Leurs analyses complètes du transcriptome ont identifié comme régulateurs négatifs de l'expression de FXN par miARN-224-5p et BDNF par miARN-10a-5p. Ces résultats soulignent non seulement l'importance des miARN dans la pathogenèse de l'AF mais également leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques pour cette maladie. En savoir plus ... 

* Les microARNs (miARN) sont une catégorie de petits acides ribonucléiques (ARNs), simples-brin, non-codants et propres aux cellules eucaryotes.

Etude de 2 protéines impliquées dans la pathologie cardiaque

13 avril 2020 

Deux protéines avec un statut redox modifié dans les NRVM déficients en frataxinesont étudiées : le transfert d'électrons flavoprotéine-ubiquinone oxydoréductase et la dihydrolipoyl déshydrogénase (DLDH). 

Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que les NRVM déficients en frataxine présentent un état thiol-redox modifié, qui pourrait contribuer à la pathologie cardiaque. En savoir plus ...

Administration de frataxine par l'intermédiaire de particules de plasmide

10 avril 2020 

L'augmentation des taux de protéines de frataxine par la thérapie génique est envisagée pour améliorer les résultats thérapeutiques des patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF). Une stratégie non virale qui utilise des particules multicouches de taille submicrométrique pour délivrer de l'ADN plasmidique codant pour la frataxine permet d'augmenter jusqu'à 27000 fois l'expression du gène de la frataxine en 2 jours in vitro dans un modèle neuronal dérivé de cellules souches de AF. En savoir plus ... 

La course volontaire à long terme empêche l'apparition de l'AF chez la souris 

9 avril 2020 

Importante découverte, une course volontaire à long terme (4 mois) chez des souris KIKO à partir d'un jeune âge (2 mois) a complètement empêché les anomalies fonctionnelles ainsi qu'une expression restaurée de l'Irp1, une fonction mitochondriale améliorée et une réduction du stress oxydatif dans le muscle squelettique sans restaurer l'expression de Fxn. Nous concluons que l'entraînement physique d'endurance prévient l'apparition de l'AF chez la souris associée à une fonction mitochondriale améliorée et à une réduction du stress oxydatif. Ces résultats précliniques pourraient ouvrir la voie à des études cliniques sur l'impact de l'exercice d'endurance chez les patients AF. En savoir plus ... 

Des oligonucléotides synthétiques renforcent l'expression de la frataxine humaine 

6 avril 2020 - Source sciencedirect.com repris par Juan Carlos Baiges

Nous avons précédemment démontré que des oligonucléotides antisens synthétiques ou des ARN duplex, qui sont complémentaires à la répétition développée, peuvent activer l'expression de FXN et ramener les niveaux de protéine FXN à un niveau presque normal. Cependant, la puissance de ces composés était trop faible pour encourager un développement préclinique vigoureux. 

Nous rapportons maintenant des tests sur des oligonucléotides "gapmer" constitués d'une portion d'ADN centrale flanquée d'ARN chimiquement modifié, qui augmente l'affinité de liaison. Nous constatons que les oligonucléotides anti-sens béants sont plusieurs fois plus puissants activateurs d'expression de FXN par rapport aux composés testés précédemment. La puissance d'activation de la FXN est similaire à un puissant bécher de référence ciblant l'ARN nucléaire non codant MALAT-1, ce qui suggère que notre approche a le potentiel de développer des composés plus efficaces pour réguler l'expression du FXN in vivo. En savoir plus ...

Des niveaux élevés de surexpression de frataxine entraînent une toxicité mitochondriale et cardiaque dans les modèles murins 

2 avril 2020 

La thérapie génique médiée par l'AAV constitue une approche prometteuse pour l'AF, comme l'ont démontré les modèles de souris cardiaques et neurologiques. Bien que le niveau thérapeutique minimal de la protéine FXN à restaurer et la biodistribution aient été récemment définis pour le cœur, il n'est pas clair que la surexpression de FXN puisse être nocive. En effet, selon la voie d'administration du vecteur et la dose administrée, le niveau de protéine FXN résultant pourrait atteindre des niveaux très élevés dans le cœur, le cervelet ou dans des organes hors cible tels que le foie. 

La présente étude démontre la sécurité de la surexpression cardiaque FXN jusqu'à 9 fois le niveau endogène normal, mais une toxicité significative pour les mitochondries et le cœur au-dessus de 20 fois. Les chercheurs montrent une gravité progressive avec une surexpression de FXN croissante, allant de la cardiotoxicité subclinique à la dysfonction du ventricule gauche. Cela semble provenir d'une altération de la chaîne respiratoire des mitochondries, de l'ultrastructure et de l'homéostasie, ce qui entraîne une altération des myofilaments, la mort cellulaire et une fibrose. Dans l'ensemble, cette étude souligne la nécessité, lors de l'élaboration d'approches de thérapie génique, de considérer de manière appropriée la puissance vectorielle, la sécurité à long terme et les biomarqueurs pour surveiller de tels événements. En savoir plus ... 

Les membranes endoplasmiques réticulum-mitochondrie nouvelle cible thérapeutique ?

31 mars 2020 

Les membranes endoplasmiques réticulum-mitochondries (MAM) sont des structures infra-cellulaires impliquées dans la régulation des processus cellulaires essentiels, y compris le métabolisme lipidique et la signalisation calcique. 

Les chercheurs ont analysé, dans les modèles unicellulaires et multicellulaires de l'AF, la gestion du calcium et l'intégrité des MAM. Ils ont observé que la fonction des MAM est compromise dans notre modèle cellulaire de l'AF, qui a été amélioré lors du traitement avec des antioxydants. 

En l'espèce, la promotion de l'absorption mitochondriale du calcium était suffisante pour restaurer plusieurs défauts causés par une carence en frataxine chez Drosophila Melanogaster. Les résultats décrivent pour la première fois la frataxine en tant que membre du réseau protéique des MAM, au sein duquel elle interagit avec deux des principales protéines impliquées dans la communication endoplasmique réticulum-mitochondries. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle de la frataxine, ils indiquent que l'AF va au-delà des défauts mitochondriaux et mettent en évidence les MAM en tant que nouveaux candidats thérapeutiques. 

Impact de la cofiline dans les neurones déficients en frataxine 

30 mars 2020 

Dans ce travail, l'équipe démontre la dérégulation du cytosquelette d'actine dans les neurites (axones ou dendrites = extensions des neurones) déficients en frataxine des neurones DRG des souris YG8R à la suite de l'hyperactivation de la cofiline-1 et du complexe ARP2 / 3, qui pourrait affecter la dynamique des cônes de croissance et des neurites de croissance. Des travaux récents ont déterminé que l'hyperactivation de la cofiline dépend de l'âge 57, il serait donc intéressant d'analyser ces résultats au stade embryonnaire. 

Ces résultats montrent pour la première fois qu'un déséquilibre dans l'activité de la cofiline pourrait expliquer, au moins partiellement, la neuropathie de l'AF. Les recherches futures détermineront si la cofiline est une cible moléculaire potentielle pour une approche thérapeutique dans l'AF.  En savoir plus ... 

L'inhibition de l'histone méthyltransférase augmente l'expression de la frataxine

29 mars 2020 

En utilisant un modèle de rapporteur d'ADN génomique à expansion répétée FXN-GAA-Luciferase humain de l'AF, les chercheurs ont examiné la collection de sondes épigénétiques Structural Genomics Consortium. 

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que la méthylation des histones est importante dans la régulation de l'expression de FXN, et mettent en évidence SUV4-20 H1 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour l'AF. En savoir plus ... 

Surveillance peropératoire neurophysiologique chez les patients pédiatriques atteints de polyneuropathie 

28 mars 2020 

Objectif : Les anomalies de la surveillance neurophysiologique peropératoire (NIOM) pendant la chirurgie de la scoliose ont conduit à un diagnostic d'AF dans ce cas illustratif. Cela a incité l'examen rétrospectif de NIOM pour la chirurgie de la scoliose pédiatrique chez les patients atteints de polyneuropathie. 

Méthode : Parmi les patients ayant subi une scoliose en 2010-2017, six patients atteints de polyneuropathie ont été identifiés. 

Résultats : La scoliose accompagnait la maladie de Charcot – Marie – Tooth, l'ataxie de Friedreich et l'ataxie télangiectasie. Certains patients sans potentiel évoqué somatosensoriel (PES) présentaient des potentiels évoqués moteurs (PEM); aucun patient dépourvu de PEM n'avait de PES présent. Les modifications NIOM incluaient le taux de stimulation PES; type d'électrodes PES utilisées, paramètres de train pour l'acquisition de PEM et la vitesse de balayage. 

Conclusion : Une approche multimodale a fourni des informations utiles, car plusieurs de ces cas n'auraient pas pu être contrôlés avec le seul recours aux PES. Comme pour le cas décrit, la connaissance des schémas NIOM en polyneuropathie peut guider les évaluations des patients atteints d'une scoliose idiopathique présumée, qui ont une polyneuropathie non reconnue. En savoir plus ... 

Caractéristiques d'apparition et délai de diagnostic de l'ataxie de Friedreich 

26 mars 2020

Dans les maladies rares, le diagnostic peut être retardé en raison d'une sensibilisation limitée et de symptômes non spécifiques. Ici, nous abordons la question du retard de diagnostic dans l'ataxie de Friedreich (AF), une maladie génétique causée par des expansions homozygotes de GAA-répétition. 

Méthode : 611 patients ataxiques génétiquement confirmés ont été recrutés dans le cadre d'une étude multicritère menée par l'EFACTS (European FRDA Consortium for Translational Studies, Clinical Trials). 

Résultats : 554 cas (90,7%) présentent des troubles de la marche ou de la coordination. Dans les 57 autres cas (9,3%), des caractéristiques non neurologiques telles que la scoliose ou la cardiomyopathie étaient antérieures à l'ataxie. 

Avant la découverte de la mutation causale en 1996, le délai médian de diagnostic était de 4 ans et il s'est considérablement amélioré à 2 ans après l'introduction des tests génétiques. Toujours après 1996, le délai de diagnostic était plus long d'une part chez les patients avec une présentation non neurologique (en moyenne 6,7 ans) et, d'autre part, 3 ans pour ceux présentant un début tardif par rapport à un début précoce <25 ans (2 ans). […] Dans 54 paires de frères et sœurs, les différences d’âge au début n’étaient pas en corrélation avec les différences de longueur de répétition GAA. 

Conclusion : À l'ère génétique, la présentation avec des caractéristiques non neurologiques ou à l'âge adulte entraîne toujours un retard de diagnostic important dans l'ataxie de Friedreich. Des corrélations bien connues entre GAA et les jalons de la maladie ne sont pas valables en cas de présentations atypiques ou d'antécédents familiaux positifs. En savoir plus ... 

Progrès dans la pharmacothérapie pour les maladies mitochondriales

13 mars 2020

Les maladies mitochondriales sont un groupe de troubles cliniquement et génétiquement hétérogènes occasionnés par le dysfonctionnement oxydatif de phosphorylation de la chaîne respiratoire mitochondriale, en raison de mutations pathogènes de l’ADN mitochondrial (adTRO) ou de l’ADN nucléaire (nDNA). 

Les récents progrès dans la génétique moléculaire et les méthodologies biochimiques ont fourni une meilleure compréhension de l’étiologie (ou étiopathogénie = l'étude des causes et des facteurs d'une maladie) et de la pathogénie (le ou les processus responsable(s) du déclenchement et du développement d'une maladie) des maladies mitochondriales, ce qui a élargi le spectre clinique de ces facteurs.

Mais le traitement des maladies mitochondriales est en grande partie symptomatique et ne change donc pas de manière significative le cours de la maladie. Peu d’essais cliniques ont conduit à la conception de médicaments visant à améliorer la fonction mitochondriale ou inverser les conséquences du dysfonctionnement mitochondrial, qui sont maintenant utilisés dans le traitement clinique des maladies mitochondriales. 

Plusieurs médicaments sont actuellement en cours d’évaluation pour la prise en charge clinique des patients atteints de maladies mitochondriales. Dans la revue ATM, Annales of transnational medecine, l’état actuel des traitements pour les maladies mitochondriales est décrit systématiquement, et de nouvelles stratégies potentielles de traitement pour les maladies mitochondriales sont également discutées. En savoir plus ...

Décrire le chemin complexe de la biogenèse des grappes Fe-S mammifères

10 mars 2020 de Nunziata Maio, Tracey A. Rouault

Les protéines de fer-soufre (Fe-S) ont des rôles critiques dans les voies métaboliques essentielles allant du métabolisme de l’ADN et de l’ARN à la fonction mitochondriale, la régulation de la croissance et de la division cellulaires.

Les cellules de mammifères contiennent probablement beaucoup plus de protéines Fe-S qu’elles n’ont été identifiées à ce jour, en raison de la perte de grappes fragiles de fer-sulfure (ISC) pendant la purification. Les études ont mis en lumière les interactions qui régissent l’assemblage de novo ISC. 

Dans les cellules de mammifères, un complément entier des facteurs initiaux de biogenèse de l’ISC se situe au cytosol, où il initie l’assemblage de novo ISC. Le cytosol ou cytosole est, en biologie cellulaire, la phase liquide dans laquelle baignent les organites cytoplasmiques, présents à l'intérieur des cellules. Le cytosol constitue, avec le cytosquelette, le hyaloplasme. 

D’autres études biochimiques et cliniques, sur les troubles associés à l’ISC et leurs phénotypes, élucideront les voies distinctes qui assemblent et livrent des ISC aux nombreuses enzymes, qui les nécessitent pour la fonction. En savoir plus ... 

L’évaluation de la fonctionnalité des membres supérieurs dans l'AF

8 mars 2020 publié par K. D. Nguyen, L. A. Corben, P. N. Pathirana, M. K. Horne, M. B. Delatycki and D. J. Szmulewicz 

L’évaluation objective de l’affaiblissement moteur résultant des désordres neurologiques constitue la base de programmes efficaces de réadaptation thérapeutique. Ces évaluations effectuées dans le cadre de l’engagement d’activités quotidiennes appropriées peuvent servir de mesure de substitution efficace pour l’évaluation de la vie autonome. 

Cette étude évalue la fonctionnalité des membres supérieurs dans l’activité d’auto-alimentation avec une cuillère chez un groupe d’individus cliniquement diagnostiqués pour l'ataxie de Friedreich (AF). Trente-cinq sujets ataxiques de 14 à 34 ans et sujets sains assortis à l’âge de 14 ans ont effectué trois cycles d’auto-alimentation consistant à saisir, à ramasser, à transférer la nourriture à la bouche et à retourner la cuillère.

Des paramètres relatifs au taux d’alimentation, à la trajectoire de la rotation, à l’amplitude du mouvement et à la variabilité des mouvements avec une attention particulière à chaque segment ont été pris en considération pour la capture de l’ataxie relative à l’incapacité. La variabilité des mouvements mesurée par Dynamic Time Warping (DTW) a entraîné une précision moyenne de 96 % dans le diagnostic d’ataxie (séparation des deux cohortes). [...] En savoir plus  

Détérioration d’acide gras polyinsaturé contre la neurodégénérescence 

5 mars 2020 publié par Mikhail S. Shchepinov 

La deutération régiosélective* qui renforce les sites d’oxydation bis-allylique** des acides gras polyinsaturés (PUFA en Anglais) est une nouvelle modalité de traitement non antioxydante qui réduit considérablement le lactoperoxydase (LPO), atténuant potentiellement de nombreuses maladies neurologiques, mitochondriales et rétiniennes, par la préservation des propriétés membranaires et l’amélioration du stress oxydatif. 

Les antioxydants ne peuvent pas arrêter le LPO pour plusieurs raisons fondamentales. Les PUFA sont des nutriments essentiels et doivent être fournis avec l’alimentation. Les modèles de maladies animales et plusieurs essais cliniques humains en cours mettent en évidence le potentiel des candidats médicaments deuterrés-PUFA (D-PUFA) actuellement en développement. En savoir plus ... 

* Le deutérium est l'isotope de l'hydrogène, chacun possède un noyau identique et un seul électron sur sa couche externe. La deutération consiste à remplacer un atome d'hydrogène (H) par un atome de deutérium (D). La deutération régiosélective vise dans le cas présent un site bis-allylique

** c'est-à-dire entre deux liaisons. 

Identification de la frataxine comme régulateur de la ferroptose 

04 mars 2020 

La ferroptose est une forme nouvellement découverte de mort cellulaire réglementée non apoptotique, qui se caractérise par une peroxydation dépendante du fer et des lipides. En raison de la dépendance accrue au fer dans les cellules cancéreuses, l’induction de la ferroptose devient une stratégie thérapeutique prometteuse. Des études ont été menées notamment dans le cadre de la maladie de Parkinson (cf soutenance du 13/07/2016 de Bruce DO VAN, à l'école doctorale de Biologie Santé, université de Lille 2). 

Cependant, le mécanisme moléculaire sous-jacent précis et le processus de régulation de la ferroptose reste largement inconnu. Dans la présente étude, nous avons démontré que la protéine moléculaire frataxine est un régulateur clé de la ferroptose en modulant l’homéostasie de fer et la fonction mitochondriale.

Grandes lignes de l'étude (cliquer pour en savoir plus ...) :

• La suppression de frataxine a inhibé la prolifération cellulaire, a diminué les niveaux stables des grappes de Fe-S et a exacerbé l’accumulation de fer.

• Le blocage du signal de la famine de fer pourrait restaurer complètement la résistance à la ferroptose dans les cellules de knock-down de frataxine.

En génétique le knock-out (KO) est l'inactivation totale d'un gène tandis que le knock-down est une réduction de son expression, un activation partielle. Le verbe « to knock down » se traduit en français par abattre, démonter, plier, inhiber.  

Un aperçu de l’état actuel et de l’avenir des traitements ataxiques

3 mars 2020 

Un document d’examen résumant les traitements actuels pour l’ataxie cérébelleuse doit être publié. 

Une revue est attendue, catégorisant des traitements pour l’ataxie cérébelleuse par le traitement symptomatique et les traitements modificateurs de la maladie. Des discussion sont en cours pour les essais pré-cliniques et cliniques de l’ataxie cérébelleuse. 

Seule la première page est accessible à ce jour 

Régulation épigénétique des manifestations cliniques de l'AF

01 mars 2020

Des corrélations entre le niveau de méthylation des dinucléotides CpG (CpG-sites)* dans UP-GAA et DOWN-GAA et le nombre de répétitions de GAA dans les deux allèles FXN élargis dans les patients présentant l'ataxie de Friedreich (AF) ont été trouvés. [...]

Chez les patients ataxiques présentant une cardiomyopathie, un CpG-site hypométhylé a été trouvé dans la région du promoteur. Chez les patients ataxiques présentant des désordres métaboliques en hydrate de carbone, deux CpG-sites hypométhylés dans la région de DOWN-GAA ont été observés. En savoir plus ... 

* CpG est l'abréviation de cytosine-phosphate-guanine. Le « CpG site » est un segment d'ADN de deux nucléotides dont la séquence de bases nucléiques est CG, base qui joue un rôle dans la régulation de l'expression génétique.

** La méthylation et la déméthylation de l’ADN sont des processus clés du maintien et de la régulation du génome. Ces réactions chimiques, qui n’altèrent en rien la séquence génomique, sont régulées par de nombreux acteurs. Les cytosines au sein des dinucléotides CpG sont en règle générale la cible de ces réactions. La méthylation de l’ADN (par ajout d’un groupement méthyle -CH3 en position 5 du cycle pyrimidique) fait intervenir des DNA méthyltransférases (DNMTs) qui n’auront pas toutes le même rôle. Cette méthylation n’est pas aléatoire et va faire intervenir plusieurs paramètres. Tout cela va avoir un impact aussi bien sur des régions non codantes de l’ADN, que sur des régions codantes. La conséquence est une régulation fine de la stabilité du génome mais aussi de l’expression ou non des gènes qui le compose. 

Thérapies géniques médiées par l'AAV pour les maladies neurodégénératives 

23 février 2020 

Récemment, les thérapies géniques liées au virus adéno-associé (AAV) ont suscité un intérêt clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives, notamment l'atrophie musculaire spinale (SMA), la maladie de Canavan (CD), la maladie de Parkinson (PD) et l'ataxie de Friedreich (AF). 

L'afflux de résultats cliniques a conduit à la première thérapie génique approuvée pour les troubles neurodégénératifs en 2019 et a mis en évidence de nouveaux problèmes de sécurité pour les patients. De grandes doses d'AAV administrées par voie systémique stimulent les réponses immunitaires de l'hôte, entraînant une immunité anti-capside et anti-transgène avec des implications pour l'expression transgénique, la longévité du traitement et la sécurité du patient. 

L'administration de doses plus faibles directement au système nerveux central (SNC) est une alternative prometteuse, résultant en une expression transgénique plus élevée avec une diminution des réponses immunitaires. Cependant, les réponses neuroinflammatoires après une délivrance d'AAV ciblée par le SNC sont une préoccupation critique. Les signes rapportés de neuroinflammation associée à l'AAV dans les études précliniques incluent le ganglion de la racine dorsale (DRG) et la pathologie de la moelle épinière avec infiltration de cellules mononucléaires. 

Dans cette revue, les chercheurs discutent des moyens de gérer la neuroinflammation, y compris le choix des sérotypes de capside AAV, les voies de livraison ciblant le SNC, les modifications génétiques du vecteur et / ou du transgène, et l'ajout de stratégies immunosuppressives aux protocoles cliniques. Alors que des thérapies géniques supplémentaires pour les maladies neurodégénératives entrent dans les cliniques, le suivi des biomarqueurs de la neuroinflammation sera important pour comprendre l'impact des réactions immunitaires sur la sécurité et l'efficacité du traitement. En savoir plus ... 

Essai clinique de phase 2 pour tester l’étravirine chez les patients ataxiques 

17 février 2020 

Un effort de repositionnement des médicaments a fourni des preuves de l’utilisation possible de l’étravirine, médicament approuvé pour le traitement des infections à VIH chez les patients à partir de 2 ans, comme un traitement pour l'AF. Nous avons constaté que l’étravirine est capable d’augmenter la protéine de frataxine à la fois in vitro, dans les cellules dérivées des patients de l'AF, et in vivo, dans le coeur et le muscle squelettique des souris YG8 Frataxine-déficientes. 

En raison de ces résultats, et puisque l'étravirine affiche un profil d’innocuité généralement favorable, les chercheurs prévoient de lancer un open-label, essai clinique de phase 2 visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’éravirine chez 30 patients ataxiques. [...]

L'étude est programmée de mars 2020 à mars 2022 par l'institut Eugenio Medea en partenariat avec l'université Tor Vergata de Rome. Il s'agit de recruter 30 patients ataxiques âgés de 10 à 40 ans, pour tester deux doses différentes d'étravirine sur une période de quatre mois. Les chercheurs évalueront l'absorption d'oxygène, la fonction cardiaque et la gravité des symptômes d'ataxie sur la base du score SARA (Scale for Assessment and Rating of Ataxia). Ils mesureront également les niveaux de frataxine présents dans le sang avec des mesures écheonnées : 4 mois avant le début du traitement, au début, après 2 mois, à la fin du traitement et 4 mois après la fin du traitement. En savoir plus ...

Cette même université de Rome souligne les résultats encourageants de l'interféron gamma dans l'essai clinique ouvert mené à l'Institut scientifique Medea, en collaboration avec Fratagene et la Harvard Medical School. Dans un tweet de @FratageneX du 24 janvier 2020, l'entreprise indique que l'interféron gamma pourrait complètement arrêter la progression de l'AF.  Voir le site fratagene.com 

Essais cliniques 2020 - 2022 sur la coordination à Chicago

14 février 2020 

Cet essai clinique teste des capteurs portés sur le corps pour mesurer le mouvement lors de simples tests de coordination, afin d'évaluer la progression et la gravité de l'ataxie.  L'essai est programmé du 1er juin 2019 au 30 juin 2022 par l'université de Chicago. Les pathologies testées seront l'ataxie de Friedreich et les ataxies spinocérébelleuses de type 1, 2, 3 et 6.  En savoir plus ... 

Le potentiel du NADMD, SNH6, comme stratégie thérapeutique pour le traitement de l’AF

4 février 2020 

L’AF est due à l’insuffisance de la protéine mitochondriale, frataxine, qui a comme conséquence des pathologies multiples dont une cadiomyopathie hypertrophique et l'accumulation du fer mitochondrial toxique. 

Pour développer des produits pharmaceutiques innovants, l’activité d'un nouveau composé nouveau, le 6-methoxy-2-salicylaldéhyde hydrazone nicotinoyl (SNH6), a été évaluée in vivo avec des souris. [...]

Bilan de l'expérience, la NAD-supplémentation par SNH6 a aidé la fonction mitochondriale et la bioénergétique cardiaque mais n’a pas atténué le développement de cardiomyopathie chez les souris traitées. SNH6 est un thérapeutique innovant avec une efficacité pharmacologique marquée, qui a réussi à améliorer l’activité cardiaque et nucléaire et réduit la charge cardiaque de fer chez les souris ataxiques. Aucun autre produit pharmaceutique encore conçu ne présente ces deux propriétés pharmacologiques efficaces. En savoir plus ... 

Modélisation de la dysfonction cardiaque de l'AF

25 janvier 2020 

Les chercheurs concluent que ces modèles d'AF basés sur l'homme fournissent une plate-forme biomimétique appropriée pour faciliter les études de pathogenèse des maladies et les tests pharmaceutiques. En savoir plus...

Structure et fonction de la frataxine

23 janvier 2020 

La frataxine "de mammifère" est une petite protéine mitochondriale impliquée dans l'assemblage des amas de fer et de soufre. La carence en frataxine provoque la maladie neurodégénérative de l'ataxie de Friedreich.

Des connaissances précieuses ont été acquises sur la dynamique structurale de la frataxine, les interactions métal-ion-protéine, ainsi que sur l'effet des mutations sur la conformation, la stabilité et les mouvements internes des protéines.

De plus, des études laborieuses concernant les réactions enzymatiques impliquées ont permis de comprendre la capacité de la frataxine à moduler la fonction d'assemblage de l'amas Fe – S.

Remarquablement, la fonction biologique de la frataxine dépend de son interaction avec certaines protéines pour former un supercomplexe, parmi lesquelles la désulfurase NFS1 et ISCU, la protéine d'échafaudage. En combinant plusieurs outils expérimentaux, y compris des techniques à haute résolution comme la résonance magnétique nucléaire (RMN) et les rayons X, mais aussi SAXS, la réticulation et la spectrométrie de masse, il a été possible de construire un modèle fiable de la structure du supercomplexe desulfurase NFS1 / ACP- ISD11 / ISCU / frataxine. Dans cette étude, nous explorons ces questions en montrant comment la vision scientifique concernant les relations structure-fonction de la frataxine a évolué au cours des dernières années. En savoir plus...

Expression d'IRS2 chez des souris atteintes d'ataxie de Friedreich

22 janvier 2020 publié par Gil Carceller, B. (2019). Grau en biotechnologie, Université Polytechnique de Valence. Escola Tècnica Superior d'Enginyeria Agronòmica i del Medi Natural

1. Une étude du profil d'expression génique dans des tissus isolés (cerveau, cervelet, muscle, foie et pancréas) de souris wt contre des souris YG8R (ataxie de Friedreich) avec l'objectif d'établir une relation possible de l'ataxie de Friedreich avec le diabète de type 2.

2. Un gène constitutif ou d'entretien ménager, Hprt, a été établi qui permet l'analyse de l'expression des gènes dans tous les tissus de cette étude.

3. Des différences significatives ont été observées dans le cerveau (augmentation de l'expression de Irs1, Irs2, InsR et Igf1), du cervelet (diminution de l'expression de Irs1, Irs2 et InsR) et des muscles (diminution expression de Irs1 et augmentation de l'expression de Irs2).

4. Ucp2 a été analysé pour son implication dans la fonction mitochondriale et sa relation possible avec le diabète et l'AF

5. Il existe des preuves qui indiquent une relation possible de l'AF avec le diabète de type 2 au niveau de l'expression des gènes.

En savoir plus...

Diagnostic chez un parent atteint d'ataxie cérébelleuse à apparition tardive

19 janvier 2020 publié par Conor Fearon, Roisin Lonergan, Damien Ferguson, Susan Byrne, David Bradley, Yvonne Langan, Janice Redmond

L'ataxie de Friedreich est classiquement considérée comme une maladie dont l'apparition se situe dans la première ou la deuxième décennie. Toutefois, les formes à déclenchement tardif (âge d'apparition 25-39 ans) et très tardif (âge d'apparition >40 ans) sont rares. Les erreurs de diagnostic sont fréquentes, notamment parce que les formes tardives de l'AF ne présentent généralement pas les caractéristiques de la maladie (aréflexie, dysarthrie, neuropathie sensorielle, plantaires extenseurs, amyotrophie, atteinte cardiaque, diabète sucré, scoliose). Il peut également y avoir des caractéristiques atypiques telles que la spasticité, les réflexes vifs et la dystonie laryngée. Nous présentons les résultats cliniques, d'imagerie et de génétique d'une maladie apparentée à l'ataxie de Friedreich très tardive et discutons des pièges et des risques de mauvais diagnostic. En savoir plus...

La carence en frataxine dans l'ataxie de Friedreich influe sur la survie des cardiomyocytes

15 janvier 2020 publié par Francesca Tiano, Francesca Amati, Fabio Cherubini, Elena Morini, Chiara Vancheri, Sara Maletta, Silvia Fortuni, Dario Serio, Andrea Quatrana, Riccardo Luffarelli

La frataxine est cruciale pour la survie des cellules car elle affecte de manière critique la viabilité des neurones, des cellules bêta du pancréas et des cardiomyocytes.

Une analyse par microréseau effectuée sur les cellules lymphoblastoïdes d'un patient atteint d'AF reconstituées de manière stable avec de la frataxine, a indiqué que la protéine X-1 associée au HS-1 (HAX-1) était le transcrit le plus significativement régulé à la hausse (FC = +2, P < 0,0006).

[...] Ces résultats suggèrent que l'HAX-1 pourrait être considéré comme un biomarqueur potentiel de la maladie cardiaque dans l'AF et l'évaluation de son expression pourrait fournir des indications sur sa pathogénie ainsi que sur l'amélioration des stratégies de stratification des risques. En savoir plus...

La thérapie expérimentale peut offrir un espoir pour les maladies génétiques rares

14 janvier 2020 - Publié par Europa Press 

Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) aux États-Unis ont mis au point une nouvelle méthode pour atténuer les problèmes causés par les dysfonctionnements des mitochondries, ce qui pourrait déboucher sur un nouveau traitement des maladies mitochondriales rares, mais aussi sur de nouvelles thérapies pour les troubles plus courants liés à l'âge, selon la revue Nature Biotechnology. 

Toutes les cellules possèdent des mitochondries, qui sont celles qui génèrent l'énergie nécessaire à leur fonctionnement normal. "Ils prennent des électrons dans les aliments que nous mangeons et les transfèrent à l'oxygène", explique Vamsi Mootha, chercheur au département de biologie moléculaire du MGH et auteur principal de l'article, qui compare ce processus à celui d'une rivière descendant une montagne, avec des moulins à eau utilisant le débit pour produire de l'énergie. Lire la suite...

MDA accorde un financement de plus de 1 million de dollars pour développer une thérapie de ciblage génétique pour l'AF

14 janvier 2020 

L'association MDA (Muscular Dystrophy Association) et la société de biotechnologie AavantiBio qui développe une thérapie de ciblage génétique pour l'ataxie de Friedreich (AF), ont annoncé l'attribution par la MDA Venture Philanthropy (MVP), un financement totalisant 1 076 232 $ pour faire avancer l'essai clinique de phase 2 d'AavantiBio sur une thérapie de remplacement génétique pour la maladie.

Cette subvention permettra d'accélérer la mission d'AavantiBio et de commencer la production du vecteur génétique clinique pour son programme de thérapie. Les essais cliniques devraient débuter en 2020. En savoir plus...    Encore plus...

Biogenèse des amas de fer-soufre chez les mammifères

Perspectives récentes sur le rôle de la frataxine, de la protéine porteuse acyle et du transfert intermédiaire par l'ATPase vers les protéines réceptrices.

13 janvier 2020 - Publié par Nunziata Maio, Anshika Jain, Tracey A. Rouault; Current Opinion in Chemical Biology, Volume 55, 2020, Pages 34-44, doi: 10.1016 / j.cbpa.2019.11.014.

Les agrégats fer – soufre (Fe – S) (ISC) sont des cofacteurs métalliques impliqués dans de multiples processus cellulaires essentiels.

Des voies définies assemblent les ISC de novo dans les mitochondries et le cytosol de mammifères. La protéine porteuse d'acyle est un composant de la machinerie ISC principale. La frataxine est un régulateur allostérique qui accélère le transfert de soufre de NFS1 à ISCU. Un système chaperon / cochaperone facilite le transfert de grappes en aval de l'ISCU.

Selon de récentes études récentes sur le rôle de la FXN dans la biogenèse du Fe-S, une orientation majeure sera de chercher un médicament pour imiter l'activité de la FXN   afin de soigner les patients atteints de l'AF. La source de fer pour la biogenèse du Fe-S demeure instable et le travail à venir portera notamment sur les rouages de transmission du fer vers le Fe-S. De nombreux progrès ont été accomplis, mais de nombreuses questions fondamentales restent sans réponse dans le processus complexe de la biogenèse des mammifères Fe-S. En savoir plus...

Retrotope élargit sa gamme de médicaments avec la première dose de RT001 chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF)

10 janvier 2020 

Retrotope a annoncé aujourd'hui avoir dosé son premier patient dans un essai clinique de phase 2/3 de RT001, un médicament à base d'acides gras stabilisés, visant à réduire la peroxydation lipidique dans un large éventail de maladies dégénératives, y compris l'AF. 

« Nous pensons que le CPET est une sonde très sensible de la fonction mitochondriale et de l'endurance des patients atteints de cette maladie qui souffrent d'une fatigue profonde due à la neuropathie mitochondriale, la myopathie et la cardiomyopathie. La FDA a convenu avec nous que le CPET peut être un critère d'évaluation principal dans une étude d'approbation de commercialisation, et sera évalué pour approbation avec d'autres mesures secondaires d'efficacité de soutien et des échelles validées importantes pour la fonction du patient. » En savoir plus...

De multiples mécanismes sous-tendent les déficits de la substance blanche cérébrale et cérébelleuse dans l'ataxie de Friedreich

8 janvier 2020 - Publié par Louisa P. Selvadurai Louise A. Corben Martin B. Delatycki Elsdon Storey Gary F.Egan Nellie Georgiou ‐ Karistianis Ian H. Harding. Hum Brain Mapp. 2020; 1– 14. doi: 10.1002 / hbm.24921 

Pour la première fois, cette étude examine la sensibilité relative et la relation entre plusieurs indices de la substance blanche dans l'AF pour caractériser plus précisément l'expression de la maladie et comprendre les mécanismes possibles sous-jacents aux anomalies de la substance blanche observées.

De multiples mécanismes sous-tendent probablement les anomalies de la substance blanche dans l'AF, avec des impacts différents dans les voies cérébelleuses et cérébrales. En savoir plus...

Les chercheurs suggèrent une piste pour inverser le défaut génétique de l'AF

6 janvier 2020 - Publié par Alexandra N. Khristich el al., «Les contractions à grande échelle des répétitions de l'ataxie GAA de Friedreich dans la levure se produisent pendant la réplication de l'ADN en raison de leur capacité à former un triplex», PNAS (2019). Doi: 10.1073 / pnas.1913416117

" Bien que ces résultats aient été découverts dans un modèle de levure, ils nous fournissent un indice sur le mécanisme de l'instabilité de la répétition de l'ADN dans l'ataxie de Friedreich ", a déclaré Alexandra Khristich, étudiante diplômée du laboratoire de Mirkin et première auteure de l'étude. " J'espère que notre découverte deviendra un point de départ pour le développement potentiel de stratégies thérapeutiques qui feront pencher la balance vers la contraction répétée de l'ADN dans les tissus des patients ". En savoir plus...

Nouvelle publication...

La plateforme "Heart-In-A-Jar" humanise la recherche préclinique

6 janvier 2020 - Par Deborah Borfitz

La société de biotechnologie des cellules souches Novoheart a fait de la bio-ingénierie des cœurs humains miniatures comme plate-forme de recherche et de développement de médicaments pour plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques, notamment pour simuler les conditions humaines sans modèle animal correspondant pour les tests précliniques. Selon le président-directeur général et cofondateur scientifique, Ronald Li, les modèles de cœur humain [en forme de pouce] de Novoheart peuvent à la fois contracter et éjecter du liquide sanguin, ce qui permet de mesurer la façon dont le cœur pompe.

La capacité de pompage était l'une des caractéristiques les plus convaincantes de la construction d'organes tridimensionnelle (3-D) pour AstraZeneca, qui cherche à dépister des médicaments candidats pour traiter l'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée - une condition courante en particulier chez les personnes âgées et les femmes - sans thérapie efficace disponible, indique Li. La technologie de génie tissulaire cardiaque de Novoheart, connue sous le nom de plate-forme MyHeart, a également séduit Pfizer, qui l'a utilisée pour modéliser les défauts électriques et mécaniques du cœur chez les patients atteints de l'ataxie de Friedreich (AF).

Dans une étude publiée plus tôt cette année dans Stem Cell Research & Therapy, les modèles AF ont démontré leur utilité pour évaluer de nouvelles thérapies et la progression de la maladie. Les résultats de l'étude ont mis en évidence le potentiel des petites molécules ou de la thérapie génique pour supprimer ou inverser les symptômes cardiaques de l'AF.

Novoheart fabrique des modèles cardiaques à partir de donneurs patients porteurs des mêmes mutations de la maladie, permettant un dépistage efficace, ainsi que des modèles cardiaques à partir de donneurs sains normaux pour le dépistage de la toxicité, explique Li, qui est également directeur du Centre Ming-Wai Lau pour la médecine réparatrice, HK nœud, Karolinska Institutet, en Suède.

"Il faut 10 à 12 ans et plusieurs milliards de dollars pour développer des médicaments et statistiquement, nous savons que 95% du temps ils échouent et ... la principale cause est souvent due aux effets secondaires sur le cœur."

Contrairement aux modèles animaux, le cœur de Novoheart - plus officiellement appelé chambre organoïde cardiaque ventriculaire humaine (hvCOC) - offre aux développeurs de médicaments un outil efficace pour les tests précliniques des candidats médicaments. Le processus de construction d'un cœur miniature commence par quelques gouttes de sang, qui se transforment en cellules souches pluripotentes qui peuvent ensuite devenir une gamme de différentes cellules et tissus cardiaques imitant les propriétés physiques et mécaniques de ceux de la population cible, explique Li.

En plus du modèle "cœur", la gamme de produits MyHeart de Novoheart comprend des cellules musculaires ventriculaires dérivées de cellules souches, un substrat microfabriqué pour quantifier le risque de perturbations électriques cardiaques et une bande de tissu cardiaque pour évaluer la contractilité cardiaque sous différents médicaments et conditions de la maladie. [...]

La technologie novatrice de « cœur en pot » de Novoheart existe depuis quelques années et plusieurs sociétés ont depuis lancé des modèles de tissus cardiaques humains. Novoheart a signé un accord de licence exclusif avec le Harvard Office of Technology Development pour combiner sa plate-forme MyHeart avec le modèle à l'échelle tissulaire de l'Université de Harvard de la technologie du ventricule cardiaque et du bioréacteur pour créer un modèle de cœur humain amélioré pour la découverte de nouveaux thérapeutique.

En plus de créer des modèles de maladie pour d'autres, Novoheart dispose de son propre programme de découverte de médicaments avec plusieurs candidats en cours de développement, note Li. Dernièrement, Novoheart a acquis Xellera Therapeutics, qui construira une installation optimisée de fabrication pour générer des vecteurs génétiques de qualité clinique et des lignées de cellules souches humaines qui peuvent être utilisées pour fabriquer des médicaments pour la réparation ou la régénération cardiaque.

L'autre objectif à plus long terme de Novoheart est de «peaufiner» le tissu cardiaque modifié pour une transplantation ultérieure chez des patients humains. Les progrès se poursuivent également dans ce domaine, dit Li, comme cela devrait être annoncé prochainement. En savoir plus...

Allongement de l'activation cérébrale pendant le travail de mémorisation du cerveau dans l'AF